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「単剤治療が多剤より優れているとしたら、それはなぜか」

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

「単剤治療が多剤より優れているとしたら、それはなぜか」

 

感受性検査の結果選択される抗菌薬として一つで全ての検出菌をカバーする薬剤が良いのか、それとも組み合わせで最終的に全てカバーする方法が良いのか疑問に思い、単剤治療について多剤併用治療と比較して調べることにした。単剤治療と多剤併用治療の比較においては治療効果、薬剤の使用に伴う有害事象の頻度、耐性菌の出現率を調べる必要があると考えた。

Safdarらは1966-2003にかけての17の研究に対しグラム陰性菌血症に対する単剤及び多剤での治療結果についてのメタアナリシスを行った[1]。

結果、多剤併用治療(1293人中354人)と単剤治療(1784人中353人)の死亡率に関する要約オッズ比は0.96 (95%CI 0.70-1.32)であり、治療成績に有意差は見られなかった。

また、うち1つの研究では単剤と多剤療法における有害事象の比較が行われており、ピペラシリンとトブラマイシンとの併用療法では患者の20%に有害事象が起こり、セフタジジムのみで治療した患者よりも有害事象の発生頻度が2.9倍高いことが見いだされた[2]。

抗菌薬耐性菌に関して、細菌による抵抗獲得にそれぞれ独立した機序を持つ複数の薬剤による併用治療では、いずれか一つの抗菌薬だけが使用された場合に起きる可能性のある耐性菌の増殖が他剤により抑制されるため、抗菌薬の曝露が長く耐性を生じやすいHIVや結核の治療に対しては多剤併用療法が基本となっている[3]。Moutonらは同様の理由による治療中に生じる耐性菌の防止は臨床での評価が難しくさらなる研究が必要であるとしたうえで、いくつかの前臨床試験の結果から耐性菌の減少に多剤併用治療がより効果的である可能性があると述べている[4]。また、同じレビューの中で多剤併用治療の他の利点として感受性が不明な場合にレジメンのどれか一つが菌に対する高感受性を持つ可能性が高いこと、抗菌薬の組み合わせによる相加・相乗効果により効力の増加が期待できることが述べられている。

　単剤治療の他の利点としては、狭いスペクトルでの治療が可能であること、服薬の手間や医療コストの削減につながることがあげられる。

以上より単剤治療は、起炎菌への感受性が確かめられており、耐性菌のリスクが低い短期間での治療が可能であるときに、不要な曝露や投薬による有害事象を避け、服用の手間やコストを減らすことができる点で優れていると考えられるが、起炎菌が不明で単剤では抗菌スペクトルが不足するおそれがある場合、HIVや結核の治療など多剤を使用しなければならない場合に注意する必要がある。

 

【参考文献】

 [1] Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Nasia Safdar et al. Lancet Infect Dis. 2004 Aug;4(8):519-527.

[2] Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer: A multicenter randomized trial. De Pauw et al. Annals of Internal MedicineVolume 120, Issue 10, 15 May 1994, Pages 834-844.

 [3] Tunkel AR, van de Beek D, Scheld WM：Acute meningitis, Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th ed. Edited by Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015, 229-231.

[4] Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Mouton JW et al. Drug Resist Updat. 2011 Apr;14(2):107-17.

 

寸評；「なぜ」問題はレベルが高い、という話でした。よくまとめました。

慢性骨髄炎に対する下肢切断は患者のQOLを向上させるか？

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慢性骨髄炎に対する下肢切断は患者のQOLを向上させるか？

 

　慢性骨髄炎とは細菌の持続感染、長期間の腐骨の存在、分泌物のなくならない瘻孔の存在、症状の3週間以上の持続によって特徴付けられる疾患である。内科的治療のみで治癒は望めず、完治のためには腐骨の除去と長期間の抗菌薬投与が必要となる。¹⁾下肢切断等により腐骨が完全に除去され、手術創部が感染の兆候なく治癒した場合には、抗菌薬治療を中止してもよいとされる。²⁾

 

　ここで慢性骨髄炎患者におけるQOLを、抗菌薬なしで骨髄炎の再燃なく、歩行機能が保たれることであるとする。下肢切断は、義肢により歩行機能を保てて、かつ骨髄炎の再燃を防ぎ長期間の抗菌薬投与が不要となるのであれば、患者のQOLを高めるのではないかと考えた。そこで、最初から下肢切断したほうが良いのか、まずは骨温存治療をしたほうが良いのかを調べてみることにした。

 

　32例の踵骨の慢性骨髄炎患者を調べた後ろ向き研究では、9例のデブリドマン、8例の穿孔・コラーゲン-ゲンタマイシンスポンジ骨補填、15例の踵骨部分切除後セメント補填、2例の踵骨全切除、4例の下腿切断が行われた。治癒率については、骨温存治療（デブリドマン・穿孔骨補填）を最初にした群では76.47％、踵骨切除群では88.24％で、骨温存治療を最初にした群よりも踵骨切除群のほうが感染コントロール良好であった。一方、術後の歩行機能が保たれた割合は、骨温存治療を最初にした群では100％、踵骨切除群では93.33％で、骨温存治療群のほうが踵骨切除群よりも高かった。骨温存治療または踵骨部分切除術のコントロール不良により下腿切断が行われた4例のうち2例（50％）は、切断後も感染のコントロールが不良であった。また4例のうち3例（75％）が歩行不能であったが、うち2例は治療以前から脊髄損傷による歩行不能状態で、1例は踵骨骨折と糖尿病を合併する慢性骨髄炎により下腿切断された患者で義肢の受け入れ不良により歩行不能となった。歩行可能となった1例は糖尿病の既往のない患者であった。³⁾

 

　上記の研究で、下肢切断は他の治療と比較して感染コントロール良好であるとは言えず、歩行不能となった例もあったが、下肢切断された例が非常に少なかった。また、初回治療から下肢切断した群がなかったため、初回での治療方法での比較ができておらず、下肢切断を初回にした場合と他の治療が失敗してから後に下肢切断になった場合の比較もできていない。骨温存治療よりも骨部分切除術が感染コントロール良好であることを考えると下肢切断も初回治療に用いれば感染コントロール良好なのではないかと推測でき、初回治療に下肢切断を行った例を含む大規模な研究が望まれる。上記研究では踵骨の慢性骨髄炎についてしか述べられていないので、足趾や脛骨などの他の部分の骨髄炎については考えられていない。たとえば足趾の骨髄炎の場合、踵の骨髄炎の場合と比較して、歩行機能としてはあまり問題にならない可能性が高いと思われ、部位ごとの評価が必要となる。

 

参考文献

1)青木眞(2015)｢レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版｣医学書院

2)Up to Date Overview of osteomyelitis in adults

3)Babiak I et al.Comparison of Bone Preserving and Radical Surgical Treatment in 32 Cases of Calcaneal Osteomyelitis.J Bone Jt Infect. 2016 Mar 5;1:10-16

 

寸評；非常に臨床的な良問。ただ「そもそもQOLとはなにか」で躓きました。いいんです。学生のときに躓いた数だけ成長の可能性は高まります。高く飛ぶものは必ず低く屈伸する。

菌血症が何日続けば感染性心内膜炎の可能性が高まるか?

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菌血症が何日続けば感染性心内膜炎の可能性が高まるか?

 

菌血症の患者に対し抗菌薬による適切な治療を行っているにも関わらず、血液培養にて病原菌が陽性であり続けるとき、具体的にどれくらいの期間、血液培養陽性が持続した際に有意差を持って感染性心内膜炎(IE)の可能性が高まるのかということは、検査やそれに基づく診断を行う上で重要であると考え、このテーマを設定した。

MRSA菌血症患者を対象としたFowler VG Jrらの前向き研究では、感受性のある抗菌薬治療を7日間以上行っているにも関わらず菌血症が持続した群をPersistent bacteremia(PB)、最初の血液培養陽性の後、感受性のある抗菌薬治療によりその後の血液培養がすべて陰性であった群をResolving bacteremia(RB)と定義し、PB患者21名と、RB患者107名のうちの無作為に選択した18名を比較した。その結果、PB患者は、RB患者よりもIEの診断に至る割合が有意に高かった（43％対0％, P= 0.002）。つまり、MRSA菌血症において、少なくとも7日間血液培養陽性が持続すればIEと診断される可能性が高くなるという結論になる。しかし、実臨床において7日間という経過は、場合によっては早急な介入を要するIEという疾患を管理する上では、判断の閾値としては悠長と考える。しかし、この研究では7日より短い期間菌血症が持続した群を設定して比較することは行っていない。

一方、S.aureus 菌血症患者2008名を対象としたVincent Le Moingらの前向き観察研究では、48時間以上菌血症が持続した患者344名中85名（25％）がIEと診断された一方、48時間以内に陰性化した患者1664名中136名（8％）がIEと診断された。この研究では、S.aureusの菌血症の持続時間について48時間を境界としてIEと診断される割合が有意に高く、オッズ比は3.69倍（95%信頼区間2.7-5.0, P<0.0001）であった。

本邦のガイドラインによると、IEにおける原因菌の上位3 菌種は、ブドウ球菌、VGS(レンサ球菌の一種)、腸球菌であり、グラム陰性菌や真菌はともにIEの原因菌の1％～数％程度と頻度は低い。今回は起因菌として頻度の高いレンサ球菌、腸球菌についての菌血症持続期間とIEの診断率の関係に関する論文は見つからなかった。ブドウ球菌は先進国におけるIEの起因菌として最も頻度が高く、日本ではVGSについで頻度が高く、また重症化のしやすさからブドウ球菌は臨床的に重要である。しかし、国や患者背景により頻度の高い起因菌は異なるため、ブドウ球菌以外の起因菌ごとに比較した菌血症の持続時間とIEへの進展のリスクについての前向き観察研究も必要であると考える。

以上より、菌血症が一般に何日続けばIEの可能性が高まるかということは明らかではないが、少なくともブドウ球菌による菌血症に対しては、適切な抗菌薬を使用しているにも関わらず2日間菌血症が持続した場合にはIEの可能性が高まったと判断し、TTEやTEEなどの適切な検査を行うべきであると考える。

 

【参考文献】

Persistent bacteremia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection is associated with agr dysfunction and low-level in vitro resistance to thrombin-induced platelet microbicidal protein.

J Infect Dis. 2004 Sep 15;190(6):1140-9. Epub 2004 Aug 12

 

Staphylococcus aureus Bloodstream Infection and Endocarditis - A Prospective Cohort Study

PLoS One. 2015; 10(5): e0127385.

 

感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン（2017 年改訂版）

 

寸評；テーマは秀逸で、それゆえに答えをだすのは難しかったですね。答えをだすのが難しい問いを立てるのはレベルの高い思考をしている証拠です。

尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与は有効か？

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尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与は有効か？

 

尿路ステント留置術は、尿路感染症のリスクファクターである。しかし、尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与に関してガイドラインでは検討がなされていない(1)。そこで尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与の有効性について考察することにした。

Riedlらはステント留置術を行った62人の患者において予防的抗菌薬投与群42人と非投与群20人の比較検討をした。ステントへの細菌のcolonizationは投与群で70％、非投与群で65％と有意差はなく、予防的抗菌薬投与はステントのcolonizationを防ぐことができないとした(2)。

また、Ferroniらは小児ではあるが、腎盂形成術に伴うステント留置した163人の患者において予防的抗菌薬投与群126人と非投与群37人の比較検討をした。尿路感染症は投与群で1.6％、非投与群で2.7％（P=0.53）と有意差はなく、予防的抗菌薬投与は尿路感染症に影響しないとした。(3)

一方で、Kehindeらは糖尿病（DM）、慢性腎不全（CRF）、糖尿病性腎症患者ではステント留置術におけるcolonizationの頻度が有意に高く（P<0.001）、これらリスクファクターのある患者には予防的抗菌薬の投与を推奨するとしている(4)。しかし、Al-Ghazoらの研究では、予防的抗菌薬を投与した120人の患者について糖尿病（DM）、慢性腎不全（CRF）、悪性腫瘍などの合併症を有する患者ではステントのcolonizationの頻度がリスクファクターのない患者と比較して、有意に高かった（P <0.003、P <0.009、P <0.01、）。リスクファクターのある患者においても予防的抗菌薬投与はステントのcolonizationの頻度を減少させない。

今回の考察では、尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与の有効性を証明することはできなかった。また、リスクファクターのある患者においても予防的抗菌薬投与が有効であることは示せなかった。したがって尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与は必要ないと考えられる。

 

(1)泌尿器科領域における感染制御ガイドライン作成委員会 (2009) 泌尿器科領域における感染制御ガイドライン. 日本泌尿器科学会

(2)Riedl CR, Plas E, Hübner WA, et al. (1999) Bacterial colonization of ureteral stents. Eur Urol 36 : 53-59.

(3) Ferroni MC, Lyon TD, Rycyna KJ, et al. (2016)  The Role of Prophylactic Antibiotics After Minimally Invasive Pyeloplasty With Ureteral Stent Placement in Children.

(4)Kehinde EO, Rotimi VO, Al-Awadi KA, et al. (2002) Factors predisposing to urinary tract infection after J ureteral stent insertion. J Urol. 2002 Mar;167(3):1334-7.

(5)Al-Ghazo MA, Ghalayini IF, Matani YS, et al. (2010) The risk of bacteriuria and ureteric stent colonization in immune-compromised patients with double J stent insertion. Int Urol Nephrol 42 : 343-347.

 

寸評；よいですよ。リスクがそこに有る、というのと抗菌薬でリスクがヘッジできる、は別の概念、と学生時代に学んでおくのは良いことです。医者になってもこういう基本的なことを理解できてない人は多い。「したがって」までの議論の持っていきかたも上手でした。

外科感染症学会理事長コメントについて

本件を当事者と議論するのは嫌なのですが、SNSにコメントするだけで学会に言わないのはフェアではない、という意見もいただきました。ごもっともな話なので、以下のメールを学会にお送りしました。外科感染症学会理事長コメントに対する意見である。

http://www.gekakansen.jp/j_policy.html

神戸大学感染症内科の岩田健太郎と申します。

貴会のHPに公開されている理事長挨拶、およびリンクされている詳細な説明について意見します。

私は貴会の会員ではありませんので、学会が内部でどのような見解を持ち、どのように運営されてもそれを云々するつもりはありません。しかし、一般社団法人とはいえ、「日本医療の方向性と外科医療の現状と将来」について論じられている以上、高度な公益性を有しているのは間違いのないところでしょう。HPという様々な医療職、および患者・一般住民が閲覧できる場所で、専門家でもある理事長の言明は、よって高い社会的な責任を伴い、そこには学会員以外に対しても説明責任が発生します。よって、その声明が及ぼしかねない社会的影響のありそうな点を以下に指摘します。

まず、「明確なエビデンスがないために欧米では行われていない医療行為であっても、日本で保険収載されている治療は行うべき」とあります。であれば、それを正当化する「保険収載されている治療であれば治癒率を向上させる」という根拠を示すべきです。例えば、日本で保険収載されているシベレスタットは術後のARDSの治癒に寄与しないどころか、死亡率を高めるリスクまで（国内研究を含めた）メタ分析で指摘されています。
Iwata K, Doi A, Ohji G, Oka H, Oba Y, Takimoto K, et al. Effect of neutrophil elastase inhibitor (sivelestat sodium) in the treatment of acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS): a systematic review and meta-analysis. Intern Med. 2010;49(22):2423–32.

これをうけて日本のガイドラインでも「使用しないことを提案」という推奨が出ています。
http://www.jsicm.org/ARDSGL/ARDSGL2016.pdf

むろん、このような学知に反論する自由は学術界にはあるわけですが、であればなぜ反対なのか論拠を示し、それが患者の予後改善にどう寄与するのかを示すのが学会としての責務です。言いっぱなしで「べき」論を述べるだけでは政治的なステートメント以上のものにはなりません。

同じく、

「早く、確実にとは、例えばMRSA菌血症にはバンコマイシンを使わずに最新の抗MRSA薬（DAPまたはLZD）を使うことです」

とありますが、これも根拠が不明で当惑させられます。DAPやLZDが「最新の」薬とはもはや呼べないという些細な話はさておき、国内のガイドラインですら言及していない「バンコマイシンは使わず」という明確な治療方針の言明を学会理事長が軽々しく口にしてよいのでしょうか。もしするのであれば、それこそかなりの確度のある論拠を示す、もちろん、各製薬企業との利益相反も併せて示すというのが社会的な責務の高い学会理事長のあるべき態度と言えないでしょうか。

http://www.kansensho.or.jp/guidelines/pdf/guideline_mrsa_2017revised-edition.pdf

「日本では、もともとMRSAもC.difficileも少なかった」

これはどの国との比較（例えばオランダ）をしているのか、また日本でCDに対する感度の高い検査をいつからやるようになったか、などによりやはり異論噴出の議論でしょう。言いっぱなしにするのではなく、根拠となるデータを示し、議論のLimitationsも含めた上で、この領域の知識背景があまりない読み手に誤解や混乱を与えない形でのステートメントを求めたいです。これは、

「日本では2005年ごろまではC.difficile腸炎はほとんど発症していませんでしたが、欧米の抗菌薬療法を取り入れ、PK-PD理論に基づいた高容量投与が行われだしてからC.difficile腸炎が発症したと考えられます」

についても同様で、前述の検査バイアスを完全に無視し、さらにはPKPDも無視した暴論になっています。およそ学術的とは言えません。

「外科の経験がなくて外科医療の現状をご存じない感染症科医や一部の集中治療医、感染制御部のスタッフから“日本の外科医はエビデンスがない経験的な医療ばかりやっている”、“ドレーンを入れすぎる”、“経鼻胃管の留置が多い”、“抗菌薬の使用が適正でない”などのご指摘を受けています。 外科以外の診療科の先生方や様々な職種の方に日本と欧米の手術そのものの違いや、欧米に比べて手術関連死亡率が1/10～1/5であり、その理由として日本の外科医は最後まであきらめずに治療してきたこと、また、国の保険制度がそれを許容したこと、すなわち欧米のようなエビデンスがある治療だけでは不十分であることを説明するのは非常に忍耐と労力を要することです。ただでさえ忙しい外科医にとって大きな負担と精神的な苦痛になっていることもあるかと考えます。また、外科志望の初期研修医に誤った外科医の印象を与えて外科医への道を諦める一因になることもあろうかと思います」

　このあたりの（このあとも続く文章でも）非外科医に対するルサンチマンのようにも見える言及には、首肯できる部分はあるかとも思います。が、あまりに一方的な物言いのようにも思います。
　例えば、もしこの理屈が正しいのであれば、海外で感染症診療や対策をアウトソーシングしている外科医たちはそれが「大きな負担と精神的苦痛」になっているのでしょうか。むしろ、好きな手術に邁進し、他の問題を他職種とシェアすることで仕事が楽になっている側面はないでしょうか。少なくとも私が勤務する診療環境では感染制御、感染治療、化学療法、集中治療／人工呼吸管理、栄養、疼痛、そして入退院などを他職種で連携することで、外科医の先生方が少しでも楽になるよう尽力してきましたし、それ故院内コンサルトなどのニーズも高まってまいりました。院内でのコンサルト数が一番多いのは外科医の先生からなのです。
　確かに一方的に「ああしろ、こうしろ」と上から目線で「指南」するタイプの感染症医が存在するのは事実ですし、それがトラブルの遠因にもなりかねないのは事実と思いますが、逆にコミュニケーションを深め、やり方を改めて改善を続けていくことでこういう障壁は乗り越えられる事例も少なくありません。

「“MRSA腸炎はない”とされており」

も単純な誤解、あるいは誤謬です。一般的に概念の非存在は証明しがたいものですから、「ない」とするのは難しいはずです。私達のやったシステマティック・レビューもMRSA腸炎の非存在を主張するものではありません。結語をお読みいただければ、それははっきりしています。

CONCLUSIONS:
AAE caused by MRSA-although likely to be rarer than previous Japanese literatures have suggested-most likely does exist.
Iwata K, Doi A, Fukuchi T, Ohji G, Shirota Y, Sakai T, et al. A systematic review for pursuing the presence of antibiotic associated enterocolitis caused by methicillin resistant Staphylococcus aureus. BMC Infect Dis. 2014 May;14:247.

 

「例えばPMXの海外の比較試験では外科的処置によって敗血症が治癒できない腹腔内感染の症例が対象となっています。つまりsource controlが不成功の状況でPMXの有効性を比較しています。Source controlができなければ最後には死亡しますので、差が出るわけはありません」

とありますが、現実にメタ分析を見ると、PMX群も非PMX群も相当数の患者が生存していますから、「最後には死亡します」という見解が当たりませんし、そもそもメタ分析には日本のデータも含まれています。「エビデンスがすべて」と主張するつもりはありませんが、存在するデータを無視したり曲解するのは妥当ではありません。

Fujii T, Ganeko R, Kataoka Y, Furukawa TA, Featherstone R, Doi K, et al. Polymyxin B-immobilized hemoperfusion and mortality in critically ill adult patients with sepsis/septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2018;44(2):167–78.

「本学会はあくまでも外科医目線の、外科医のための感染対策を主導すべきで、そのためには遠隔感染のサーベイランスも整備すべきと考えます」

ここも同意できません。もちろん、サーベイランスは手段であり、目的ではありません。感染対策の基盤となるデータがなければ対策がうまくいったか、いかなかったかを判定できず、国際比較もできないからです。「外科医目線」にいたっては全く意味不明です。

その他、細かい指摘事項はまだありますが、当方の主意はお汲み取りいただいたものと思います。日本発のエビデンスを創出し、発信するのは誠に結構なことですし、外科医の先生方が日本の感染を減らし、感染治療成功をよりもたらしていただくというゴールにも全く異存はございません。で、あるならば私からささやかな提案を申し上げますが、もう少し他職種の言葉に耳をお傾けになっていただきたく存じます。「MRSA腸炎はない」コメントにも代表されるように、あまりにも周辺の言説の単純化、歪曲が激しく、相互理解を妨げています。

私の申立は以上です。学会として、ご対応いただければ幸いに存じます。

 

反知性主義と老害と学会の話 勇気と友誼のすすめ

いつも申し上げていることですが、加齢によって心身能力が落ちていくのは自然なことです。しかし、能力低下＝老害、ではない。「老害」という特異な日本語（他の国の言葉でこれに相当する単語を知りません）が存在するのは、日本社会に老害を生成、維持するシステムがあるからです。個人の問題ではなく構造的な問題です。

 

反知性主義はいつの時代、どの場所にもあります。

 

要するに知性とは「盲信」と「過剰な懐疑」の中間に位置する存在です。反知性主義とは過度な盲信に陥り、それ以外の概念を過剰な懐疑で全否定します。そしてある概念を宗教化し、異なるそれを異端化する。

 

意外なことに、こういう反知性的な態度を持つ人の頭脳の「能力」は極めて高いことも多い。頭の回転は早く、計算も正確かつ迅速で、記憶容量もいい。ただ、頭脳の回転が一様で試行錯誤することがない。一直線に事前に決定された結論に直進し、それ以外の選択肢を捨象する、工場の精密機械のような単純労働的な頭脳の動きしかできなくなるのです。ちなみに、現在の日本の受験制度の多く（全部とはいいません）はこの工場の精密機械的な頭脳能力を吟味したものです。過去問の「傾向と対策」を徹底することで、この能力は飛躍的に向上していきます（医師国家試験も同様）。

 

「老害」を回避する最良の方法は質の高いコミュニケーションです。相手の言葉を聞き、「相手の言いたいこと」を観取する。自説と対立説を突き合わせ、アウフヘーベンする。自らが変わり続けることを恐れない態度を持つ。周囲も、自らが同じであり続けることを許容しない。

 

実は外国にも「老害」はあって、典型例は独裁者のそれです。独裁者がなぜ「老害」に陥るかというと、上述のコミュニケーションを一切遮断してしまうからです。あるいは異説を唱えるものを粛清してしまうからです。現職の米国大統領なんかが、この好例ですね。

 

日本はわりとよい社会で、そこにはスターリン的な独裁者はあまり発生しない。しかし、周りが忖度することでゆる～い独裁は発生します。そこでは異説が粛清されるのではなく、異説は先回りした忖度のために「沈黙される」のです。そして、影でこういうのです。「あいつは老害だ。いなくなるまで、ゆっくり待とう。俺たちの時代が来るまで」と。戦略的には極めて巧緻なやり方ですが、ピットフォールが２つあります。一つは、そうやって「俺たちの時代」が来たときに、やはり同じような構造で自ら「老害」に陥るリスクが非常に高いこと。そして、もう一つはそうやって「老害」に陥ったものを影で揶揄するだけで本人にそうと気づくチャンスを与えないという残忍さです。忖度とは実に残酷なシステムなのです。

 

繰り返します。知性は極端な盲信と極端な懐疑の間に立ち、フッサール的に言えば「エポケー」の態度を守りつつ、真実に漸近していく態度を持つ頭脳をいいます。精密機械的に迅速な回転や大量な情報処理が必ずしも真の知性の前提ではありません。ここに必要なのはむしろ「勇気」でしょう。自説を覆す勇気。そして友誼でしょう。相手の間違いを正す友誼。

 

HPVワクチンが子宮頸がんを予防するか。この議論に必要なのは知性であり、盲信でも懐疑でもありません。その知性を裏打ちするのが変わる勇気と、正す友誼です。MRSA腸炎は存在するか？この命題の答えに近づく唯一の方法もまた知性です。演繹法や帰納法（臨床試験）、アブダクションといった技量を用いて真実に接近していくのですが、その背景にあるのも知性にほかなりません。その知性を後押しするのも、勇気と友誼なのです。

 

学会が「お友だち集団」に堕したときに、真っ先に失われてしまうのがこの友誼であるのはなんとも皮肉です。年配の人物が理事長に担ぎ上げられて、「あいつは終わった。老害だ」と陰口を叩かれて、次のチャンスを虎視眈々と狙う若手たち。そこは「やたら頭のいい反知性主義者たち」の巣窟です。そういう蛸壺たる巣窟を壊して広げて、真の勇気と友誼を励行していく以外に、日本の学術の進歩はありえないのです。グローバル化だのアウトプットだのの、些細な話は、そのあとなのです。

人工血管置換術の部位別での感染合併の頻度に差はあるのか

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人工血管置換術の部位別での感染合併の頻度に差はあるのか

 

 

全体の症例数で見た場合感染を合併するのはどの程度の割合なのか、また人工血管の部位別でも差があるだろうと考えてテーマとした。

 

アメリカでの市場調査、医療機器メーカーや医療機関から提供されたデータを元にした毎年の統計によると人工血管全体で450000件中16000件（4％）に感染が生じた。報告の中からシャント形成の動静脈グラフト、大動脈グラフト、大腿-膝窩動脈グラフトの３つの群に分けた場合シャント形成に使われる人工血管では5％程度の感染が生じた。大腿動脈では4％感染が生じた。大動脈については2％程度感染が生じた^１。

 

日本の報告では84施設1301件の腹部大動脈で20例1.5％、49施設1080件のシャント形成で2件0.2％、82施設2302件の胸部大動脈置換で89件3.9％、56施設608件の末梢血管バイパス手術で20件3.3％で感染が生じた^２。

 

アメリカと比べてシャント形成術のみが日本が明らかに低いが厚生労働省のデータの判定基準^（３）によると埋入物をおいた場合は術後1年以内とされていたこととアメリカの報告では感染の期間については言及されていないため術後1年以降の感染も含まれている可能性、また日本のデータは2016年のデータであり、アメリカのデータは引用先の文献では90年代のデータも含まれていたことが影響している可能性がある。

日本とアメリカのデータ自体は見つけることができたが、人工血管感染の部位別で統計学的に分析した文献は見つけることができなかったため真に部位によって頻度に差があるのか結論を出すことができなかった。

 

 

参考文献

（１）Rabih O. Darouiche, M.D.　April 1, 2004　N Engl J Med 2004; 350:1422-1429

DOI: 10.1056/NEJMra035415　Treatment of Infections Associated with Surgical Implants

（２）厚生労働省院内感染対策サーベイランス2016年　年報　https://janis.mhlw.go.jp/report/ssi.html

（３）厚生労働省院内感染対策サーベイランス手術部位感染判定基準　https://janis.mhlw.go.jp/section/standard/standard_ssi_ver1.2_20150707.pdf

寸評：良いテーマですし、よく頑張ったと思います。眼の前のデータを自分で検証する練習にもなりましたね。R、使ってみましょう。

進行性多巣性白質脳症に対してメフロキン療法は有効であるか？

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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進行性多巣性白質脳症に対してメフロキン療法は有効であるか？

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　進行性多巣性白質脳症(PML)は脳に広く分布する多巣性脱髄疾患であり、AIDSや悪性血液疾患に対する治療による免疫抑制状態の患者に起こる疾患である。この疾患を引き起こす原因ウイルスとしてJCウイルス(JCV)があり、免疫低下状態でJCVの再活性化が起こることで発症する¹⁾  。現在PMLに対する特異的な治療法はないが、HIV患者のPMLの第一選択が抗レトロウイルス療法(ART)であり、非HIV患者のPMLに対しては免疫抑制を引き起こす薬剤の減量または中止が推奨されている^{１）,２）}。しかし免疫再構築が遅くなったり不可能であったりする場合は、JCVに対する抗ウイルス療法が必要となる。JCVに対する抗ウイルス薬についてのある研究報告では、in vitroにおいて、PMLに対して抗マラリア薬であるメフロキンが有効性を発揮したとされている^3）。そこでメフロキンがPMLに対して有効であるか調べ、考察してみることにした。

　DavidらはPMLに対するメフロキンが有用であるかどうか評価するためにオープンラベルのランダム化前向き臨床試験を行った。37人のPML患者を次の4つの群に分けられ、治療開始から4週目、8週目の脳脊髄液でのJCV DNA量が調べられた。

1）標準治療(SOC)だけを行った群(n=7)

2）SOC+ 4週目からメフロキンを投与した群(n=5)

3）SOC+ 8週目からメフロキンを投与した群(n=5)

4）SOC+ 始めからメフロキンを投与した群(n=20)

メフロキンとSOCによるJCV DNA量に有意差が見られず（4週目でp=0.2972）、この研究において有意差が出る可能性が低いと判断され中止となった⁴⁾。

　Davidらの研究によるとメフロキンによるJCV DNA量の減少は見られず、抗JCV作用は認められなかった。しかしDavidらの研究よってメフロキンがPMLに効果がないと断言するのには、患者のサンプルサイズが小さい。また、近年、PMLに対するメフロキン、ミルタザピン、リスペリドンの組み合わせによる治療で良好な経過をした2症例の報告⁵⁾がある。メフロキンが効果を発揮するかしないかの違いは、人種差や患者の基礎疾患などの因子が関係している可能性がある。PMLに対するメフロキンの有効性が、人種や患者の基礎疾患の有無などによって変化するかどうか調べる研究や、より規模を大きくした研究がなされる必要があると思う。

参考文献

1）ハリソン内科学第5版.2017;p926

2）進行性多巣性白質脳症診療ガイドライン2017　厚生労働科学研究費補助金　難治性疾患政策研究事業プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班　　

3）Brickelmaier M et al. Identification and characterization of mefloquine efficacy against JC virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother.2009 May;53(5):1840-9

4）David B.Clifford et al. A study of mefloquine treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy: results and exploration of predictors of PML outcomes. J Neurovirol.2013 Aug;19(4):351-8.  　　　

5）Akagawa Y.et al. Two patients with progressive multifocal leukoencephalopathy with immune response

against JC virus showing good long-term outcome by combination therapy of mefloquine, mirtazapine, and risperidone. Rinsho Shinkeigaku.2018 May 25;58(5):324-331

 

寸評 興味深いレポートです。なぜ臨床医学の世界は基礎医学のそれより保守的で、また保守的であるべきか、という説明の一つでしょう。

「タクロリムスの用量によってどの程度感染症のリスクが上昇するのか」

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

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感染症内科レポート

 

「タクロリムスの用量によってどの程度感染症のリスクが上昇するのか」

 

 

 

 

 

タクロリムスは、脱リン酸化酵素であるカルシニューリンを阻害することでIL-2、IL-3、IFN-γ等のサイトカインの産生を抑制し、T細胞の活性化を抑制する免疫抑制剤の1つである。現在では腎・肝移植における拒絶反応の抑制や、重症筋無力症、関節リウマチなど様々な疾患の治療に用いられている(1)。では、タクロリムスの持つ免疫抑制作用によって、患者が易感染状態となってしまうことはないのだろうか。今回はタクロリムスと感染症のリスクの関係について考察することとした。

 

 

 

D. E. Yocumらは455人の活動性リウマチ性関節炎（RA）患者を無作為に3グループに分け、それぞれプラセボ、タクロリムス2mg、タクロリムス3mgを1日1回6ヶ月間投与する二重盲検試験を行ったが、それぞれのグループの感染症発症率に有意差は認められなかった(2)と報告している。

 

また、この二重盲検試験に3ヶ月以上参加したプラセボ群100人、タクロリムス2mg投与群103人、タクロリムス3mg投与群108人に新規のRA患者585人を加えた896人に対し、タクロリムス3mg/日を12ヶ月間投与した。その結果、インフルエンザ症候群が246例（27.5%）、副鼻腔炎が59例（6.6%）、尿路感染症が57例（6.4%）、咽頭炎が53例（5.9%）発生し、そのうちタクロリムスに関連していると考えられるのはインフルエンザ症候群が42例（4.7%）で、残りは全て2％未満だった。また、タクロリムスが関連していると考えられる重篤な有害事象として、肺炎5例（0.6%）、インフルエンザ症候群、感染症、尿路感染、敗血症がそれぞれ1例（0.1%）ずつ発生した(3)。

 

 

 

一方、P. B. Vinodらの研究によると、腎移植後の患者へのタクロリムス等の免疫抑制剤の使用は、結核、水痘帯状疱疹ウイルス、パルボウイルスB-19、ポリオーマウイルス、ノカルジア、ムコール菌症等の日和見感染症の頻度を増加させる(4)とのことだった。

 

 

 

これら結果から、関節リウマチなどの元々免疫抑制の少ない患者に対してタクロリムスを単剤で投与しても、投与量、投与期間ともに感染症の増加とは殆ど関係はないが、臓器移植患者など複数の薬剤で免疫を抑制している患者に対するタクロリムスの投与は、日和見感染症のリスクを増大させる可能性があると考えられる。しかし、D. E. Yocumらの研究には、認められた感染症がタクロリムスと関連していると判断した根拠が示されていないこと、感染症の発生時期や原因微生物についても言及されていないことなど問題点も多い。また、P. B. Vinodらの研究からはタクロリムスを投与した際の日和見感染症の発生数や発生頻度など、具体的な数値を得ることができなかった。

 

今回の考察では十分なデータを入手することができたとは言いがたいが、タクロリムスは細胞性免疫を強く抑制するため、ウイルス、真菌、原虫、細胞内寄生菌などの原因微生物による感染症の頻度がより増加すると考えられる。今後、こういった原因微生物を予想した感染症発症率について、プラセボと比較した前向き研究を行うことで今回の考察に対する答えが得られるかもしれない。

 

 

 

1) Kimito Kawahata. Topics: II. Immunosuppressant/antirheumatic drugs; 8. Tacrolimus. Treatment of rheumatic diseases: current status and future prospective. 2011, Vol. 100, No. 10, pp 2948-2953.

 

2) David. E. Yocum, et al. Efficacy and Safety of Tacrolimus in Patients with Rheumatoid Arthritis A Double-Blind Trial. ARTHRITIS & RHEUMATISM. 2003, Vol. 48, No. 12, pp 3328-3337.

 

3) David. E. Yocum, et al. Safety of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis: long-term experience. Rheumatology. 2004, Vol. 43, No. 8, pp 992-999.

 

4) P. B. Vinod, et al. Opportunistic infections (non-cytomegalovirus) in live related renal transplant recipients. Indian J Urol. 2009, 25(2): 161-168.

 

寸評：「増加」というからにはベースラインが必要なことを学びました。あと、いろんな話がある、のだけれど、あまり決定的な話はないので、タクロリムスのようなカルシニューリンは免疫抑制はあるけれどもそこまでひどくはない、という事実を学びました。程度問題・問題ですね。

 

アンピシリンが緑膿菌に効く可能性は本当にないのか

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

アンピシリンが緑膿菌に効く可能性は本当にないのか

 

院内で肺炎を発症した際、緑膿菌の関与を疑った場合はPIPC/TAZやCFPMを用いることがガイドラインでは推奨されている。逆に緑膿菌のカバーが不要であるということで通常型の誤嚥性肺炎ではABPC/SBTが第一選択とされており、本邦では最も頻用されている。１）

このように緑膿菌に対してはアンピシリンが無効であるとされているが、その理由を考えてみる。そもそもβラクタム剤が効果を発揮するには防御的外膜上に存在するポーリンを通過した後、ペニシリン結合蛋白に結合して細胞壁合成を阻害する必要がある。アンピシリンは疎水性であるためポーリンを通過できず、緑膿菌に効くことは不可能である。２）３）そこで緑膿菌の外膜になんらかの異常が生じればアンピシリンが緑膿菌に効く可能性があると考えた。

 

Kang-Mu Leeらの実験の結果、外膜の集合蛋白と脂肪酸合成酵素をコードする遺伝子であるbamBに変異がある緑膿菌はアンピシリンに反応することが判明した。４）この実験ではプロトタイプの緑膿菌(PAO1)とbamBに変異がある菌ΔbamB、fabYに変異があるΔfabYにおける抗菌薬への感受性を比較していた。比較には細胞壁をターゲットとするバンコマイシン、セフトリアキソン、アンピシリン及び蛋白合成を阻害するトブラマイシン、DNAの複製を阻害するシプロフロキサシンの５種類の抗菌薬が用いられた。それぞれの抗菌薬をLB培地下で緑膿菌に投与し16時間後に残ったコロニー数を数え、コントロール群と比較された。その結果、PAO1にはいずれの抗菌薬にも効果がないか僅かに反応する程度であった。一方でΔbamBはバンコマイシン、セフトリアキソン、アンピシリンへの耐性を完全に失っていた。ΔfabYは同じ処理を行ったところ、100~1,000のコロニーが抗菌薬に反応して死滅していた。トブラマイシン、シプロフロキサシンを投与した群に関してはΔbamB、ΔfabY共にそれほどコロニーの減少が見られなかった。

 

以上のことから基礎レベルのデータではbamBに変異のある緑膿菌はアンピシリンを含む細胞壁をターゲットとする抗菌薬に対して耐性を失うことが判明した。しかし本実験で観測対象となっていたΔbamBは実験室で人工的に遺伝子に変異を加えたものであり、自然に発生するものではない。従って、実臨床の場の緑膿菌に外膜異常が生じアンピシリンが効果を発揮するとは考えにくい。特定の遺伝子を操作することは新しい感染症治療の着眼点となりうるが、臨床的に効く根拠やデータは無く、アンピシリンが緑膿菌に効く可能性を示すものではなかった。

 

【参考文献】

• 一般社団法人日本感染症学会、2014‌、JAID/JSC感染症治療ガイドライン ―呼吸器感染症―
• 真智俊彦、2012、βラクタム剤の作用と耐性機序、恵寿総合病院医学雑誌第１巻
• 青木眞、2015、レジデントのための感染症診断マニュアル第三版、医学書院
• Kang-Mu Lee et al, 2017, A Genetic Screen Reveals Novel Targets to Render Pseudomonas aeruginosa Sensitive to Lysozyme and Cell Wall-Targeting Antibiotics, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology.

寸評：テーマは非常に面白い。ビトロとビボの違いですね。よって、診療現場は非常に保守的であり、ちょっとした動物実験レベルでコロコロ治療方針が変わるというのは危ういのですね。