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メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）感染に対する第一選択薬はなぜセファゾリンなのか。

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）感染に対する第一選択薬はなぜセファゾリンなのか。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

現在日本の臨床上では、MSSA感染に対する第1選択薬としてセファゾリン（CEZ）が用いられている。また、CEZは中枢神経系への移行性が低いので、髄膜炎などの場合にはセフトリアキソン（CTRX）が用いられている。教科書的には、第1選択薬は抗ブドウ球菌ペニシリン(ASP)、代替薬としてセファゾリン、セフトリアキソン、バンコマイシン(VCM)、テイコプラニン(TEIC)、クリンダマイシン(CLDM)があげられている^1）2）。しかし第1選択薬であるASPは日本で販売されていない。よって今回は残りの5つの薬剤の中で、CEZが第1選択薬とされている根拠を考える。

まず、TEICはMRSA治療に用いられる薬剤である。TEICとCEZの治療成績を直接比較したデータはないが、CEZに比較して有意な治療効果を示す根拠がないにも関わらず、MRSAの治療薬の1つであるTEICをMSSA治療の第1選択薬として積極的に支持する理由は見当たらない。次に、CLDMであるが、CLDMに関しても、治療成績の直接比較試験は行われていないが、耐性菌を発現させやすいことから、過度な使用を控えた適正使用が推奨されており、MSSA感染重症例で、他の薬剤による効果が認められない時の予備薬として用いるべきであるという意見がある^3）。

ではTEICと同様にMRSA治療薬のひとつであるVCMはどうだろうか。MSSAによる菌血症を対象とした症例対象研究において、VCMを用いて治療した群と、βラクタム系を治療した群を比較したところ前者の方がMSSA関連死亡率は有意に高かった^4）。あくまでランダム化比較試験ではなく症例対象研究であるが、この結果はCEZを差し置いてVCMを推奨する理由となり得る結果ではなく、現行治療のβラクタム系であるCEZの方が推奨されると考えられる。

また、CTRXが中枢神経感染症例に限らず第１選択となりうるだろうか。CTRXを用いる利点として、半減期が長く、１日１回の投与での治療が可能であることから、外来治療も可能になるということがある。また、先述の通り治療において臓器部位による制限を受けない。ただし短所として、広域スペクトラムである第３世代セフェムであることが挙げられる。一方、CEZは、1日に2～3回の投与が必要となること、中枢神経系には移行が悪いという短所はあるが、スペクトラムが狭い点が優れている。MSSA菌血症と診断された患者に対して、CTRXまたはCEZの外来患者に対する静注抗菌薬療法（OPAT）を用いた後ろ向きコホート研究を実施したところ、治療終了時の治療失敗率（治療延長、不完全な治療、計画外の経口抑制療法、感染再発、90日以内の入院または外科的手術）を比較したところ、前者の失敗率が有意に高かった^5）。このような結果から、1日1回投与で済むという利便性から、広域スペクトラムかつ治療効果が劣る薬剤を第一選択薬とするのは、メリットよりもデメリットの方が上回るといえる。

これらのことから、ASPの認可が下りていない日本においては、現時点でのMSSA感染症に対する第一選択薬はセファゾリンであると考えられる。ただし、個々の薬剤とのランダム比較試験などのデータが十分ではなく、今後他の薬剤の治療成績などの十分な研究がなされることで、より正確な議論が可能になると考える。

1）青木眞（2015）感染症診療マニュアル第3版：36,110,1004,1008

2）一般法人　日本感染症学会（2017）感染症専門医テキスト：995

3）浦部晶夫，島田和幸，川合眞一（2016）今日の治療薬2016：73

4）Sung-Han Kim, Kye-Hyung Kim, Hong-Bin Kim, Nam-Joong Kim, Eui-Chong Kim, Myoung-don Oh, Kang-Won Choe. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008 Jan; 52(1):192-7

5）Sheryl A Zelenitsky, Nathan P Beahm, Harris Iacovides, Robert E Ariano, George Zhanel; Limitations of ceftriaxone compared with cefazolin against MSSA: an integrated pharmacodynamic analysis, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, , dky120,

 

寸評：なぜ、この薬なのか、を突き詰めるには、「なぜ他の薬じゃないのか」と詰めなければならない。良い議論でした。医者になってもこの思考方法を忘れないよう。

眼梅毒は梅毒感染後いつ頃から、どんな頻度で発症するのか？

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眼梅毒は梅毒感染後いつ頃から、どんな頻度で発症するのか？

またリスクファクターは何か？

　近年、梅毒の患者は急激に増加している。梅毒は感染後約3-90日の潜伏期間を経て発症し、進行するにしたがって全身性に様々な臓器や器官で症状を引き起こし、死に至る場合もある。では、具体的に各部位の症状はどんな頻度で、どれくらいの潜伏期間を経て発生するのだろうか。また、リスクファクターにはどんなものがあるのだろうか。今回は、数ある症状の中でも担当患者に発症していた眼症状について考察してみる。

　まず、梅毒患者の眼症状を引き起こす頻度に関してだが、米国で2014年と2015年の患者を調査したところ、梅毒患者の中で眼症状を伴っていたのが2014年では29583人中157人(0.53%)、2015年では35547人中231人(0.65%)であった。詳細としては、その中の93%が男性で、性交渉のパートナーに関する情報を提供してくれた男性のうちの69%がMSMであった。またHIV陽性患者は51%であった。平均年齢は44歳(範囲は17歳-79歳)であった(1)。

　次に、梅毒感染後いつ頃から眼症状が発症するかに関して、日本で行われた後ろ向き研究では、

・RPRが8倍以上かつTPHAが陽性であった日、または過去の梅毒歴を有する患者でRPRが4倍増加した日

・上記が満たされなかった直前の日付

の2つの日付の中間の日付を梅毒に感染した日と定義し、8人の患者を対象に研究を行ったところ、梅毒感染から眼症状の発症との中央値は11ヶ月（範囲：2.5-45ヶ月）であり、8例中7例が梅毒感染の2年以内に眼梅毒を発症した。そして半数は感染後1年以内の梅毒早期に発症した(2)。

 　今回参照した一つ目の論文では、男女の割合、MSMの割合、年齢に関しては、梅毒患者のうち眼症状が生じた患者については記載されていたが、研究対象となった全ての梅毒患者について記載されていたわけではないため、データから眼梅毒がどのようなリスクファクターがあるのか推定することは難しい。二つ目の論文では、症例が8件しかないため他と大きく乖離したデータが一つでもあると平均値が大きく変わってしまっている可能性がある。また、この研究では眼症状の原因が梅毒であるかどうかの診断がなされていないため、時期が過大評価、または過小評価されている可能性もある。両テーマに関しての研究は近年始まったものであるため、更なる研究が進められることが期待される。

 　この２つの研究からは梅毒による眼症状はどの時期にも生じうるが、感染後2年以内に多く、頻度は1%未満であると推測されるが、リスクファクターは不明である。眼梅毒は見逃してしまうと不可逆的な視力喪失を引き起こす恐れがあるため決して見逃してはいけない疾患である。したがって、早期発見と治療のために目の充血、視野異常・視力低下などの眼症状を持つ患者には梅毒を疑い血清学による検査や髄液検査などを積極的に行うことが重要である。

参考文献  

(1) Ocular syphilis - Eight jurisdictions, United States, 2014-2015(Article) MMWR/ Weekly / November 4, 2016

Oliver, S.E.,  Aubin, M.,  Atwell, L.,  Matthias, J.,  Cope, A.,  Mobley, V.,  Goode, A.,  Minnerly, S.,  Stoltey, J.,  Bauer, H.M.,  Hennessy, R.R.,  DiOrio, D.,  Fanfair, R.N.,  Peterman, T.A.,  Markowitz,

 (2)Time to development of ocular syphilis after syphilis infection /Journal of Infection and Chemotherapy/January 2018:MotoyukiTsuboi,TakeshiNishijima,ShigekoYashiro,KatsujiTeruya,YoshimiKikuchi,NaomichiKatai,HiroyukiGatanaga,ShinichiOka.

 寸評：提出時にレポート直しましたね。ディスカッションしたことをちゃんと覚えておきましょうね。

ＭＳＳＡ菌血症をバンコマイシンで治療することに意義はあるか」

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感染症内科レポート「ＭＳＳＡ菌血症をバンコマイシンで治療することに意義はあるか」

 

　MRSAは全国で年間15,000件以上検出されており^[1]、院内感染症の主要な原因菌の一つである。MRSAに対する最も主要な抗菌薬がバンコマイシン(VCM)であり、所謂「特効薬」のように扱われてきた。しかし1997年にVCM感受性が低下したMRSAが日本で報告された^[2]のに続き、2002年には米国でVCM耐性のMRSA

(VRSA)が報告された^[3]。2018年6月3日時点で日本におけるVRSAの報告は無い^[4,5]ものの、VCM乱用が耐性菌を生み出し得ることは想像に難くない。では、MRSAでないS.aureus（MSSA；Methicillin-susceptible S.aureus）に対してVCMを用いて治療することは「乱用」にあたるのだろうか？これを解決するため、MSSA菌血症をあえてVCMで治療することの意義について調べ、考察することとした。

今回のレポートでは「意義がある」を以下のように定義する；治療効果（死亡率、入院期間、再発率の3点）を他の抗菌薬と比較し、VCMが有意に優れていれば「意義がある」、有意に劣っていれば「意義がない」とする。有意差が無い場合は、副作用と薬価に関する比較・考察を追加して結論を出すこととする。

現在使用可能なすべての抗菌薬とVCMの治療効果を比較検討することは非現実的である爲、PubMedで

”vancomycin + MSSA bacteremia”もしくは”vancomycin + MSSA bloodstream infections”と検索して表示された論文から、VCMと他の抗菌薬の治療効果を比較した論文のみを抽出した。その中でempiric治療に限定した研究は除外したところ、8論文が対象となった。さらにこのうち3論文は対象を小児や透析患者に限定していたため、除外した。残った5論文から読み取れる内容を以下に示す。

研究方法	年	比較抗菌薬	n	補正	死亡(日数)	再発(日数)
前向きコホート	2003	nafcillin	88	有	－	▲(180) *1	[6]
後向きコホート	2008	beta-lactam	294	有	▲(14/30)	△(84)	[7]
症例対照研究			81	有	▲(30)	△(84)
後向きコホート	2011	nafcillin or cefazolin	267	無	▲(30)	－	[8]
後向きコホート	2015	beta-lactam *2	5633	有	▲(30)	－	[9]
後向きコホート	2018	nafcillin or cefazolin	296	有	▲(30/90)	▲(90)	[10]

*1「再燃and/or 7日以上持続する菌血症」*2 nafcillin, cefazolin, ceftriaxone etc. 補正：多変量解析等で他条件を補正しているか

死亡/再発：（ ）内の日数以内の死亡/再発　◎：VCMが有意に優れる　△：有意差なし　▲：VCMが有意に劣る　－：調査なし

今回抽出した全ての論文に於いて、MSSA菌血症の治療にVCMを用いると治療成績が劣るという結果が示されていた。一例を取り上げると、[8]の研究ではナフシリンまたはセファゾリンを用いた群はVCMを用いた群に比べ30日以内の死亡率が有意に低かった（2.6% vs 20.2%、p=0.03、HR=0.10 , 95%CI:0.01-0.76）。また[9]の研究でも、重症度や年齢、透析の有無、合併症などの要素を補正した結果、βラクタム系抗菌薬を用いた群ではVCMを用いた群に比べ30日以内の死亡率が有意に低かった（HR=0.65 , 95%CI:0.52-0.80）。

当初設定した治療効果の指標のうち、「入院期間」に関する比較を行った論文は見つけることができなかったが、上記の結果を総合的に考えれば「MSSA菌血症に対してVCMを使用すると治療成績が有意に劣る」と言えるのではないかと考える。

　以上のことから、MSSA菌血症をVCMで治療することに意義はないと結論付ける。

参考資料

[1]            感染症発生動向調査年別報告数一覧（定点把握）－2016－ [Internet]. 国立感染症研究所. [cited 2018 Jun 13]. Available from: https://www.niid.go.jp/niid/ja/survei/2085-idwr/ydata/7314-report-jb2016.html

[2]            Hiramatsu K et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother. 1997 Jul; 40(1):135–6.

[3]            Centers for Disease Control and Prevention. Staphylococcus aureus Resistant to Vancomycin — United States, 2002. Morb Mortal Wkly Rep. 2002 Jun 5; 51(26):565.

[4]            感染症発生動向調査年別報告数一覧（全数把握 五類）－2016－ [Internet]. 国立感染症研究所. [cited 2018 Jun 13]. Available from: https://www.niid.go.jp/niid/ja/survei/2085-idwr/ydata/7312-report-ja2016-30.html

[5]            速報データ [Internet]. [cited 2018 Jun 13]. Available from: https://www.niid.go.jp/niid/ja/data.html

[6]            McDanel JS et al. Comparative effectiveness of beta-lactams versus vancomycin for treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bloodstream infections among 122 hospitals. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2015 Aug; 61(3):361–7.

[7]            Schweizer ML et al. Comparative effectiveness of nafcillin or cefazolin versus vancomycin in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. BMC Infect Dis. 2011 Oct; 11:279.

[8]            Kim S-H et al. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan; 52(1):192–7.

[9]            Stryjewski ME et al. Use of vancomycin or first-generation cephalosporins for the treatment of hemodialysis-dependent patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2007 Jan; 44(2):190–6.

[10]           Chang F-Y et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore). 2003 Sep; 82(5):333–9.

[11]           McMullan BJ et al. Epidemiology and Mortality of Staphylococcus aureus Bacteremia in Australian and New Zealand Children. JAMA Pediatr. 2016 Oct; 170(10):979–86.

寸評：これは回りくどく、ややこしい議論ですが、大事なことは回りくどくややこしく論ずるべき、のお手本です。よかったです。

「FN患者に対してG-CSFの治療的投与は有用か」

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テーマ「FN患者に対してG-CSFの治療的投与は有用か」

 

FNとは「好中球数が500/µL未満、あるいは1000/µL未満で48時間以内に500/µL未満に減少すると予測される状態で、腋窩温37.5℃以上（口腔内温38℃以上）の発熱を生じた場合」をいう¹⁾。癌薬物療法で骨髄抑制状態となるときに特に発症することが多く、急速に重症化することもあるが早期の広域抗菌薬の投与で症状が改善するため、臨床的に重要疾患である。現在FN治療では、抗菌薬投与と並行して好中球増加目的のG-CSFの投与が経験的に行われている。しかし、各種ガイドラインではFN発症頻度が20％以上のレジメン治療を行う場合、G-CSFの一次予防としての使用が推奨されているが^1）、FN患者に対する治療目的のG-CSF投与を推奨する明確なエビデンスはないとされている。はたして、好中球減少後から開始したG-CSF投与に、治療面で効果はあるのだろうか。

　シンガポールの国立がんセンターで、単一施設内で前向きコホート研究が行われた。400人の患者に対しMASCCスコアリングに基づいて低リスクFNとされた81%においての調査では、FNの治療のためにG-CSFを併用した場合、抗菌薬のみの場合と比較すると、好中球減少に関連した死亡率はG-CSF併用例のほうが低かった（2.4%:8.4% , p=0.41）。また、G-CSF併用例のほうが入院期間（3.5日:3.7日, p=0.41）、および絶対好中球数回復時間（3.4日:3.5日, p=0.006）は短かった²⁾。以上よりG-CSFに治療的効果があるといえる。　

Cochrane Libraryでは15の臨床試験、1553人の患者について解析を行い、FNの治療のためにG-CSFを併用した場合、抗菌薬のみの場合と比較して全死亡率（hazard ratio0.74(95%信頼区間0 0.47～1.16)p=0.19）、感染症関連死亡率（hazard ratio0.75(95%信頼区間0.47～1.20)p=0.23）は低下しなかった^3）。8つの臨床試験メタアナリシスでもG-CSF投与群と非投与群の間でFNによる死亡率（risk ratio0.71(95%信頼区間0.44～1.15)）に有意差は証明されなかった^4）。G-CSFを投与する利点として、好中球減少の回復が早く、解熱までの時間が短いため、抗菌薬の投与期間が短縮した。その結果、長期入院患者の割合が減少した。有害事象として、抗菌薬にG-CSFを使用した場合、抗菌薬のみの場合と比較して、骨痛・感冒様症状が多かった⁴⁾。以上の結果から、G-CSFの投与では好中球減少期間の短縮は期待できるものの、生存期間の延長を証明することが出来ないため、FNに対する治療という点では推奨されないといえる。

　治療目的でのG-CSF投与が奏効したという例もあり、生命を左右する病態において、その結果は無視できない。しかし、上記メタアナリシスからFN患者における治療目的でのG-CSF投与は意味がなく、むしろ本来避けられるはずの合併症や医療費の負担という点でデメリットもあるといえる。以上より、臨床医がG-CSFを治療目的で検討する際、安易に、習慣的に行うことなく、そのエビデンスの低さや、デメリットを考慮にいれることが重要だと考える。

<参考文献>

(1)発熱性好中球減少症（FN）診療ガイドライン　改訂第２版　日本臨床腫瘍学会

(2)Chan A, Wong QX, Ali MK, Wong M, Hsu LY, et al: Clinical efficiency of adjunctive G-CSF on solid tumor and lymphoma patients with established febrile neutropenia. Support Care center. 2014 Apr;22

(3）Mhaskar R, Clark OAC, Lyman G, et al: Colony-Stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 2014;CD003039

(4) Berghamans T, Paesmans M, Lafitte JJ, et al: Therapeutic use of granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in febrile neutropenic cancer patient. A systematic review of the literature with meta-analysis. Support Care Cancer 2002;10:181-188

寸評：そう、必ずリスクと利益を天秤にかけましょう。そこにあるから、使う。上がるから、使う、という論理の誤謬に陥らないように、、、学生の時から肝に銘じておきましょう。

「クリプトコッカス性髄膜炎を疑う場合、脳脊髄液（CSF）細胞数は診断の上で有用か」

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

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「クリプトコッカス性髄膜炎を疑う場合、脳脊髄液（CSF）細胞数は診断の上で有用か」

 

 

　クリプトコッカス性髄膜炎では単核球優位の中等度の白血球数増加が見られる。₁₎しかしながら、CSF細胞数が増加しない症例も散見される。クリプトコッカス症では髄膜炎あるいは播種性病変であるかによって治療薬剤が変わるため、抗原検査の結果が出る前にCSF細胞数を参考にする。このため細胞数に変化をきたさない症例でどの程度髄膜炎を加味する必要があるのか疑問に思い調べた。以下が考察である。

　Ronaldoらは、1960-1989年にかけてクリプトコッカス症の患者の人口統計学的分析、組織病理学的所見を対象とした後ろ向き研究を行った。₂₎

　24の医療機関に入院した171人のクリプトコッカス症患者を対象とし、それらを3つのグループ（重篤な病気または関連する病歴のない非免疫抑制患者：57例、AIDS患者：90例、他の基礎疾患をもっている患者及び免疫抑制患者：24例（うち免疫抑制剤使用：12例））に分けた。171人中髄膜炎を発症している128人（それぞれ39/57、56/90、17/24）でCSF中の細胞数を測定した。この際、CSF中のクリプトコッカス抗原陽性患者をクリプトコッカス性髄膜炎と診断した。

　結果として、細胞数10mm³以上が、グループ1で36/39（92.3%）、グループ2で25/56（48.1%）、グループ3で13/17（76.5%）確認された。

　したがって、CSF細胞数のカットオフ値を10mm³とした時のクリプトコッカス性髄膜炎の感度は非免疫抑制患者で92.3%、免疫不全患者で76.5%、AIDS患者で48.1%となる。

しかしながら、この研究では、前提として、クリプトコッカス性髄膜炎を、CSF中クリプトコッカス抗原陽性で診断しており、髄膜炎扱いされていた患者が本当に髄膜炎であったかには疑問が残る。

また今回の考察では、特異度に関しては調べられず、カットオフ値も10mm³でしか調べられていない。

以上のことより、クリプトコッカス性髄膜炎において、CSF中クリプトコッカス抗原陽性をクリプトコッカス性髄膜炎とするならば、CSF細胞数は、カットオフ値を10mm³とした時、非免疫抑制患者では除外診断には有用である。しかし、免疫不全患者や特にAIDS患者では感度が十分でなく、除外診断には有用ではないと考えられる。また、確定診断に有用かどうかについてはわからなかった。

参考文献

1)レジデントのための感染症診療マニュアル第３版　青木　眞

2) Clinical Epidemiological Study of 171 Cases of Cryptococcosis

    Ronaldo Rozenbaum, Adrelirio Jose Rios Goncalves

    Clinical Infectious Diseases, Volume 18, Issue3,1 March 1994, Pages 369-380

Published: 01 March 1994

寸評：これはカテゴリーの問題ですね。そもそも髄膜炎とはなにか。なかなか難しいところですね。

血腫の吸収によりなぜ発熱するのか？

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血腫の吸収によりなぜ発熱するのか？

序論

血腫が体内に存在する場合，全身性に発熱することが知られている．これは吸収熱と呼ばれ，血腫吸収に際して起こる．臨床現場では，この吸収熱は時に問題となる．例えば，術後の手術部位感染による発熱と吸収熱の鑑別は困難である (1)．吸収熱は，血腫が吸収される際，何らかのメカニズムを介して全身性に発熱すると考えられる．そこで，本レポートではその発熱の機序について考察する．

本論

腎生検後の血腫の形成とそれによる吸収熱に関わる研究では (1)，手術の侵襲や感染症による発熱パタンと吸収熱の発熱パタンの違いを明らかにした．具体的には，吸収熱は，術後4-6日で発生する確率が高く，39℃以下，発熱初日にピーク，午前より午後に高温，常に夕方に最高値，毎日徐々に低下，持続期間は1週間未満，日内変動は1℃以内，ということが明らかになった．脳内の血腫吸収のメカニズムを調べた研究では (2, 3)，CD163やCD36といったマクロファージ（MØ）に関連分子が，血腫吸収に重要な役割を果たすことが報告されている．しかし，上記の研究は吸収熱の発熱のパタンや，血腫の吸収のメカニズムに関する研究であり，「発熱のメカニズム」についてはいまだ明らかになっていない．

前述の研究で明らかになった吸収熱の発熱パタンや，血腫の吸収とMØの関係性から，「吸収熱は，その発熱パタンと同期するように血腫処理を担うMØが活性化し，体温中枢に作用する」ということが推察できる．一般的に，MØを介した発熱のメカニズムは，グラム陰性菌の細胞膜成分のLPSが外因性発熱物質として作用する経路が有名である．外因性発熱物質によって刺激されたMØは，血液脳関門に作用する事でCOX-2を誘導し，脳内にプロスタグランジン（PG）を産生する．このPGは，体温調節中枢の視床下部に作用して発熱を惹起する (4)．ここで，前述の研究で着目されていたCD163は，溶血性の炎症においてMØからの炎症関連物質の分泌を引き起こすことも知られている (5)．したがって，吸収熱は，「血腫吸収を担うMØ のCD163を介した中枢性の発熱」であるという仮説が考えれらる（図1）．また，CD163は糖質コルチコイドにより発現が促進されることや(5)，糖質コルチコイドの分泌は日内変動することがよく知られていることから，吸収熱の発熱パタンは，糖質コルチコイドの分泌の日内変動と関連している可能性も考えられる．

結論

これまでの研究では，吸収熱発生のメカニズムは明らかになっていなかった．本レポートでは，MØによる血腫処理の過程で吸収熱が発生するという仮説を提案した．今後この仮説の検証が期待される．吸収熱の機序解明は，吸収熱と感染症による発熱の鑑別に寄与し，不要な抗菌薬投与を減少させるなどの効果が期待できる．

引用文献

1. Hu TY, Liu QQ, Xu Q, Liu H, Feng Y, Qiu WH, et al. Absorption fever characteristics due to percutaneous renal biopsy-related hematoma. Medicine. 2016;95(37).
2. Fang H, Chen J, Lin S, Wang P, Wang Y, Xiong X, et al. CD36-mediated hematoma absorption following intracerebral hemorrhage: negative regulation by TLR4 signaling. J Immunol. 2014;192(12):5984-92.
3. Xie WJ, Yu HQ, Zhang Y, Liu Q, Meng HM. CD163 promotes hematoma absorption and improves neurological functions in patients with intracerebral hemorrhage. Neural Regen Res. 2016;11(7):1122-7.
4. Derijk RH, Strijbos PJ, van Rooijen N, Rothwell NJ, Berkenbosch F. Fever and thermogenesis in response to bacterial endotoxin involve macrophage-dependent mechanisms in rats. Am J Physiol. 1993;265(5 Pt 2):R1179-83.
5. Polfliet MMJ, Fabriek BO, Daniels WP, Dijkstra CD, van den Berg TK. The rat macrophage scavenger receptor CD163: Expression, regulation and role in inflammatory mediator production. Immunobiology. 2006;211(6-8):419-25.

 

図

図 1 本レポートでの仮説　

 

寸評：良いレポートです。質問の設定、事実の確認、仮説の設定の検証、申し分ありません。

風邪に抗菌薬を処方しないと、訴訟リスクになるのか

「風邪に抗菌薬出すな？もし患者に抗菌薬出さなくて訴えられたらどうするんだ？」

というご意見を頂戴する。では、抗菌薬出さないー＞訴訟リスク、は本当だろうか。

 

ASPで高名な具芳明先生が調べてくれた。許可を得てここに転載する。

（引用）

裁判例情報の検索に
[感冒or風邪]and[抗生剤or抗菌薬or抗生物質]and[外来]
と入力して検索されたのは30件でした。
http://www.courts.go.jp/app/hanrei_jp/search1
　
そのうち入院中の事例やワクチン関連の事例など関係ないものを除いたところ6件残りました。
　
1)　長い呼吸器症状の原因が肺アスペルギルス症であることを見逃し、最終的に患者が死亡。（経過中にキノロンが処方されている）
2)　小児を細気管支炎と診断したが急性心筋炎の診断が遅れ死亡。
3)　59歳女性の咽後膿瘍を見逃して窒息し死亡。（経過中にタリビット、セフゾンが処方されている）
4)　33歳男性を感冒と診断、急性心筋炎を見逃し死亡。（経過中にクラビット、リンコシンが処方されている）
5)　60代男性を急性上気道炎、急性肺炎と診断したが、急性心筋炎を見逃し死亡。（経過中にミノペン、フルマリンが処方されている）
6)　3ヶ月男児の発熱etcをウイルス感染と判断して経過観察入院としたがWaterhouse–Friderichsen syndromeのため死亡。（経過中にエリスロシン処方）

（引用終わり）

１は真菌感染であり、通常の抗菌薬ではリスクヘッジできない。また、キノロンが処方されており、むしろ抗菌薬を安易に出したがゆえに診断が遅れた可能性すらある。

２と４、５はウイルス性急性心筋炎で、いずれにしても抗菌薬処方でリスクはヘッジできない。こちらも抗菌薬処方で診断がむしろ遅れた可能性がある。話はずれるが、率直に申し上げて診断が極めて難しい急性心筋炎見逃しを医師の責任に帰するのはかなり酷な話とは思う。

３は経口抗菌薬では治療しづらい膿瘍性疾患に経口抗菌薬が処方されており、むしろきちんと精査して点滴抗菌薬や外科的処置で治療すべき疾患であろう。これも抗菌薬処方が裏目に出ている可能性はないか。

６は稀な髄膜炎菌重症感染とその合併症であり、またエリスロシンも処方されている。経口抗菌薬で治癒する可能性は低い。

どうだろう。抗菌薬処方は訴訟リスクをヘッジしてくれるだろうか。むしろ、安易な抗菌薬処方こそが訴訟リスク、とすら言えないだろうか。

本稿で主張したいのは稀な上記感染症を初診で全例正しく診断すべきだ、ではない（おそらく不可能だ）。抗菌薬処方が訴訟リスクをヘッジするという言説が都市伝説に過ぎず、むしろ逆の可能性があるのではないか、と申し上げたいのだ。

医療訴訟リスクが高いのは、患者の転帰が悪かった事例、例えば死亡例に多い。死亡につながるような重症細菌感染症リスクを経口抗菌薬がヘッジする可能性は高くない。むしろ安易な抗菌薬処方を避けて、正確な診断に務める、患者のフォローを丁寧に行い、必要とあれば後方医療機関に紹介、搬送したほうがリスクヘッジの方法としては有効だろう。その時とられるであろう血液培養の確度を高める上でも、経口抗菌薬の処方がメリットになる可能性は小さい。

経口抗菌薬で治療できる細菌感染症はたくさんある。抗菌薬を出すな、ではない。ただ、「風邪」という判断のもとで抗菌薬を「訴訟回避目的」に用いてもメリットは小さいばかりか、裏目に出さえするのではないか。

 

反証事例があれば、謹んで拝聴する。

 

「手術部位感染の予防として創部の陰圧創傷閉鎖法は効果があるのか」

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

「手術部位感染の予防として創部の陰圧創傷閉鎖法は効果があるのか」

 

術部位感染(SSI)は、医療の進歩とともに減少してきたにもかかわらず、依然として医療関連感染多くを占めており、術後の予後の悪化を招くだけでなく、入院期間の延長や医療費の増加の原因となっている。SSIの予防策としては、陰圧創傷閉鎖法(NPWT)という、創傷の表面に大気圧未満の圧力を連続的または断続的に加える創傷の被覆方法は一般的ではないが、創傷の治癒を促進するこの療法に興味を持ち、SSIの予防に対しても効果的かどうかについて考察した。

 

 

 

De Vries F.E.らによるSSIのリスクを陰圧創傷閉鎖法(NPWT)と従来の創傷被覆法とで比較することを目的としたシステマティックレビュー¹⁾によると、6件のランダム化比較試験(RCT)ではSSIのリスク軽減に関して、NPWTは従来の創傷被覆材に対して有意な差を示した(オッズ比[OR]:0.56、95%信頼区間[CI]:0.32-0.96、P = 0.04、I²:0% )。同様に15件の観察研究についても有意差が見られた(OR: 0.30、95%CI: 0.22-0.42、I²:18％)。

 

また、それらを手術の種類ごとに分析すると、整形外科/外傷手術における4件のRCTと2件の観察研究のメタアナリシスでは、ともにSSIのリスクを低減することに関して有意な差は見られなかった(OR:0.58、95%CI:0.32-1.07およびOR:0.42、95%CI:0.13-1.40)。血管手術についてはRCTでは有意差を認めず(OR:0.47、95%CI:0.10-2.11)、観察研究では有意差を認めた(OR:0.14、95%CI:0.04-0.51)。腹部ヘルニア修復術では有意な差を示し(OR:0.31、95%CI:0.19-0.49)、2件の心臓手術についての観察研究(OR:0.29、95%C:0.12-0.69)と乳房手術についての観察研究(OR:0.15、95%CI:0.03-0.81)でも同様に有意差が見られた。

 

GRADE(Grades of Recommendation Assessment Development and Evaluation)²⁾の評価においては、RCTのほとんどの研究でアウトカムの評価者の盲検化がなされていないことと、標本サイズが小さいことにより(最適情報量を満たさなかった)、エビデンスレベルが低下していると判断した(GRADE C)。

 

 

 

以上よりエビデンスレベルが低く、今後の研究結果に左右される可能性はあるが、NPWTを行った患者では、従来の創傷被覆材よりもSSIのリスクが低減されることを示唆している。また、手術の種類ごとの分析結果は、適応する手術によってリスクの低減に差があり、当然かもしれないが予防的NPWTの効果をすべての手術に当てはめてはならないことを暗示している。今後同じ目的のシステマティックレビューが、よりエビデンスレベルの高いものとなるためには、NPWTの実施者とアウトカムの評価者を別にした研究を分析に使用する必要があり、そのためにはNPWTの装置が外された状態で、治療者とは別の者が評価者となるというような複雑なRCTが数多く実施されなければならない。このような研究は現在のところあまり行われておらず、行われていたとしても含まれる患者数が少ないという問題もある。この点が現時点でのSSIの予防としてのNPWTの効果についての研究の限界であると考えられるが、今後このテーマの研究が多く行われることによってこの問題が解決できるかもしれない。加えて、どの種類の手術で効果が高いかということも十分な量の研究がなされれば議論ができるようになると考える。

 

 

 

1) De Vries FE et al, 2016, A systematic review and meta-analysis including GRADE qualification of the risk of surgical site infections after prophylactic negative pressure wound therapy compared with conventional dressings in clean and contaminated surgery, Medicine (Baltimore) ;95(36), e4673

 

2) Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach. Updated October 2013.

 

寸評；なによりよかったのは「複雑なRCT」の必要性を予見したことですね。

 

妊娠梅毒は妊娠のどの時期までに治療すべきで、治療時期による母子への影響にはどのようなものがあるのか

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

妊娠梅毒は妊娠のどの時期までに治療すべきで、治療時期による母子への影響にはどのようなものがあるのか

 

 

　妊娠期の女性が梅毒に感染している場合、経胎盤的に胎児へ感染し、先天性梅毒(CS)を起こすリスクがあるため、現在の日本では妊娠初期検査で梅毒血清反応を調べることが勧められており[1]、また梅毒と判明した場合には早期の治療が必要であるとされている。では、なぜ早期から治療が必要なのであろうか。治療時期によって母子への影響はどう変わるのであろうか。

　Hong FCらは、異なる治療を受けた妊娠中の梅毒血清反応が陽性の妊婦から生まれた幼児の先天性梅毒(CS)発症リスクを調べるため、2003年1月1日から2014年12月31日までに梅毒の血清反応が陽性であった妊婦を対象にコホート研究を行った[2]。その結果、CSの発生率が、妊娠28週までにBPG(ベンザチンペニシリンG)で治療された群では0.33％だったのに対し、28週以降にBPGで治療された群では2.15％(aOR=8.06[95%CI:2.93~22.21];p<0.001)、他の抗菌薬で治療された群では2.50％(aOR=7.71[0.86~69.28];p=0.068)、治療しなかった群では12.23％(aOR=68.28[29.64~157.28];p<0.001)であった。つまり、CSの発生リスクを下げるには、妊娠28週までにペニシリンによる治療を受けるべきであるといえる。

　では、ペニシリンによる治療を行った際の非トレポネーマ抗原の力価は、どのような影響を与えるのであろうか。Rac MWらは、妊婦における非トレポネーマ力価の低下の経過と出産前までの力価の低下に関わる因子を調べるために、1981年9月から2011年12月までの間に妊娠18週以降で梅毒と診断された女性に対して後ろ向きコホート研究の二次解析を行った[3] 。その結果、出産前に力価が4倍以上低下した群と低下しなかった群で、出産時の妊娠週数に有意差はなかったが(38.4±2.9 週vs 38.1±2.6週;p=0.49)、治療開始から出産までの時間は力価が低下していなかった群で有意に短かった(11.1±5.1 週vs 7.8±5.0週;p<0.001)。ただし、治療を受けたときの妊娠週数は力価が低下した群で有意に小さかった(27.3±4.2 週vs 30.3±4.6週;p<0.001)。またCSの発生率については 、有意差はなかった(16% vs 20%;p=0.63)。つまり、治療を受ける時期が早い方が出産前に力価は低下するが、出産までに力価が低下しなかったからといって早産やCSのリスクが上昇するわけではないといえる。

　これらのデータから、現時点では妊娠梅毒は少なくとも妊娠28週より前に治療すべきだと考えられる。そうでなければ新生児が先天性梅毒にかかるリスクが増大するからである。先天性梅毒のリスクについては治療を行うこと自体が重要であり、出産前の非トレポネーマ抗原力価の評価は必要ないと考えられる。

 

[1] 厚生労働省ホームページ　“妊婦検査を受けましょう”（リーフレット）

[2] Hong FC1,et al. Risk of Congenital Syphilis (CS) Following Treatment of Maternal Syphilis: Results of a CS Control Program in China.:Clin Infect Dis. 2017 Aug 15;65(4):588-594. doi: 10.1093/cid/cix371.

[3] Rac MW,et al.Maternal titers after adequate syphilotheraphy during pregnancy,; Clin Infect Dis.2015 Mar 1;60(5):686-90 . doi: 10. 1093/cid/ciu920.Epub 2014 Nov 19.

 

寸評；このレポートの素晴らしいところは絶対リスクが明示されていることです。梅毒治療はリスクをヘッジするし、仮に２８週以降であったとしても梅毒治療の価値はとても高い。統計分析よりもそっちのほうが大事、と僕は思う派です。

過去の化学療法中にFNを起こしたことがある患者に対して、 化学療法開始時に抗菌薬を予防投与することは必要か

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

過去の化学療法中にFNを起こしたことがある患者に対して、

 

化学療法開始時に抗菌薬を予防投与することは必要か

 

 

 

私は今回、精巣癌の化学療法中にFN(Febrile Neutropenia)を起こした患者さんを担当した。そこで、FNの既往がある患者に対し化学療法を開始する時の予防的抗菌薬投与は新たなFNの予防に効果があるのか疑問を抱いたため、調べることにした。

 

日本のガイドライン上では、「FNとは好中球数が500/μℓ未満、または1000/μℓ未満で48時間以内に500/μℓ未満に減少すると予測される状態で、かつ腋窩温37.5℃以上（口腔内温38℃以上）の発熱を生じた場合」と定義されている。また抗菌薬の予防投与については「好中球数100/μℓ以下が7日を超えて続くような高リスク患者へのフルオロキノロンの予防投与は発熱、死亡、菌血症の頻度を減少させる」とされている[1]。

 

この根拠の一つとされているのが、Bucaneve Bらが行った大規模な二重盲検ランダム化比較試験である。この試験は化学療法に伴う重度好中球減少リスクのある760人の患者のうち、384人を化学療法開始から好中球回復までの間レボフロキサシンを内服する群に、376人をプラセボ内服群に割り付け「38.5℃以上の発熱または38℃以上の12時間以上の持続」の発生について比較したものである。結果は好中球減少期間中の発熱の他に微生物的感染、菌血症等の割合がプラセボ群に比べて有意に低かった[2]。この研究では死亡率に関して有意差が示されなかったものの、2006年にLeibovici Lらによって行われたメタアナリシスで、フルオロキノロン予防投与による死亡率低下が示されている[3]。以上より、重度の好中球減少リスクのある患者に対するフルオロキノロンの予防的投与は効果があると言える。

 

ただし、いずれの研究も対象はFNの既往を持つ患者ではなく重度好中球減少のリスクが高い患者であったため、FNの既往は次の化学療法時のFNのリスクとなるのかを調べた。

 

ASCOのガイドラインでは、化学療法中にFNを生じるリスク要素として「以前のFNエピソード」をあげている[4]。Michael HらはCullen Mらが2005年に発表した大規模な二重盲検ランダム化比較試験[5]の患者データを用いて後ろ向き検討を行った。この研究では登録された重度好中球減少のリスクのある化学療法中の患者をレボフロキサシン内服群771人とプラセボ内服群772人に分け、38℃以上の発熱イベントが起こった回数を比較した。内服群とプラセボ群の患者が受けた化学療法の合計サイクル数はそれぞれ3410サイクル、3459サイクルであった。プラセボ群において、1回目の化学療法での発熱群と非発熱群で2-6回目の化学療法時に発熱イベントの起こった回数を比較するとそれぞれ26回/206サイクル(12.6％）、63回/2481サイクル(2.5％)であった。ところが、1回目に発熱したレボフロキサシン投与群とプラセボ群で、2-6回目に起こった発熱イベントの数を比較するとそれぞれ7回/68サイクル(10.3％)、26回/206サイクル(12.6％)であった[6]。

 

以上より発熱の既往のある患者は次回発熱のリスクが高まると言える。ここで論じられているのは全発熱イベントでありFNに限定した検討ではないことに注意しなければならないが、対象患者の条件から発熱イベントのうちの多くが好中球減少中のものと考えられ、FNの既往は次の化学療法時のFNのリスクとなると判断した。しかし、対象患者数が少ないために統計的な検討結果が論文で示されていなかったものの、FNの既往がある患者に対するレボフロキサシンの予防投与はその後のFN発症予防に効果があるとは判断できないと考えたため、FNの既往がある患者に対しての抗菌薬の予防投与は必要ないと結論付ける。

 

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[1]日本臨床腫瘍学会編：発熱性好中球減少症（FN）ガイドライン, 南江堂, 東京　

[2] Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, et al.: Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia. N Engl J Med 2005 ;353 :977-87.

[3] Leibovici L, Paul M, Cullen M, et al.: Antibiotic prophylaxis in neutropenic patients: new evidence, practical decisions. Cancer 107:1743-1751,2006

[4] Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al.: Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 31:794-810, 2013

[5] Cullen M, Steven N, Billingham L, et.al: Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005 ;353 :988-98.

[6] Cullen MH, Billingham LJ, Gaunt CH, et al: Rational selection of patients for antibacterial prophylaxis after chemotherapy. J Clin Oncol 25: 4821-4828, 2007

 

寸評；数値の扱い方について勉強しましたね。「FNの既往がある場合は」という問題設定は良い意味で学生らしく、よかったです。リスクが有るのと、そのリスクを抗菌薬でヘッジできるのは同義ではないってのもよい議論でした。医者でもこの違いが理解できない人は少なくないのです。