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ノカルジア感染症に対してST合剤を使用できない場合はどのように代替療法を選択するべきなのか

 

 注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

この疾患には免疫不全患者が多く、報告では無作為に抽出された1000件以上の報告のうち60％以上が免疫不全状態（慢性肉芽種性疾患、臓器移植、AIDSを含む）を背景にもつ患者におけるものであった^（１）。ノカルジア感染症治療の第1選択薬はST合剤であるが、貧血、血小板減少、顆粒球減少症などの造血障害、皮疹、高K血症などの重篤な副作用やサルファ剤にアレルギーを持つ患者が存在するため治療が継続できない場合がある^（２）。またin vitroではN.farcinicaはST合剤に耐性を持つため選択されない^（１）。以上からST合剤を使用できない場合におけるノカルジア感染症についてどのように代替療法を選択すべきなのか疑問に思い文献をもとに検証した。

In vitroではアミカシン、アモキシシリン/クラブラン酸、イミペネム、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフロキシム、リネゾリド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、ミノサイクリン、チゲサイクリンが感受性を示すがそのうちアミカシンが最も高い活性を示す^（１）。アミカシンはN.transvalensisを除く全てのノカルジア属に対して最も活性が高いと報告されており、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフロキシムはN.farcina,　N.transvalensis,　N.otitidiscaviarumを除くノカルジア属に対して活性がある。セフォタキシムとイミペネムに感受性のある群では併用療法によるシナジー効果が確認されており、セフロキシムとアミカシンの併用でも同様に確認されている。

動物モデルではノカルジア肺炎、脳ノカルジア症のマウスに対してはアミカシンとイミペネムがST合剤より有効であったと報告されている^（１）。

症例報告では、AIDSを背景に有するノカルジア肺炎の32歳の患者に対し、副作用のためにST合剤からアミカシンとミノサイクリンの併用療法に切り替えたことで治療が奏功している^（３）。また同種腎移植後にノカルジア肺炎とサイトメガロウイルス網膜炎を発症した50歳の患者に対してセフトリアキソンの静脈投与により症状が改善し、その後経口薬のミノサイクリンに切り替え治療が行われた ⁽⁴⁾。その他、肝移植後にノカルジア肺炎を発症した45歳の患者の症例ではST合剤を投与したが治療効果が見られず、感受性試験を行った結果に基づいてリネゾリドを投与した後に症状が改善している^（5）。

今回調べたところ、ノカルジア感染症に対するST合剤以外のデータは乏しく、代替療法の大規模な臨床試験は見られなかった。しかし、現在の代替療法選択についてはアミカシン、セフトリアキソン、ミノサイクリン、リネゾリドのin vitroでの感受性治療効果に基づいて使用した上記の症例報告があるため、そのような報告に基づいてこれらの薬剤を使用するのは一つの方法だと言える。症例報告に基づいているため、上記の薬剤で治療を行う場合には慎重に経過をフォローしていくことが最も重要だと考えた。

参考文献

1.Mandell Douglas and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 7^th Edition

2.レジデントのための感染症診療マニュアル　第3版　

3.Rodriguez JL, et al Pulmonary nocardiosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Diagnosis with bronchoalveolar lavage and treatment with non-sulphur containing drugs. Chest 1986 Dec;90(6):912-4.

4.Mohan P,et al Successful treatment of Nocardia pneumonia
with cytomegalovirus retinitis coinfection in a renal transplant recipient Int Urol Nephrol (2013) 45:581–585

5.Shen T, et al Successful treatment of pulmonary Nocardia farcinica infection with linezolid: case report and literature review.Braz J Infect Dis. 2011 Sep-Oct;15(5):486-9

Extended Spectrum β-Lactamase (ESBL) 産生菌に対してセフメタゾール (CMZ) は有効か

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

Extended Spectrum β-Lactamase (ESBL) 産生菌に対してセフメタゾール (CMZ) は有効か

ESBLとは基質特異性拡張型βラクタマーゼの略称で、ペニシリンなどのβラクタム環を持つ抗生物質を分解する酵素である。このESBLは、 Klebsiella pneumoniaeや Escherichia coliなどが保有する伝達性プラスミド (Rプラスミド) 上にコードされているため、同菌種間や、 K.pneumoniae から E.coli というように、腸内細菌科の異なる菌種間に伝達される。そのため日本におけるESBL産生菌の報告は増加しており、その治療薬も重要度が増してきている。現在、ESBL産生菌感染症に対する第1選択薬は、メロペネムなどのカルバペネム系であるとされている^（1）。 しかし、カルバペネム耐性菌の出現リスクを考えると、ESBL産生菌感染症に対して有効なカルバペネム系以外の抗菌薬を早急に確立する必要があり、in vitroでセフメタゾールはESBL産生菌に対する感受性を持つことから⁽¹⁾、実臨床におけるセフメタゾールのESBL産生菌感染症に対する有効性について調べてみた。

ESBL産生菌による尿路感染症に対するカルバペネム系とセフメタゾールによる治療を比較したレポートでは、セフメタゾールで治療された１０人とカルバペネム系で治療された１２人の後ろ向き比較試験がなされており、臨床的治癒率において両者に有意差はなく(9/10 vs. 12/12, p = 0.46)、細菌学的治癒率にも両者に有意差はない(5/7 vs. 6/7, p = 1.00)と結論付けられていた。また薬物副作用についても両者に有意差はなかったとされている(2/10 vs. 2/12, p = 1.00)。⁽²⁾

ESBL産生菌感染症に対してセフメタゾールもしくはフロモキセフを使用した場合の治療成績(A群)とカルバペネム系を使用した場合の治療成績(B群)の比較されたレポートでは、A群が59人で、セフメタゾールを使用された例は29人であり、奏効率は98・3%であった。また、B群が54人で奏効率92.6%であった報告されている。セフメタゾール使用例の単独の奏効率は記載されていなかったが、A群において治療が奏効しなかったのは1人だけで、その1人がセフメタゾール使用例だった場合、セフメタゾールの奏効率は96.5%で、その1人がフロモキセフであった場合、セフメタゾールの奏効率は100%である。血液系腫瘍や好中球減少症を除外した場合は両者に有意差はなかったとされており₍₃₎、セフメタゾールはESBL産生菌感染症に対して、カルバペネム系と同等の奏効率であったと言える。

カルバペネム耐性菌の出現リスクを考えると、ESBL産生菌感染症に対する治療の第一選択であるというだけでカルバペネム系の投与を継続することは短慮といえよう。薬剤耐性菌の出現リスクを軽減するためにも、起因菌を同定し、その薬剤感受性検査結果に応じた狭域スペクトラムの抗菌薬を適正に使用することが望まれる。セフメタゾールの使用は、その選択肢の1つになりえると考える。

Reference

(1) Uptodate,Extended-spectrum beta-lactamases

(2) Asako Doi, The efficacy of cefmetazole against pyelonephritis caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae, International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e159–e163

(3) Yasufumi Matsumura, Multicenter Retrospective Study of Cefmetazole and Flomoxef for Treatment of Extended-Spectrum- -Lactamase-Producing Escherichia coli Bacteremia, Antimicrob. Agents Chemother. September 2015 vol. 59 no. 9 5107-5113

Noonan症候群の肥大型心筋症に対する心筋切除術は有用であるか

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Noonan症候群の肥大型心筋症に対する心筋切除術は有用であるか

 

　Noonan症候群は特異な顔貌、低身長、翼状頸などTurner症候群と類似の表現型をとる疾患である。主な心症状としては肺動脈弁狭窄や二次性肥大型心筋症の2つが挙げられ、Noonan症候群の肥大型心筋症は通常の肥大型心筋症(HCM)に比べて予後が悪いという報告がある⁽¹⁾。HCMの治療としては、薬剤抵抗性の重症例や突然死の高リスク症例に対して心筋切除術や切開術といった外科手術が適応となっている⁽²⁾。今回、Noonan症候群患者の肥大型心筋症に対する心筋切除術の有用性について検討することにした。

　HCM、特に閉塞型肥大型心筋症(HOCM)に対する心筋切除術についてはNicholas G.ら⁽³⁾による323人のHOCM患者を対象とした前向き研究や、Dominic Jら⁽⁴⁾による211人のHOCM患者を対象とした後向き研究で、いずれの研究においても術後に左室流出路圧較差の減少、NYHA分類による症状の改善がみられた。また、5年生存率についてもそれぞれ96%、98.1%と良好であり、その有効性が示されている。

　一方でNoonan症候群患者への心筋切除術について評価した文献が1件あったので以下に示す。Joseph Tら⁽¹⁾は1996年から2014年にかけて、HCMと診断された5676例の患者のうち、Noonan症候群と診断され左室流出路閉塞に対して心筋切除術を行った患者12人とHOCMに対して心筋切除術を行った非症候群患者24人を対照した後ろ向き研究を行った。術後の左室流出路圧較差は若干前者の方が高かったものの共に低下し（29±11 mmHg vs 3±3 mmHg, p<0.05）、NYHA分類による症状の改善も両群で見られた (88% vs 82%)。また、術後の長期生存率 (平均追跡期間：7年間) は前者が92% (11/12 人) 、後者が100% (22/22 人) いう結果であった。Noonan症候群患者のうち死亡した1人は、手術から9年後に人工僧帽弁の心内膜炎による心源性脳塞栓症により死亡した。

　疾患の頻度の問題から、大規模な研究を行うことは困難だが、上記のデータのようにNoonan症候群患者への心筋切除術は少なくとも左室流出路閉塞についてはHOCMと同程度に有用であると考える。

• Joseph T, et al. Surgical ventricular septal myectomy for patients with noonan syndrome and symptomatic left ventricular outflow tract obstruction. Am J Cardiol 2014;116;1116-21
• 肥大型心筋症の診療に関するガイドライン(2012年改訂版)
• Nicholas G, et al. Current effectiveness and risks of isolated septal myectomy for hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2008;85;127-34
• Dominic J, et al. Short and medium term outcomes of surgery for patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Ann Thorac Surg 2015;99;1213-9

「benzathine penicillin G筋注が第一選択薬である梅毒に対するアモキシシリンとプロベネシドは有効であるか？」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

「benzathine penicillin G筋注が第一選択薬である梅毒に対するアモキシシリンとプロベネシドは有効であるか？」　　　　　　　　　　　　　　

梅毒に対する治療はCDCガイドライン2015⁽¹⁾によると、HIV感染を問わず、1期、2期梅毒、早期潜伏性梅毒にはbenzathine penicillin G (BPG) 240万単位を筋注で1回、後期潜伏性、3期梅毒には240万単位を1週間おきに3回、計720万単位を筋注することが第一選択である。しかし日本ではBPG筋注が使えないので、これに対する代替案として、アモキシシリンにプロベネシドを併用した経口薬治療を行ってきた。しかしこの治療の効果を示す研究はほぼないのに、実臨床でこれら2剤が使われている⁽²⁾ということで、今回これら2剤による経口薬治療が有効であるかを考察してみた。

Tanizakiら⁽³⁾は、2000年から2014年に日本のAIDS Clinical Centerで286人の梅毒＋HIV患者を対象に後ろ向き研究を行った。梅毒はRPR≧8とTPHA陽性で診断され、髄液検査で神経梅毒と診断された患者又は耳、眼の症状を認める患者は除外された。これらの患者はアモキシシリンとプロベネシドにより治療された。24ヶ月以内にRPRで4倍以上の抗体価の低下を認めた場合を治療成功と定義したところ、全患者中95.5%が成功となった。Early期 (69.6%; 1期: 5.6%、2期: 51.0%、早期潜伏性: 12.9%)とlate期 (30.4%; 後期潜伏性: 7.3%、感染期間不明: 23.1%) の治療成功率はそれぞれ97.5%、90.8%と高かった。治療期間は2週間 (49.7%)もしくは4週間 (34.3%)が選択されることが多く、治療成功率に関してearly期では治療期間により差はなかったが、late期では有意差は見られないものの4週間の方が高かった (82.9% vs. 94.4%; P = .15)。以上からこれら2剤の経口療法に高い効果があることが示された。

しかしこの研究ではBPG筋注に対するこれら2剤の非劣性は証明されておらず、これを証明する研究を見つけることができなかった。これは筋注が使えない日本を含め少数の国だけの問題であり、BPG筋注の梅毒に対する効果が長年の経験だけでなくRCTで証明されている⁽¹⁾ことが原因で、今後もそのような研究が施行される可能性は低く、非劣性であると証明できないと考えた。そこで梅毒＋HIV患者をBPG筋注で治療した研究の治療成功率を参考にすると⁽⁴⁾、1、2期で95.7%、潜伏期で82.6%、全体で91.4%という結果が得られた。よって(3)の研究の成功率と比較して、アモキシシリンとプロベネシドの経口薬治療は有効であると思う。

[参考文献]

(1) 2015 Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines

(2) 青木眞, レジデントのための感染症診療マニュアル第3版, 医学書院, 2015, 977-1002

(3) Tanizaki R, et al. High-dose oral amoxicillin plus probenecid is highly effective for syphilis in patients with HIV infection: Clin Infect Dis. 2015 Jul 15;61(2):177-83

(4) Andreja S, et al. Syphilis and HIV co-infection: excellent response to multiple doses of benzathine penicillin. Acta Dermatovenerol APA 2014;23:1-3

「VCMによる有害事象が起きた患者の抗菌薬治療を、TEICへ切り替えることの忍容性はあるのか？」

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感染症内科BSLレポート

「VCMによる有害事象が起きた患者の抗菌薬治療を、TEICへ切り替えることの忍容性はあるのか？」

グリコペプチド系抗菌薬のバンコマイシン (VCM) はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) を含め多くのグラム陽性菌に有効であるとされているが、同時に多くの副作用がある事も知られている。VCMによる副作用のうち有名なものとしては上半身や頚部の紅潮が特徴的なレッドマン症候群や腎毒性があるが、他に薬剤熱、薬疹、好中球減少などが出現し、この好中球減少は時に致死的となるため、臨床上問題となることが多い。また、同じグリコペプチド系の抗菌薬としてテイコプラニン (TEIC) があるが、こちらはVCMと同等の治療効果がありながらVCMより深刻な副作用が少ないとの報告がある。⁽¹⁾

しかしVCMによる副作用が生じた患者にTEICを代替薬として用いることについては議論が多いとされている。つまりVCMにて副作用を生じた患者の抗菌薬投与を、より副作用が少ないとされるTEICへ変更した場合についての臨床的な知見は未だ十分ではない。

そこで、VCMによる副作用発現後に、代替薬としてTEICの投与が臨床的に可能であるかどうかを調べた。Hung YPらによって台湾国立成功大学附属病院での2002年から2007年までの期間における18歳以上の入院患者診療録を用いた後向き研究が行われた。この研究ではMRSAを含めた様々な感染症で入院中の患者で最初にVCMにて治療され、治療中にVCMによる薬剤熱または、薬疹、好中球減少をきたしてTEICによる治療へと切り替えた症例について調査された。VCM治療中に薬剤熱、薬疹、好中球減少をきたしてTEIC治療に切り替えた患者の総数は170人であり、TEIC治療に切り替えた後にTEICによる薬剤熱または薬疹、好中球減少をきたした患者は170人中12人のみであった (7%)。つまり、全体で見るとVCM治療後にTEIC治療でも副作用を生じた患者の割合は7％と交差反応性はあまり高くない。しかし、VCMによる好中球減少を発症した8人の患者に限定すると、50％にあたる4人がTEICによる好中球減少も引き起こしたことも判明しており、好中球減少の副作用ではかなり交差反応性が高い。

ただし、この研究にはいくつか問題がある。その一つは薬剤熱、薬疹、好中球減少が起きた患者のみを対象とした考察で、アナフィラキシーやレッドマン症候群といった重症のVCMによる副作用を来した患者へのTEIC投与の安全性については確認されていないこと。2つ目にVCMによる副作用発現後にTEIC治療に切り替えた患者のみを対象としたため、標本数が少ないこと。3つ目にこの研究は後向き研究であり、VCMによる副作用発現後にVCMの投与を中止した群や、副作用発現後にTEIC以外の治療を行った群との比較は考察されていないため、VCMによる有害事象の既往がある患者にTEICを用いる積極的な根拠にはならないと考えた。⁽²⁾

これらの結果より、VCM投与でアナフィラキシーやレッドマン症候群、好中球減少が起きたのでなければ、副作用に注意しながらVCMによる有害事象が起きた患者の治療をTEICに切り替えることは忍容性がある可能性がある。しかし、実臨床ではこの研究による結果を考慮に入れながら、まずはTEIC以外の代替薬を検討しなければならない。

1) Diogo D G Bugano, Alexandre B Cavalcanti, Anderson R Goncalves, et al. Cochrane meta-analysis: teicoplanin versus vancomycin for proven or suspected infection. Einsteinvol.9 no.3 July/Sept. 2011

2) Hung YP, Lee NY, Chang CM, et al. Tolerability of teicoplanin in 117 hospitalized adults with previous vancomycin-induced fever, rash, or neutropenia: a retrospective chart review. ClinTher 2009; 31: 1977.

『ESBL産生腸内細菌による感染症の治療にセフメタゾールは有効なのか？』

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『ESBL産生腸内細菌による感染症の治療にセフメタゾールは有効なのか？』

　Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) 産生大腸菌による尿路感染症をセフメタゾールで治療後に再び発熱し、再度ESBL産生大腸菌の菌血症を発症した患者を担当した。日本版敗血症診療ガイドラインによると、ESBL産生大腸菌血症の治療にはメロペネム（MEPM）などのカルバペネム系薬が推奨されていた。^１）ESBL菌血症が再発した原因としてセフメタゾールの効果が不十分であった可能性を考え、セフメタゾールがESBL産生大腸菌感染症の治療に有効であるかを文献から検証してみた。

　PubMedでESBL, cefmetazoleで検索した結果、ESBLによる感染症に対してセフメタゾールとカルバペネムの治療効果を比較した研究が２つ検出された。一つ目はDoi A.らのESBL産生腸内細菌による腎盂腎炎に対するセフメタゾールの有効性に関する論文である。^２）2008年８月〜2010年７月に、尿培養でESBL産生菌が検出された腎盂腎炎の患者を対象とした後ろ向き研究で、セフメタゾールで治療した患者10人とカルバペネムで治療した患者12人の治療成績を比較していた。結果は、４週間後の臨床的治癒率（9/10vs12/12, p=0.46）、細菌学的治癒率（5/7vs6/7, p=1.00）、副作用の発生率（2/10vs2/12, p=1.00）に有意差は認められなかった。二つ目はMatsumura Y.らによる、ESBL産生大腸菌血症に対するセフメタゾール・フロモキセフとカルバペネムの治療効果を比較した論文である。^３）2005年1月〜2014年4月に多施設で行われたPropensity score-adjusted analysis（PSA）を行った後ろ向き研究で、ESBL産生大腸菌血症と診断された患者のうち、セフメタゾールもしくはフロモキセフによる治療を受けた患者（ESBL-CF）とカルバペネムによる治療を受けた患者（ESBL-CARBA）を比較していた。感受性結果判明後にそれぞれの抗菌薬を投与した患者の治療成績に関して、ESBL-CF群とESBL-CARBA群の２群間で、菌血症発症より30日後の死亡率のハザード比 （0.53, 95%CI=0.12-2.20）で有意差は認められなかった。

　しかし、上記の研究が小規模で後ろ向き研究、特に一つ目はPSAを行っていない後ろ向き研究であること、重症度の高い患者にカルバペネムを投与する傾向があることが想定されること、empirical therapyが統一されていないことなど様々な制限がある。また後者の研究はセフメタゾールとフロモキセフ投与患者を区別していない。上記報告からは、ESBL産生腸内細菌による感染症に対するセフメタゾールによる治療は、カルバペネムによる治療と有意差が認められず有効であると考えたが、その有効性を確立するためには、更なる研究も必要であるとも考えた。

【参考文献】

1)日本版敗血症診療ガイドライン

2) Doi A, Shimada T, Harada S, Iwata K, Kamiya T. The efficacy of cefmetazole against pyelonephritis caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Int J Infect Dis. 2013 Mar;17(3):e159-63

3)Matsumura Y, Yamamoto M, Nagao M, Komori T, Fujita N, Hayashi A, Shimizu T, Watanabe H, Doi S, Tanaka M, Takakura S, Ichiyama S. Multicenter retrospective study of cefmetazole and flomoxef for treatment of extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Sep;59(9):5107-13.

ブドウ球菌による人工血管感染治療にリファンピシンは有効か？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

ブドウ球菌による人工血管感染治療にリファンピシンは有効か？

　人工血管置換術後の人工血管感染症（Prosthetic vascular graft infections：PVGI）は0.5〜6%に見られるが、大動脈人工血管感染における死亡率は24〜75%、5年生存率はわずか50%と重篤な疾患である⁽¹⁾。起因菌としては黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、グラム陰性桿菌、真菌、嫌気性菌などが存在し、黄色ブドウ球菌が30%、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が33%を占める⁽¹⁾。PVGIにおいて、細菌は人工血管に付着するとバイオフィルムを形成し、貪食細胞や抗体による菌排除作用から免れることが知られている⁽²⁾。一方、リファンピシン（RIF）はバイオフィルムに浸透する能力が高いとされており、人工物感染、骨髄炎に対して他の抗菌薬との併用効果が期待されている⁽³⁾。ブドウ球菌によるPVGI治療におけるRIFの有効性を調べた。

　Legoutら⁽⁴⁾はブドウ球菌属が原因となり治療を受けたPVGI患者200人のうち、治療後少なくとも1年間のフォローが可能であった84人について、前向き観察コホート研究で治療失敗に関連した因子を検討した。治療後少なくとも1年間のフォロー中に感染が認められなかった患者を治療成功患者と定義した。84人中で初期治療として手術が行われた患者は68人（自家静脈グラフト再建12例、同種間動脈グラフト再建24例、人工血管グラフト再建8例、デブリードマン24例）であった。経験的抗菌薬治療には感染の原因菌が判明するまでの期間に広域スペクトラムβラクタム系抗菌薬（ピペラシン/タゾバクタム、セフェピム/メトロニダゾールなど）と抗MRSA薬（バンコマイシン39例、ダプトマイシン13例、テイコプラニン11例、リネゾリド5例、その他16例）が用いられ、それに加えてアミノグリコシド系抗菌薬が用いられた例もあった。PVGIの原因菌と薬剤感受性が判明すると、RIFを含め感受性のある薬剤による治療が行われた。従来の抗菌薬に併用してRIFが用いられた患者は45人であり、併用された他の抗菌薬の内訳はフルオロキノロン24例、ST合剤8例、flucloxacillin 4例、フルオロキノロン＋ST合剤2例、ダプトマイシン1例、フルオロキノロン＋リネゾリド1例、テイコプラニン1例、フルオロキノロン＋イミペネム1例、fucidic acid 1例、フルオロキノロン＋フルコナゾール1例、ST合剤＋セフトリアキソン1例であった。RIFが用いられなかった患者は39人であった。その結果、RIFを用いた場合の治療成功患者は38人、治療失敗患者は7人、RIFを用いなかった場合の治療成功患者は25人、治療失敗患者は14人であり、統計学的に有意差が見られた（p＝0.03）。多変量解析では、RIFの使用によりRIF不使用例と比較して良い治療成績が得られることが示された（OR 0.32: CI 95% 0.10-0.96; p=0.04）。

　以上の結果から、ブドウ球菌によるPVGI治療においてRIFを使用することで良い治療成績が得られた。しかし、今回の研究では人工血管置換部位、手術における術式、RIF以外に使用された抗菌薬は様々で、これらの違いが結果に与えた影響については検討されていないため、RIFの使用については慎重に検討すべきであると考える。現在RIF使用の有無に関するランダム化比較試験など大規模試験は存在しないため、今後実施する必要があると考える。

• Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Disease Eight Edition
• 社団法人 日本感染症学会 感染症専門医テキスト
• 青木 眞　感染症診療マニュアル第3版
• Legout et al.; Factors predictive of treatment failure in staphylococcal prosthetic vascular graft infections: a prospective observational cohort study: impact of rifampin. BMC Infectious Disease 2014 14: 228.

腹腔内感染症に対しての抗菌薬投与期間は臨床症状の改善によらず限定してよいか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

腹腔内感染症に対しての抗菌薬投与期間は臨床症状の改善によらず限定してよいか

 

腹腔内感染症は正常な解剖学的バリアの破綻によって、通常では無菌である腹腔内に病原体が侵入することによって生じる⁽¹⁾。その治療としては抗菌薬投与、ドレナージや外科手術があげられる。抗菌薬投与期間については、IDSAのガイドラインを参照すると、2003年度版⁽²⁾では体温や白血球数、消化器の機能の正常化などの臨床症状が改善するまでは継続されるべきであるとなっていたが、2009年の改訂版⁽³⁾では適切に感染巣のコントロールが行われるのであれば4~7日までに限定されるべきであるとされている(B-Ⅲ)。実際に感染巣のコントロールが得られれば、抗菌薬投与期間は臨床症状の改善によらず限定してよいかを検討してみた。

 

Sawyerらによる腹腔内感染症に対する抗菌薬短期間投与について調べたRCT⁽²⁾では、腹腔内感染症で適切な感染巣のコントロールが得られている16歳以上の患者518人を調査している。感染巣のコントロールが得られてから4±1日間と固定して抗菌薬を投与した患者257人と、対照群として発熱、白血球増加、イレウスの改善が見られてから2±1日後まで、最大10日間抗菌薬を投与した患者260人を比較した。結果は1次アウトカムであるSSI、腹腔内感染の再発、感染巣コントロール後30日以内の死亡は抗菌薬4±1日間投与群で56人（21.8%）、コントロール群で58人(22.3%)であり有意差がなかった（absolute difference, -0.5%: 95%CI, -7.0 to 8.0, p=0.92）。感染巣コントロール後30日以内の死亡数のみを比較しても抗菌薬4±1日間投与群3人(1.2%)、対照群2人(0.8%)と有意差はなかった（absolute difference, 0.4%: 95%CI, -1.7 to 2.7, p=0.99）。2次アウトカムでは、抗菌薬投与期間は、抗菌薬4±1日間投与群で中央値4日、コントロール群で中央値8日であり、有意に短縮された（absolute difference, -4.0日: 95%CI, -4.7 to -3.3, p<0.001）。また、その後の感染症の発生率には有意差がなかった。

以上より、腹腔内感染症において感染巣のコントロールが得られている場合は4±1日間と固定して抗菌薬を投与した場合と、発熱、白血球増加、イレウスの改善が見られるまで延長したより長期間にした場合のアウトカムは死亡率を含めて同様である。ゆえに、抗菌薬投与の期間は臨床症状の改善によらず限定してもよいといえる。しかし、この論文では、発生部位や起炎菌によって1次アウトカムに差があるかどうかは調べられていないため、すべての腹腔内感染症について同様の結果を得られるかは示されていない。今後発生部位や起炎菌ごとの抗菌薬投与期間についての研究がなされるべきであると考える。

• Miriam J. Baron, Dennis L. Kasper, Intraabdominal Infections and Abscesses; Harrison’s principles of Internal Medicine, 846-852, 19^th, McGraw hill Medical, 2015
• Solomkin JS, et al, Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections; Clin Infect Dis. 2003 Oct 15; 37(8):997-1005.
• Solomkin JS, et al, Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt). 2010 Feb; 11(1):79-109.
• Sawyer RG, et al, Trial of short-course antimicrobial therapy for intraabdominal infection; N Engl J Med. 2015 May 21; 372(21):1996-2005.

「E. faecalisによる感染性心内膜炎の治療で、セフトリアキソンをゲンタマイシンの代替薬としてアンピシリンに併用する治療法は有効かどうか」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症BSLレポート　　　　　　　　　　　　　　　　　　

「E. faecalisによる感染性心内膜炎の治療で、セフトリアキソンをゲンタマイシンの代替薬としてアンピシリンに併用する治療法は有効かどうか」

　E. faecalis 感染症治療の第1選択薬はペニシリンGやアンピシリンである。さらに心内膜炎や髄膜炎などの重症のE. faecalis 感染症では、アミノグリコシド系薬のゲンタマイシンを併用することで殺菌的なシナジー効果を期待することができ、治療効果を向上させることができる。（1）

　しかし、アミノグリコシド系に対する高度耐性菌の存在や、その副作用（腎毒性など）の出現によって、臨床上アミノグリコシド系の薬が使用できない場合がある。今回は、アミノグリコシド系薬の代替薬としてセフトリアキソンをアンピシリンに併用する治療法があり、この治療法が有効であるのかどうか疑問に思い、文献をもとに検証してみた。

　Joan Gavaldàらによって行われたスペインの13施設での多施設共同の非ランダム化試験では、21人のHLAR（アミノグリコシド系高度耐性）のE. faecalisによる感染性心内膜炎患者と、22人のnon-HLAR （非アミノグリコシド系高度耐性）のE. faecalisによる感染性心内膜炎患者に対して、アンピシリン＋セフトリアキソン（AC）による治療が行われた。その結果、3ヶ月後に臨床的治癒が得られたのは67.4%（43例中29例）で、治療プロトコルを完遂できたHLARのE. faecalisによる感染性心内膜炎患者の臨床的治癒率は100%であった。（2）

Nuria Fernández-Hidalgoらによって行われたスペインの17施設とイタリアの1施設での多施設共同の非ランダム化比較試験では、E. faecalisによる感染性心内膜炎と診断された291人の成人患者（18歳以上）が登録し、159人（55%）がアンピシリン＋セフトリアキソン（AC）で、87人（30%）がアンピシリン＋ゲンタマイシン（AG）による治療を受け、その結果が比較された。両群の患者背景で、慢性腎不全、移植、悪性腫瘍、HIV感染、医療関連感染症の既往に関しては有意差があり（p<0.05）、いずれもAC群の方が高かった。研究の結果、AC群とAG群で治療された感染性心内膜炎患者の間では、治療期間中に両群での死亡率に有意差は見られなかった(22% vs 21%, P = .81)。また、治療終了後から3ヶ月の経過観察の期間でも両群での死亡率に有意差は見られなかった (8% vs 7%, P = .72)。一方で、有害事象によって抗菌薬の変更が必要となった数はAG群の方が多く (25% vs 1% , P < .001)、これは主に新規発症した腎不全によるものであった(23% vs 0%, P < .001)。（3）

　（2）の研究から、HLARのE. faecalisによる感染性心内膜炎に対してAC治療が有効であり、（3）の研究から、E. faecalisによる感染性心内膜炎に対するAC治療はAG治療と同等の治療効果があり、また治療薬を変更する必要のある副作用の出現はAG治療に比べて有意に低いと考えられる。以上のことから、E. faecalisによる感染性心内膜炎の治療で、ゲンタマイシンの代替薬として、セフトリアキソンをアンピシリンと併用する治療法は有効であると考えられる。

（参考文献）

（1）レジデントのための感染症診療マニュアル第３版　青木眞　医学書院

（2）Joan Gavaldà, et al. Brief Communication : Treatment of Enterococcus faecalis Endocarditis with Ampicillin plus Ceftriaxone. Ann Intern Med. 2007 Apr 17 ; 146(8):574-9

（3）Nuria Fernández-Hidalgo, et al. Ampicillin Plus Ceftriaxone Is as Effective as Ampicillin Plus Gentamicin for Treating Enterococcus faecalis Infective Endocarditis. Clin Infect Dis. (2013) 56 (9): 1261-1268

帯状疱疹に関連した神経痛に対する神経ブロック治療は有用か？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

帯状疱疹に関連した神経痛に対する神経ブロック治療は有用か？

 

　帯状疱疹に関連した痛みは大きく分けて侵害受容痛である急性期帯状疱疹痛と神経障害痛である帯状疱疹後神経痛（postherpetic neuralgia：PHN）とがある。特にPHNは機序が複雑で完治が難しいことから、急性期帯状疱疹痛がPHNに進行しないように治療することが重要となる⁽¹⁾。十分な鎮痛がこの進行を予防するとの考えから、内服、外用薬による鎮痛が不十分な症例では神経ブロック治療が用いられることがある⁽²⁾が、担当症例のように感染症など合併症のリスクもある^(3,4)。これら帯状疱疹関連痛に対する神経ブロックが感染のリスクを許容できるほどの有用な処置であるか調べてみた。

　Jiらは皮疹の出現から7日以内に帯状疱疹と診断された132名の患者に対し、帯状疱疹に関連した痛みに対する神経ブロックの有用性を比較する前向き試験を行った⁽⁵⁾。アシクロビルを7日間内服する標準治療群と、これに加えて0.25%ブピバカインとメチルプレドニゾロン併用した傍脊椎ブロックを48時間毎に計4回行う傍脊椎ブロック治療群とにランダムに割り付け、治療終了1ヶ月後、3ヶ月後、半年後、1年後に10-cm visual analog scale (VAS)を用いて痛みの評価を行った。その結果、痛みを訴える患者(VAS ≧1)の割合は1ヶ月後(45% vs. 13%, P <0.001)、3ヶ月後(30% vs. 7 %, P =0.001)、半年後(22% vs. 4%, P =0.003)、1年後(16% vs. 2%, P =0.017)といずれの時期においても傍脊椎ブロック治療群の方が有意に少なかった。治療期間中及びフォローアップ中における鎮痛剤の使用頻度の減少率は、標準治療群で20%未満であったのに対し、傍脊椎ブロック治療群では70%以上と有意に差を認めた(P <0.001)。また、Manabeらは急性期帯状疱疹痛に対して硬膜外ブロックで持続的に除痛する群と間欠的に除痛する群とで二重盲検ランダム化比較試験を行った⁽⁶⁾。対象は50歳以上の皮疹発症後10日以内の帯状疱疹患者56名で、全例アシクロビルを7日間内服している。持続注入群では硬膜外へ0.5%ブピバカインの持続投与に加え1日4回の間欠投与を併用し、間欠投与群ではコントロールとして生理食塩水持続投与に加え持続投与群と同様1日4回の間欠投与を実施した。その結果、帯状疱疹に関連した痛みの持続期間は持続注入群が間欠投与群に比べて有意に短かった(29日 vs. 40日, P= 0.002)。

　以上のことから、早期から標準治療に神経ブロックを積極的に併用することが、帯状疱疹に関連した痛みを緩和しPHNへの移行を抑制する可能性はある。しかし、ここで述べたJiらやManabeらの研究はいずれも対象の患者が少人数であり、観察期間も充分に長いわけではないため十分に証明されたとは判断しがたい。厳密には今後より大規模かつ長期間の研究が行われることが望ましい。

【参考文献】

(1) 日本神経治療学会 標準的神経治療：慢性疼痛

(2) Robert W. Johnson, et al. Postherpetic Neuralgia N Engl J Med 2014; 371:1526-33.

(3) Abdi S, et al. Role of epidural steroids in the management of chronic spinal pain: a systematic review of effectiveness and complications. Pain Physician. 2005 Jan;8(1): 127-43.

(4) C. H. Kindler, et al. Epidural abscess complicating epidural anesthesia and analgesia: An analysis of the literature. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:614-620

(5) Ji G, et al. The effectiveness of repetitive paravertebral injections with local anesthetics and steroids for the prevention of postherpetic neuralgia in patients with acute herpes zoster. Anesth Analg. 2009; 109(5): 1651-5

(6) Manabe H, et al. Optimum pain relief with continuous epidural infusion of local anesthetics shortens the duration of zoster-associated pain. Clin J Pain 2004; 20: 302-8.