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膵液瘻に対するドレナージ適応は？〜

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科レポート〜膵液瘻に対するドレナージ適応は？〜

 

 

本テーマは膵臓切除術後における予防的ドレーン留置についてではなく、合併症として生じた膵液瘻に対して追加ドレナージ適応があるかどうかについて考察したものである。

膵液瘻は2016年にInternational study group of postoperative pancreatic fistula(ISGPF)によって「ドレーン排液量に関わらず血清アミラーゼ値の3倍以上の排液アミラーゼ値が術後3日以上持続する」と定義され、臨床症状によってBiochemical Leak(臨床症状なし),GradeB(臨床症状を持ち治療を必要とするもの),GradeC(腹腔内出血や敗血症を併発し外科的介入の必要なもの)の三つに分類されている。Biochemical Leakは2005年まではGradeAとして分類されていたが、更新されたことで厳密には膵液瘻ではないこととなった。

Biochemical Leakでは臨床症状はなく腹部CTでも液貯留を認めない。介入としては経口栄養のみでよく薬物治療、ドレナージも必要はない。GradeBでは腹痛、発熱、白血球上昇といった症状が見られる。経口栄養できないことが多く非経口栄養やドレナージ術、ソマトスタチンアナログや抗生物質を投与する。GradeCでは敗血症や臓器不全などの症状を引き起こすこともあり場合によっては再開腹を行う。よってドレナージ適応はISGPF分類によると全ての膵液瘻に対して適応がある^1.2)

また別の分類として、UpToDateによるとドレナージ術の適応は症候性の患者、または術後6〜8週の後腹部検査で体液貯留が持続しているか拡大している場合である。Alexakisらによると膵液瘻に対してカテーテルドレナージ術を行ったところ生存率は85〜100％であったことがあげられる。³⁾

また、本旨とはずれるが2005年から2013年において膵臓切除術を受けた2196人においてオランダで後ろ向きコホート研究が行われた。2196人の中で膵液瘻を起こし、治療を行えなかった症例と膵液瘻以外の目的で再開腹を行った症例を除外した309人の患者を選別した。そのうち227人(73.5%)がカテーテルドレナージを行い、82例(26.5%)が再開腹を行った。その309人から性別、年齢、入院時ASAクラス、APACHEIIスコア、SIRS、臓器不全、治療歴によってそれぞれ64人を母体とし比較調査を行った。生存したのはカテーテルドレナージ術群55例(85.9%),再開腹術群41例(64.1%)であり、カテーテルドレナージ術群で有意に生存率が高かった。(p=0.007 RR=0.39 95%Cl=0.20-0.76)また、臓器不全や糖尿病発生率においても有意差が見られた。この研究から膵液瘻には再開腹術よりもカテーテルドレナージ術の方が予後良好であることがわかる。⁴⁾

　今回膵十二指腸切除後の膵液瘻に対しては症候性のもの、または術後6〜8週に液体貯留が見られる場合全てにドレナージ適応があり、手術後生存率が高いことがわかった。しかしながらドレナージを行わなかった群の予後については言及された論文が見つからず、ドレナージ術の有効性についてそのものは考察できていない。

1)      Bassi C, et al. Post- operative pancreatic fistula : An interna- tional study group(ISGPF)definition. Sur- gery 2005;138:8―13.

2)      Claudio B,et al. The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After Surgery. 2017 Mar;161(3):584-591. doi: 10.1016/j.surg.2016.11.014. Epub 2016 Dec 28.

3)      Alexakis N,et al. Surgical treatment of pancreatic fistula. Dig Surg 2004;21:262–274

4)      Jasmijn Smits,et al. Management of Severe Pancreatic Fistula After Pancreatoduodenectomy　JAMA Surg. 2017;152(6):540-548.

 

寸評：これは設問は良いけど難問で、けっこう堂々巡りになっちゃうんですよね。あと因果関係の逆転の話も絡みました。

【混合感染による腹腔内感染症患者において腸球菌の病原性がどの程度関与するのか】

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感染症内科BSLレポート

【混合感染による腹腔内感染症患者において腸球菌の病原性がどの程度関与するのか】

 

 

腹腔内感染症において腸球菌は混合感染の原因の一部であるが、腹腔内感染症の病態にどのように関わっているかは、いまだ結論が出ていない。^１）

A.Sitgets-Serraらが1994年から1999年にかけて行った前向き縦断観察研究では、感染合併症（分離群: 27/42, 非分離群: 68/158, p=0.01）が、術中腹水検体における腸球菌分離群に、有意に認められた。また観察期間内の死亡率に関しては、術後血液培養にて腸球菌が分離された群は、患者の死亡率（分離群: 7/34, 腸球菌非分離群: 4/166）を有意に上昇させている。^２）

アメリカおよびカナダの医療センター22施設にて1990年から1993年にかけて行われたランダム化比較試験では、腹腔内感染症疑いの患者330人のうち、22％（71/330）で腸球菌が分離された。Robert Jらは、治療失敗の有意な独立予測因子として、APACHE II score（chi squared= 15.74、p <0.0001）および、腸球菌の存在（chi squared= 4.91、p <0.03）が有意であることを示した。さらに分離群ではAPACHE II score（12 with 腸球菌, 9 without腸球菌, p < 0.01）が有意に高かった。^３）

一方、フランスの大学病院にて2006年から2010年に行われた前向き研究では、術後腹膜炎患者139人のうち、61人（43%）において腸球菌が腹水から分離された。そして腸球菌をカバーして抗菌薬治療を行った群、腸球菌をカバーしなかった群、そもそもカバー範囲が不適切な群において、観察期間内の死亡率に有意差は認められなかった。^４）

腸球菌が分離された患者では、分離されなかった患者より予後が悪い可能性はあるものの、腸球菌を治療するか否かは予後に関与しないという可能性も示唆される。したがって、今回の考察では、腹腔内感染症患者において腸球菌の病原性がどの程度関与するのか、結論づけることは難しい。

 

【参考文献】

• 青木　眞.レジデントのための感染症診療マニュアル 第３版
• Sitges-Serra A1, López MJ, Girvent M, Almirall S, Sancho JJ. Postoperative enterococcal infection after treatment of complicated intra-abdominal sepsis. Br J Surg. 2002;89:361-7
• Burnett RJ1, Haverstock DC, Dellinger EP, et al. Definition of the role of enterococcus in intraabdominal infection: analysis of a prospective randomized trial. Surgery. 1995 ;118:716-21.
• P. Seguin et al. Are enterococci playing a role in postoperative peritonitis in critically ill patients? Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31: 1479-1485

寸評：これはまあ、月並みなあるあるのテーマなんですけど、検証は上手にできました。菌がいることと殺さねばならないことを区別しろってことですね。

「ステロイドの服用は、人工血管感染症の発症率に影響を及ぼすか？」

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「ステロイドの服用は、人工血管感染症の発症率に影響を及ぼすか？」

 

 

人工血管感染(VGI)の危険因子について報告は少なく、さらにステロイドの服用について言及した研究は下記のCatherineら 1)の報告のみだった。

Catherineらは2012年7月から2014年11月までの間に腹部および下肢の血管再建術を行った患者223例の電子カルテを集め、感染の危険因子を特定するためカイ二乗検定を用いた後ろ向き研究を行った。危険因子は文献と血管外科専門家の意見からステロイド服用を含む28の因子を想定し、危険因子の有意水準はP=0.05、信頼区間は95%と設定した。結果、全223例のうちVGIは全体の15%である33例となり、また33例中17例が男性、33例の患者の平均年齢は60.9歳であった。ステロイドの使用については、有意差があるとは言えず、ステロイドとVGI発症の関連性については不明という結果になった。関連性が示唆された因子は、糖尿病の合併、HbA1c≧７％、血糖値≧180、追加の外科処置、術後のADL低下（車いす）、術中の止血剤の使用と術中の低酸素血症、熟練した看護施設または急性期のリハビリ施設への転院、不定期の外来フォローの9つの因子だった。本研究の限界については、術後30日以上経過してからVGIを起こした可能性のある患者については評価できていない点、人種差や、現場の医療スタッフ入れ替わりによる影響を考慮できていない点を挙げられている。

確かに、腹部大動脈術後のVGIについては3か月以内の発症が多いとされている。しかし、頻度は低いものの、1年以上を経て発症することもあるとされる。 2) また、血行感染性のリスクが最も高いのは術後2か月未満であり、2か月以降は、時間経過と共にグラフトの内皮化が進むに従い頻度が減っていくとされる。いずれにせよ、追跡期間を延長することで人工血管感染におけるステロイドの影響を検出できるかもしれない。

また、Catherineらの研究では危険因子の候補に含まれていなかったが、現在までに判明しているその他のリスク因子は、術中の汚染が最多で、次いで創部または腹腔内、骨盤内膿瘍からの細菌感染とされている。特に創部感染の ORは5.1(95%CI 1.6-16.2)と報告されている。

菌血症はVGIの発症のリスクではあるが、頻度は術中の汚染や創部感染に比べると少ない。消化管や尿路、歯科処置による一過性の菌血症でも起こりうるという報告もあるが、更に稀とされる。ステロイド服用が創部感染や菌血症にどの程度寄与するかについて明らかにした報告は調べた範囲ではみつからず、ステロイドが間接的にVGI発症に影響を及ぼしているかについて検討された研究においてもその関係性について明らかにはなっていなかった。 3)

以上より、「ステロイドの服用は、人工血管感染症の発症率に影響を及ぼすか？」  については関連性を評価した報告に乏しく、感染の発症率にステロイドが影響を及ぼすかは不明である。少なくとも術後30日以内に発症する感染については、ステロイドの服用が危険因子となっている可能性は低いと推測するが、術後1年以上の期間を含めた上での評価が必要と考える。

参考文献

1) Catherine R. Ratliff, David Strider, Tanya Flohr et al. J Wound Ostomy Continence Nurs. Vascular Graft Infection-Incidence and Potential Risk Factors. 2017;44(6):524-527

2) Walter R. Wilson, MD, Chair, Thomas C. Bower MD, Mark A. Creager, MD, FAHA et al.  Vascular Graft Infections, Mycotic Aneurysms, and Endovascular Infections -A Scientific Statement from the American Heart Association. 2016:134:00-00.

3) David G Armstrong, DPM MD, PhD, Andrew J Meyr, DPM. Risk Factors for Impaired Wound Healing and Wound Complications.  May 16, 2018

寸評：ちょっと？なテーマでしたが、読んでいるうちに意味が分かりました。良い設問です。

 

 

「蜂窩織炎に対するマクロライド・リンコサミドによる治療はβラクタムによる治療に比べて劣っているのか」

 

 

 

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「蜂窩織炎に対するマクロライド・リンコサミドによる治療はβラクタムによる治療に比べて劣っているのか」

 

 

 

今回、私の担当患者は蜂窩織炎に対しての第一選択薬として、βラクタム系抗生物質であるスルバシリンを投与された。そこで私は、蜂窩織炎に対してβラクタムの他に治療薬があるのかについて疑問を抱き、本レポートで考察することにした。

 

¹⁾ Bergkvistらによると、蜂窩織炎に対する治療薬の第一選択はβラクタムと考えられているが、²⁾Stevens DLらによると、特にペニシリンアレルギーの患者に対しては、マクロライド・リンコサミドによる治療が推奨されている。

 

そこで、蜂窩織炎患者に対して第一選択薬としてマクロライド・リンコサミドを投与した場合に、βラクタムと比べて治療効果がどう変わるのかということについて考察する。

 

　³⁾Ferreiaらは、蜂窩織炎患者に対して、βラクタム単独投与とマクロライド・リンコサミド単独投与のそれぞれの治療結果についてのランダム化比較試験を行った。比較するための指標は、治癒が認められなかった割合と、有害事象のリスクである。βラクタム単独投与の患者で治癒が認められなかった割合は12％（27/221）で、マクロライド・リンコサミド単独投与の患者で治癒が認められなかった割合は、9％（21/241）であり、治療効果に有意差は認めなかった。（リスク比1.24, CI 0.96-1.69 ）副作用のリスクも、βラクタム単独投与患者で11％、マクロライド・リンコサミド単独投与患者で13％（リスク比0.86, CI 0.64-1.16）と有意差は認めなかった。治験薬に関係なく、最も頻度の高い副作用は胃腸症状（吐き気、嘔吐、腹痛、下痢）であった。再発は、βラクタム単独投与患者の1.8％、マクロライド・リンコサミド単独投与患者の1.4％で認められた。以上の研究結果から、Ferreiraらは蜂窩織炎に対して、マクロライド・リンコサミドによる治療はβラクタムによる治療と同等の有効性、副作用の発生率を有している、と結論づけている。

 

　しかしこの研究には、研究対象の患者数が、βラクタム単独投与群：221人,  マクロライド・リンコサミド単独投与群：241人と比較的少ないことや重症度などの患者背景が均一でないといった欠点がある。それらを考慮した上で判断すべきであり、この研究だけでは両者の優位性を完全に評価付けることはできないと私は考えた。今後さらなる比較試験が行われることで、両者の優位性が明らかになるかもしれない。

 

 

 

【参考文献】

 

1）Antibiotic and prednisolone therapy of erysipelas: a randomized, double blind, placebo-controlled study.  Bergkvist PI, et al. Scand J Infect Dis. 1997

 

2）Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of America. Stevens DL, et al. Clin Infect Dis. 2014.

 

3） Meta-analysis of randomised trials comparing a penicillin or cephalosporin with a macrolide or lincosamide in the treatment of cellulitis or erysipelas. Athena Ferreira· Mark J. Bolland · Mark G. Thomas  Infection (2016) 44:607–615 DOI 10.1007/s15010-016-0895-x

 

寸評：これはもう完全に失敗作で、それっぽいデータが有ってそこから逆算してレポートのテーマを思いつくという禁じ手です。なぜ、マクロライド、リンコサミドなのか。スーパーバイザーもそこを突っ込むべきでした。患者に寄り添って疑問を持ち、その疑問を正面から調べる。しんどいですけど、サボってはダメだよ。

 

血液培養で腸球菌が検出された時、どの程度コンタミネーションを考慮すべきか

 

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血液培養で腸球菌が検出された時、どの程度コンタミネーションを考慮すべきか

 

 

 

　コンタミネーションとは、血液培養(BC)からは菌が検出されたが、実際には患者の血液中には菌は存在せず、血液採取・培養の過程で菌が混入したことを指す。コンタミネーションが起こると、入院期間が延長し（平均4.5日）、投与される抗菌薬の費用が増加し（約39％）、その結果生じる経費増加は約50万円となる。

 

　原則BC中から同定された場合菌血症を疑う菌種にはブドウ球菌、緑膿菌などがある。腸球菌はこれらに含まれない一方で、一般に腸管・尿路・カテーテル感染などに起因して腸球菌菌血症を起こすことが知られている。腸球菌についてはどの程度コンタミネーションを考慮すべきか疑問に感じたので、調べることとした。

 

　

 

　過去の報告では、BC中から腸球菌が同定された場合のコンタミネーション率は11-30％とされている。一般的には、BC陽性が1セットのみ、陽性まで72時間以上、現行の治療中の感染巣の一般的な起因菌と異なる場合、などで発熱などの症状に乏しい場合コンタミネーションを考えやすい。

 

 

 

　R.Khativらは、24時間以内に1セットのみ腸球菌が陽性という状況において、コンタミネーションと菌血症の割合とその判別に寄与する因子について、後ろ向き研究で報告している。コンタミネーションの定義は、感染の兆候がない症例や、通常腸球菌が起因菌にならない感染症の症例で感染巣から別の起因菌が同定された場合であり、カルテの経過からコンタミネーションか菌血症か不明の場合は菌血症として扱った。腸球菌の持続菌血症の症例を除いて257人から294件がBC陽性で、E.fecalisが213件(72.4%)、E.feciumが59件(20.1%)、両種混合または他菌種が22件(7.5%)であった。耐性株はバンコマイシン耐性(VRE)が40件(13.6%)、アンピシリン耐性(AmpRE)が25件(8.5%)であった。結果は、294件中コンタミネーションは90件(30.6%)であった。また耐性株ごとのコンタミネーションと判断された割合はVRE85%、AmpRE80%、両種混合または他菌種80%であった。同研究で、コンタミネーションとの区別に寄与する因子をロジスティック回帰分析で調べたところ、コンタミネーションを示唆する因子は、他の菌種も同時に測定(オッズ比OR:4.5,95%CI 2.6-9.89)、VRE(OR: 10.86 ,95%CI 3.6-32)、AmpRE(OR;7.2,95%CI 1.56-33.8)、尿路感染や腹腔感染ではない(OR;14.7,95%CI 5.4-39)などであった。

 

 

 

　以上より、BC1セットから腸球菌が検出された場合、頻度のみからコンタミネーションを判断するのは難しいと感じた。コンタミネーションの判断は、BC結果以外に、患者さんの臨床所見、発熱などのバイタルサイン、胸痛、心雑音、頭痛、項部硬直、関節所見などを重点的に評価した上での判断となるだろう。

 

　菌血症だけでは通常症状がないとされ、追加のBCの採取で持続菌血症を否定する必要があると思われる。上記のR.Khativらの述べる因子についての妥当性は後ろ向き研究の上にn数が少ないため、前向きコホート研究での確認が必要と考えられる。

 

 

 

 

 

【参考文献】

 

(1)R.Khativ et al;Enterococcus spp . in a single blood culture:bacteremia or contamination?;Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 87(2017)289-290

 

(2)Bates DW et al:Contaminant blood cultures and resource utilization. The true consequences of false-positive results. JAMA 265 : 365,1991

 

寸評：これは端的には失敗のレポートです。が、学びは多かったですね。「総合的に評価」とか「ｎが少ない」とか「前向き研究での確認」みたいないかにももっともらしいフワフワワードにはご用心、なのでした。学会でもよく間違ってますね。

 

 

 

「MIC 2μg/mlのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症にバンコマイシン(VCM)は避けるべきか

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「MIC 2μg/mlのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症にバンコマイシン(VCM)は避けるべきか

MRSAは代表的な耐性菌の一つで、VCMはMRSA感染症の第一選択薬として広く受け入れられている。Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)1）とEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST)2）感受性判定基準では、VCMのMICが≦2μg/mlの場合を感受性（S）としている。 MICが2μg/mlの株に対して、その治療効果が芳しくないとの報告が多数存在する。1996年1月から2011年8月までの22の医学文献を用いて、MRSA感染症患者をMIC<1.5μg/mlと≧1.5μg/mlの群に分けて比較したメタ分析3）では、VCMのMIC≧1.5μg/mlは、感染源やMIC測定法に関わらず、MRSA感染症の30日間死亡率と有意に関連している(オッズ比[OR]＝1.64、95%信頼区間[CI]＝1.14–2.37、P＜0.01)と報告された。さらに、このうちE testでMICを測定した8つの研究による分析では、MICが1.5μg/mlの場合は1μg/mlと比較して死亡率に有意差はなかった(OR＝1.11、95% CI＝84–1.45、P＝5 .45)が、2μg/mlの場合は1.5μg/mlと比較して死亡率の増加に関連していた(OR＝1.74、95% CI＝1.34–2.21、P＜0.01)。 一方で、2004年4月から2014年4月までの38の文献を用いて、MRSA感染症患者7232名をVCMの高MIC群（≧1.5μg/ml）2384名と低MIC群（<1.5μg/ml）4848名に分け、30日間死亡率を比較したメタ分析4）では、高MIC群で27.6％、低MIC群で27.4％と有意差は認めなかった(リスク差[RD]＝1.6%、95% CI＝−2.3%-5.5%、P=0.41)。 さらに、後者の結果を支持する研究が近年は増加している。 2008年1月1日から2013年6月1日の間に、初めて黄色ブドウ球菌菌血症（SAB）と診断された18歳以上の患者418人を対象とした前向きコホート研究5）では、MIC<2μg/ml（335名）とMIC=2μg/ml（83名）の両群の間に、30日または90日の死亡率で有意差は認めなかった（ハザード比[HR]＝0.86、95% CI＝0.41- 1.80、P＝0.70またはHR＝0.91、95% CI＝0.49-1.69、P＝0.77)。この結果は、MSSAとMRSAに分類したサブグループ解析でも異ならなかった。 直近の報告としては、2013年1月から2016年8月までの間にMRSA菌血症に対してVCMで72時間以上治療した18歳以上の患者166人の後ろ向きコホート研究がある6）。ここでも、MIC<2μg/ml（91名）とMIC=2μg/ml（75名）の両群間に30日間の院内死亡率の統計学的な有意差は認めなかった（13.2％ vs 24％、P＝0.072）。しかし、死亡率の数値自体は差があると考えられる点に留意する必要がある。また、副次評価項目である菌血症の持続期間に有意差はなかった（3.5日 vs 4日、P＝0.679）。 以上より、MIC=2μg/mlの MRSA感染の患者におけるVCMの治療効果については、様々な意見があり、現段階で明確な結論はでていない。しかし、今回考察した２つのメタ分析はともに大規模なものであり、結論を導く一助となるに違いない。後者はMIC<1.5μg/mlと≧1.5μg/mlの群で比較して差がないとしているのに対し、前者はE testで1.5μg/mlと2μg/mlとを比較して死亡率に差を認めたと報告していることを考慮すると、MICが2μg/mlの場合にはVCMを避けたほうがよいのではないかと思われる。 ただし、現実的には、VCMのMICが上昇した場合に代替の抗菌薬が必要かどうかを考慮する際には、MICに焦点を当てるだけではなく、患者の臨床的な抗菌薬への反応性に基づいて判断するべきであると思う。

【参考文献】 1）Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. M100S 26th Edition. Wayne, Pennsylvania, 2016. 2）European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 6.0. Munich and Basel: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2016. 3）van Hal SJ, et al. The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2012; 54:755. 4）Kalil AC, et al. Association between vancomycin minimum inhibitory concentration and mortality among patients with Staphylococcus aureus bloodstream infections: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014; 312:1552. 5）Baxi SM, et al. Vancomycin MIC Does Not Predict 90-Day Mortality, Readmission, or Recurrence in a Prospective Cohort of Adults with Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2016; 60:5276. 6）Adani S, et al. Impact of vancomycin MIC on clinical outcomes of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin at an institution with suppressed MIC reporting. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2018; 62:e02512-17. 7）Takesue Y, et al. Clinical characteristics of vancomycin minimum inhibitory concentration of 2μg/ml methicillin- resistant Staphylococcus aureus strains isolated from patients with bacteremia. J Infect Chemotherapy 2011; 17: 52-7.

 

寸評：これも難しくかつ重要なテーマでした。結語はやはりかっこよかったです。

『PADを背景に持つ患者の骨髄炎の治療にEVTはどの程度寄与するか』

 

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あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

『PADを背景に持つ患者の骨髄炎の治療にEVTはどの程度寄与するか』

 

 

 

PAD(末梢動脈疾患)は大動脈や四肢の動脈に狭窄や閉塞をきたす臨床疾患として定義される。EVT（Endovascular  Treatment）とは血管内治療でありPADの治療において選択される血行再建術の一つである。^１）

 

PADを背景に持つ骨髄炎患者を対象にEVTを行い検討した論文は見つけることができなかった。そこで病態が類似していると考えた、PADを背景に持つ足感染である糖尿病足感染患者を対象に血管内治療を行い検討した論文を探した。

 

　2014年1月から12月の間に、DFI(糖尿病足感染)患者48人が同一施設で早期の血管内治療による血行再建および局所外科治療を受けた。すべての症例において、血管内治療による血行再建および局所外科治療が感染の診断から1週間以内に行われた。生存率、一次開存率(一度の治療で血管に再狭窄や閉塞がない)、二次開存率(再度治療を加えて血管が開存している)、TLR(標的血管の再狭窄)の不在、およびKaplan-Meier分析を用いて分析した救肢率に関して1年後の結果を評価した。生存率、一次開存率、二次開存率、TLRの不在、および救肢率はそれぞれ83.5％、53.4％、65％、60.7％および86.6％であった。筆者のTroisiらはこの結果から早期の血管内治療による血行再建および局所外科的治療を行うことは、DFI患者の救肢に貢献すると結論づけている。^２）

 

また、Uccioliらは510人の糖尿病足潰瘍患者に対して迅速かつ広範な初期デブリドマン、末梢血管形成術の積極的な利用、抗生物質療法を行った。そのうち、456人に対して血管内治療の一つである経皮的血管形成術が行われ（PA+群）、54人には行われなかった（PA-群）。治癒、非治癒、主要な切断、死亡切断までの期間について評価された。治癒は解放創の全ての上皮が被覆されていることと定義され、PA+群では284人(62.3％)、PA-群では26人(48.1％)であった。主要な切断は足首より上の切断と定義され、PA+群で 67人(14.7％)、 PA-群で13人(24.1％)であった。１年後に死亡していたのはPA+群で68人(14.9％)、PA-群で15人(27.8％)であった。非治癒は１年間のフォローアップ後に切断する必要はないが治癒していない潰瘍と定義されPA+群で  37人(8.1％)、PA-群で0人(0％)であった。切断が行われるまでの期間はPA-群で  1.2±1ヶ月、PA+群で5.2±1ヶ月であり、PA-群で有意に短いとされた。(P<0.01)筆者らは虚血性および感染性潰瘍における経皮的血管形成の広範な使用が切断のリスクの高い四肢のアウトカムの改善をもたらすとしている。^３）

 

　以上より、血行再建を行うことでPADを背景に持つ糖尿病患者の救肢率は改善されると考える。しかし、糖尿病患者の足感染の背景にはPAD以外に末梢性の運動、感覚、自律神経障害や血糖コントロール不良などがあるため、^１）単純にPADのみを背景に持つ患者に当てはめることはできない。また、潰瘍の治癒に関してもEVT、デブリドマン、適切な抗菌薬使用の複合的な結果であることを考慮する必要があると思われる。EVTがPADを背景に持つ感染の治療にどの程度寄与するのか明確に述べることはできないが、治療の選択肢の一つとして挙げられると考える。

 

参考文献

 

１）  ハリソン内科学　第５版

 

２）  Nicola Troisi  et al. Diabetic Foot Infection: Preliminary Results of a Fast-Track Program with Early Endovascular Revascularization and Local Surgical Treatment Ann Vasc Surg 2016; 30: 286–291

 

３）  Uccioli L, Gandini R, Giurato L, et al. Long-term outcomes of diabetic patients with critical limb ischemia followed in a tertiary referral diabetic foot clinic. Diabetes Care 2010;33: 977e82.

 

寸評：「どの程度」問題は「ありなし」問題よりも高級です。よく頑張りました。ランダム化の本質的な価値もわかりましたね。

 

「PSCにおいて肝移植以外に有効な治療はあるか」

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

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「PSCにおいて肝移植以外に有効な治療はあるか」

 

原発性硬化性胆管炎（PSC）は、肝内外の胆管に多発性・びまん性の狭窄が生じ、胆汁うっ滞をおこし、最終的には肝硬変、肝不全に進展する疾患である。様々な治療法に対する臨床試験が行われてきたが、これまでにこの疾患に対する明確な治療法はなかった。肝移植は、患者の生存期間を延長させる唯一の有効な選択肢として知られているが、新しい移植片では8.6~27%の再発率がある^{（1）（2）}。今回、本当に肝移植以外に有効な治療はないのか疑問に思い、現在PSCに対する治療薬として注目されているUDCA、ベザフィブラート、抗菌薬の有効性について考察することにした。

ウルソデオキシコール酸（UDCA）には胆汁分泌促進作用や肝細胞保護作用があり、様々な胆汁うっ滞性疾患や慢性肝疾患で汎用されている。PSCに対して第一選択の薬剤となっており、2015年の全国調査^（2）でも83%の症例で投与されている。PSCに対するUDCAの有効性について、多くの検討において血清ALP値の改善効果がみられるが、実際予後を改善するかについては意見が分かれている。高用量UDCA投与は生存率、肝移植までの期間、肝機能検査、QOLの有意な改善を認めないとの報告もある。^（3）

また、脂質異常症の治療薬であるベザフィブラートのPSCに対する有効性も報告されている。Corpechot^（4）らは、ベザフィブラートのUDCAとの併用効果を検証する二重盲検ランダム化比較試験を行った。ベザフィブラート併用群で24ヶ月後の総Bil値・ALP値・ALT値・Alb値・プロトロンビン指数が有意に正常化した。ベザフィブラート併用群でクレアチニン値の上昇（5％）、筋痛（20%）がみられた。UDCA無効患者の30%を治療できることを確認した。

PSCは遺伝因子、免疫学的因子、環境因子など複合的な要因からなる多因子疾患と考えられるが、近年その要因の一つとして腸内細菌叢の関与が注目されている。PSCの臨床的特徴として、高率(70%)でIBDを合併することが知られており^【5】、この事実からも病態に腸肝相関が関与することが予想される。実際、海外を中心に腸内細菌を標的とした抗菌薬内服治療の前向き臨床試験が行われている。Tabibian^【6】らは経口バンコマイシンとメトロニタゾールのPSCに対する効果と安全性を検証する二重盲検ランダム化比較試験を行った。バンコマイシン、メトロニダゾールの両方が有効性を示したが、バンコマイシン群でのみ血清ALP値を有意に低下させ、副作用が少ないという結果になった。また、Rahimpour^（7）らは経口バンコマイシンの有効性を評価する目的で、イランの29人の患者を対象に三重盲検ランダム化比較試験を実施した。バンコマイシン群で３ヶ月後のPSC Mayoリスクスコアの平均値の有意な低下を示し、血清ALP値の有意な減少を示した。さらに赤血球沈降率、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、疲労、掻痒、下痢、食欲不振を含む症状はバンコマイシン群で有意な改善を示した。

以上より、肝移植以外の治療法で生存期間を有意に延長させるという文献は見つからず、現時点ではUDCA、ベザフィブラート併用、バンコマイシン併用ともに血清ALP値の有意な減少を認めたが、現時点では生化学的検査や身体症状などの間接的な予後指標でしか測定できていない。生命予後を改善させうるのは現段階では肝移植だけである。

参考文献

• Visseren T, et al. Recurrence of primary sclerosing cholangitis, primary biliary cholangitis and auto-immune hepatitis after liver transplantation. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2017 Apr;31(2):187-198.
• 田中篤,ほか. 硬化性胆管炎・IgG4関連硬化性胆管炎の疫学．胆道　2016;30:304-311
• Olsson R, et al. High-Dose Ursodeoxycholic Acid in Primary Sclerosing Cholangitis: A 5-Year Multicenter,　Randomized,　Controlled Study 　2005 Nov;129(5):1464-72.
• Christophe Corpechot, M.D., et al.　A Placebo-Controlled Trial of Bezafibrate in Primary Biliary Cholangitis　The New England Journal of Medicine　2018；378：2171－2181
• Weismüller TJ, et al. Patient Age, Sex, and Inflammatory Bowel Disease Phenotype Associate With Course of Primary Sclerosing Cholangitis. 2017 Jun;152(8):1975-1984.e8.
• Tabibian J, Weeding E, Jorgensen R, et al. Randomised clinical trial: vancomycin or metronidazole in patients with primary sclerosing　cholangitis‐a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 604-612.
• Rahimpour S, et al. A Triple Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Oral Vancomycin in Primary Sclerosing Cholangitis: a Pilot Study. J Gastrointestin Liver Dis. 2016 Dec;25(4):457-464.

寸評：これもなかなかに面白いテーマ。故に答えが出ない。結論がかっこよかったです。

BCG注入療法において、BCG感染症となるリスク因子は何か、またどのように診断していくか。

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

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BCG注入療法において、BCG感染症となるリスク因子は何か、またどのように診断していくか。

膀胱癌に対するBCG注入療法は一般的に行われており、合併症として膀胱結核や播種結核へのリスク因子やその診断に興味をもち調べた。

《BCG感染症とは》高リスクの表在性膀胱癌や上皮内がんに対しては再発予防の観点からBCGを直接膀胱内に注入する治療が一般的になってきている。^1,4)BCGとはウシ型弱毒結核菌のことで、Mycobacterium bovisの生ワクチンのことである。明確な機序は分かっていないが、局所の様々な免疫反応を惹起し、抗腫瘍作用を発揮しているとされる。M.bovisという抗酸菌を直接注入するので、それに伴った感染症という副作用が危惧される。BCG感染症は局所の尿路感染症と全身性の感染症に分かれる（以下表参照）。

局所感染症	尿路感染症	膀胱炎、前立腺炎、精巣上体炎、腎盂腎炎
全身性感染症	播種性感染症	敗血症、粟粒結核、骨髄浸潤
	筋骨格系感染症	骨髄炎、関節炎、筋膿瘍
	肝臓	肝炎（肉芽腫性）、肝膿瘍
	血管系	感染性動脈瘤、人工血管感染症
	その他	粟粒結核以外の肺病変、眼内炎など

《リスク因子》今日まで膀胱内注入後のBCG感染を発症させる素因のある因子は、まだ十分に特徴づけられていない。歴史的に、注入の際の損傷または同時性尿路感染症などのBCG投与時の下手な技術は、主要な危険因子とみなされてきた。Linnらの報告によると、全身性化学療法、放射線治療、免疫抑制剤の使用、腎不全および低栄養などによる免疫機能の低下が危険因子として挙げられる^2）。Mariaらは加えて、BCG関連合併症を発症する確率は、感染の有無とBCG注入回数に関連はなく、BCGの量、治療コースの数、または前回のTURからの経過時間よりも、主に患者本人の特徴（すなわち、主要な膀胱粘膜損傷の存在または特定の患者背景）や注入技術の精度に依存すると報告した。喫煙は尿路上皮癌のよく知られた危険因子であるため、BCG免疫療法を受けている患者は重度の喫煙者であることが多く、びまん性アテローム性動脈硬化症の重大なリスクに直面している。Mariaらが確認した19例の血管合併症の多くは感染性動脈瘤、疑似動脈瘤または人工血管の感染症の形態をとっていた。Mariaらが行ったプール解析では、副腎皮質ステロイドおよび細胞増殖抑制剤の投与、HIV感染、および機能しない移植片を伴う以前の腎臓移植などの免疫抑制状態の患者（1.8％）は罹患率が低く、残りの患者と比較して、より重度のBCG感染症に苦しんでいなかった。この被験者は、被験者の数が少なく、根底にある状態の性質が異質であることによって制限されるが、膀胱内BCGは免疫抑制宿主において実行可能な治療選択肢であると考えられるべきである。理論的には高齢者はBCG注入療法を受けた後に合併症の危険性が増加するため70歳以上の患者には予防的BCG療法を注意深く行うべきであると提唱している研究者もいるが、Mariaらによると、80歳以上の患者で、若年患者と比較して無病率は相対的に低かったが、重度の合併症の発生率に相関はなく年齢と全身感染の発症との間に明らかな関連性は見出されなかった¹⁾ 。

《診断》まずBCG感染症をいつ疑うかに関してだが、BCG注入療法後24～48時間以内の中等度の排尿とインフルエンザ様症状は、BCGによって免疫反応を誘発したと説明できる。対照的に、BCG感染症は、明らかな原因なく中等度～高度の泌尿器・全身症状（38℃以上の高熱が72時間以上続くなど）が、以前BCG注入療法をした人ならだれでも起こすといったものである。診断へのアプローチは、血液、喀痰、気管支肺胞洗浄、膿瘍ドレナージ、関節液など臨床所見に基づいた微生物学的診断のためのサンプルをとること、尿培養からでたM.bovisが陽性予測所見である可能性が低いこと、可能であれば、肉芽腫性感染症を区別するために、培養するための生検組織や組織学的検査をすること、全身性の症状がある場合は、粟粒結核をruled outするために、胸部の画像検査（レントゲンよりCTのほうが好ましい）をすること、臨床像に合致するような鑑別疾患を除外することなどがあげられる¹⁾。

《考察》BCG感染症のリスク因子は、主要な膀胱粘膜損傷の存在や喫煙といった患者本人の特徴や注入技術の精度にあり、血液、喀痰、気管支肺胞洗浄、膿瘍ドレナージ、関節液など微生物学的診断のためのサンプルをとること、生検、組織学的検査、CT撮影が診断に有用であると分かった。Mariaらの研究のlimitationとして単施設での研究でデータに不完全な部分が多く、プール解析は基となるデータが混成であることが挙げられる¹⁾。またLammらの研究で、膀胱内BCGで治療された患者で最も多かった合併症は孤発熱であったが、文献で報告された症例は2例のみであった³⁾ように、より厳しい経過をたどる症例に有利な出版バイアスを排除することはできない。フォローアップが不十分なため、長期合併症の割合は過小評価される可能性もある。この合併症の危険因子およびその最適な治療法に正確に対処するために、将来の多施設共同研究が行われるべきであると考えた。

《参考文献》

1.María Asunción Pérez-Jacoiste Asín, MD et al: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Infection Following　Intravesical BCG Administration as Adjunctive Therapy For Bladder Cancer

2. Linn R,et al :Persistent acid-fast bacilli following intravesical bacillus Calmette-Guerin. J Urol 141:1197-1198,1989
3. Lamm DL, Meijden AD et al:Incidence and treatment of complication of BCG intravesical therapy in superficial bladder cancer
4. http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA03258_04

寸評：テーマは非常に面白い。が、面白いテーマはたいてい答えが出ない。上手に取っ組み合ったとは思います。特に診断は難しいですよね。

 

 

『感染性心内膜炎の患者に点状出血が見られた場合、脳梗塞の発症率はあがるのか？』

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

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感染症内科レポート　　　　　　　　　　　　           

 

『感染性心内膜炎の患者に点状出血が見られた場合、脳梗塞の発症率はあがるのか？』

 

　点状出血をもたらす微小血管の塞栓の機序と脳塞栓症を起こす機序に共通するものがあれば、点状出血が見られた場合、点状出血が見られない患者に比べて、脳塞栓症を起こす可能性が高いと考え、両方の機序について調べた。

 

感染性心内膜炎の患者の心臓では、フィブリンの凝結物もしくはフィブリンの副産物が、障害された心内膜に付着して疣贅を形成する。疣贅が一度できてしまうと、フィブリンの塊が弁から離れて、血液循環にそって運ばれ、血管に詰まり、塞栓を形成する⁽¹⁾ 。疣贅の大きさと性状を心エコーで観察し、その後、塞栓症が起きるかどうかを記録した実験によると、塞栓症は疣贅の大きさが10mmを超えていた場合と疣贅に動きが見られた場合、起こる確率が上がる^（2）  。疣贅のサイズが大きい場合や、可動性が大きい場合、疣贅からの破片がはがれる可能性は高いと考えられるため、感染性心内膜炎で生じる脳塞栓症は心内膜に形成された疣贅の破片が血液を循環する際に脳血管を塞栓することによって発症すると考えられた。

 

点状出血やJaneway発疹などは微小動脈への塞栓が原因となって起こると言われている^（3） 。しかし、微小血管への塞栓が疣贅の破片が血管に詰まることによってのみ引き起こされるのかどうかは不明であり、脳塞栓症を起こす機序と共通する機序があるかは不明であった。

 

しかし、感染性心内膜炎の患者の皮膚兆候（オスラー結節、Janeway発疹、紫斑、網膜出血）に着目し、その後脳塞栓症を起こすかどうかが記録された実験では、皮膚症状が見られた患者で脳塞栓症の起こる確率は、皮膚症状のみられない患者に対して確率が高いという結果が得られており⁽⁴⁾ 、点状出血を起こす微小血管の塞栓形成の機序は明確ではないが、感染性心内膜炎と同じようなメカニズムがあることを示唆している。点状出血などの皮膚所見のある感染性心内膜炎では脳梗塞の頻度はあがると言える。

 

 

 

参考文献

 

（1）Silverman ME ,et al. Extracardiac Manifestations of Infective Endocarditis and Their Historical Descriptions.Am J Cardiol .2007, Pages 1802-1807

 

（2）Thuny F, et al. Risk of embolism and death in infective endocarditis: prognostic value of echocardiography: a prospective multicenter study. Circulation. 2005 Jul 5;112(1):69-75

 

（3）感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン　2017改訂版

 

（4）Amandine Servy,Laurence Valeyrie-Allanore,MD, et al. Prognostic value of skin manifestations of infective endocarditis.JAMA Dermal.150(5):494-500.

 

寸評：このレポートはタイトルの段階でぼくから何度かダメ出しだされて、最後に半ば「お情け」でオーケーしたものでした。が、レポートのできは非常に良かったです。正直、このような理路は僕自身思いついていませんでした。学生、侮りがたし。