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「リネゾリド（LZD）がせん妄を引き起こすリスクはどれほどか？」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

「リネゾリド（LZD）がせん妄を引き起こすリスクはどれほどか？」

 

　本実習を通してリネゾリド（LZD）がせん妄を引き起こすリスクはどれほどかという疑問を抱いたので調べてみた。LZDは、抗生物質で、肺への移行率が高い。また、MRSA による人工呼吸器関連肺炎において、VCMと比べてLZDは試験終了時の臨床効果で非劣勢であることが報告された⁽¹⁾。そのため、MRSA 肺炎の治療には第一選択薬としてVCMかLZDを使用することが推奨されている⁽²⁾。しかし、LZDはモノアミン酸化酵素（MAO）に対する親和性が高いため、セロトニン作動薬（Serotonergic agent;SA）と併用するとセロトニン中毒を引き起こす可能性が知られている⁽³⁾。その報告は症例報告、小規模な後ろ向き研究に限られていたが、Jill M. Butterfieldらは次のような報告を行っている⁽⁴⁾。

Jill M. Butterfieldらは20のPhaseⅢとⅣの臨床対照研究のデータからグラム陽性菌による軟部組織感染、肺炎、カテーテル感染に対してLZDを使用した患者5426例、それ以外の抗菌薬を使用した患者5058例を集めた。LZDを使用した患者のうち2208例、それ以外の抗菌薬を使用した患者のうち2057例が少なくとも1つのSAを使用していた。また、その他の要素についても患者層で違いはなかった。次に、それらの患者についてセロトニン中毒の基準である①Sternbach Criteria（次の症状の少なくとも3 つを認める。1)精神症状の変化(錯乱、軽躁状態、せん妄など)、 2)興奮、3)ミオクローヌス、4)反射亢進、5)発汗、6)悪寒、7)振戦、8)下痢、9)協調運動障害、10)発熱）、②Hunter Criteria（次の症状の少なくとも1つを認める。1)自発的なミオクローヌス、2)誘発クローヌスと興奮ないし発汗、3)眼球クローヌスと興奮ないし発汗、4)振戦と腱反射亢進、5)筋強剛、6)BTが38℃以上で眼球クローヌスないし誘発クローヌス）を満たす患者はどれほどいるのかについて検討した。その結果、LZDを使用した患者5426例中13例が、それ以外の抗菌薬を使用した患者5058例中6例が各々のCriteriaの項目と一致する所見が見られ、RR2.02、95％CI0.77-5.31であった。また、少なくとも１つのSAを使用している条件で見ると、LZDを使用した患者2208例中9例が、それ以外の抗菌薬を使用した患者2057例中3例がSternbach Criteriaの項目と一致する所見が見られ、RR2.79、95％CI0.76-10.31であった。同じ条件で、LZDを使用した患者2208例中3例が、それ以外の抗菌薬を使用した患者2057例中1例がHunter Criteriaの項目と一致する所見が見られ、RR2.79、95％CI0.29-26.85であった。さらに、2つ以上のSAを使用している条件で見るとLZDを使用した患者389例中5例が、それ以外の抗菌薬を使用した患者351例中1例がSternbach Criteriaの項目と一致する所見が見られ、RR4.51、95％CI0.53-38.43であった。以上よりLZDとSAの併用によるセロトニン中毒を起こすリスクがそれ以外の抗菌薬とSAの併用を上回ることを十分に示せなかったが、LZDとSAを併用する際にセロトニン中毒に注意すべきであると報告した。

　LZDとSAの併用によるセロトニン中毒を起こすリスクがそれ以外の抗菌薬とSAの併用を上回るかどうか分からない、LZD単独でのセロトニン中毒のリスクがどれほどかを書いた大規模臨床研究の論文が見当たらないということから考えても、LZD単独でのせん妄のリスクはどれほどか分からないというのが私の結論である。

• 参考文献

(1)Wunderink RG et al. Early microbiological response to linezolid vs vancomycin in ventilator-associatedpneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Chest 2008; 134:1200–7.

(2)Liu C et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011;52(3):e18. Epub 2011 Jan 4.

(3)Lawrence KR et al. Serotonin toxicity associated with the use of linezolid: a review of postmarketing

data. Clin Infect Dis 2006; 42:1578–83.　

(4)Jill M. Butterfield et al. Comparison of serotonintoxicity with concomitant use of either linezolid or

comparators and serotonergic agents: an analysis of Phase III and IV randomized clinical trial data. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 494-502

 

寸評：そうでしょうか。すでにレポート内に答えはでているのではないでしょうか。統計的な有意差があるとかないとかは、あなたの命題とはまったく無関係なのですよ。もし理解できなかったら、また教室にいらっしゃい。

MRSAの創部感染による骨髄炎の治療において、バンコマイシンとダプトマイシンの治療効果に有意な差は認められるのか？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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MRSAの創部感染による骨髄炎の治療において、バンコマイシンとダプトマイシンの治療効果に有意な差は認められるのか？

多くの感染症の教科書においてはMRSAの感染に対してはバンコマイシンを用いると記載されている^[1][2]。しかし、今回感染症BSLで担当した患者に対してはダプトマイシンが投与されていた。そこでダプトマイシンについて興味を持ったので今回、ダプトマイシンとバンコマイシンの比較を行うことにした。

まず、黄色ブドウ球菌感染症におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較を行った。Synanda Jobson らによる450床の民間急性期治療病院で行われた後ろ向きカルテレビューによると、黄色ブドウ球菌に感染した合計165人の患者が対象となりそのうち57名(35％)がダプトマイシンを投与され、108名(65％)の患者がバンコマイシンを投与された。この研究で評価された患者に骨髄炎の患者は含まれておらず、皮膚軟部組織に感染をきたした患者は全体の72.7％であった。結果はダプトマイシンを投与された患者の方がバンコマイシンを投与された患者よりも抗菌薬関連での入院日数の中央値が有意に低く(7.5日:10.0日)で、感染の再発率はダプトマイシンを投与された群で25％、バンコマイシンを投与された群で23％であった。^[3]

次に骨髄炎におけるダプトマイシンとバンコマイシンの比較を行った。Ryan P. MoensterらによるMRSAによる骨髄炎をダプトマイシンまたはバンコマイシンで治療した患者の再発率を調べた後ろ向きコホート研究によると、ダプトマイシンで治療した患者の方がバンコマイシンで治療した患者に比べて骨髄炎の再発率が低かったとの報告がある^[4]。この研究では、骨髄炎の治療としてダプトマイシンを少なくとも2週間使用し治療後半年以内に少なくとも1回フォローアップを受けた患者17人を、それぞれ骨髄炎の既往や糖尿病歴などが一致し骨髄炎治療にバンコマイシン投与を行った患者2人ずつ(合計34人)と比較した。ダプトマイシンを投与した患者では29％が感染の再発をきたしたのに対し、バンコマイシンを投与した患者では61.7％が再発をきたした。また、バンコマイシンを投与された患者の5.9％に血小板減少が見られたのに対し、ダプトマイシンを投与された患者で血小板減少を発症した患者はいなかった。

以上の点から、ダプトマイシンとバンコマイシンはMRSAによる骨髄炎において、再発率の点でダプトマイシンの方が優れていると考えられるかもしれない。しかし、Synanda Jobsonらの報告の中に骨髄炎の患者は含まれていなかったことや、上記2つの論文に共通するlimitationとして対象患者の数が非常に少なかったこと、両群間の患者数の割合が不均等であることがあげられている。またRyan P. Moensterらの報告ではバンコマイシンを投与された患者の再発率が高かった原因として投与量が十分でなかった可能性があると報告されているため、上記の結果を容易に臨床に応用することはできない。腎機能が不安定な患者ではバンコマイシンの血中濃度の推移が予測しにくく使いにくいなど、実際に患者に使用する際には患者の病態に加味して適切な薬剤を使用することが重要であると考える。

参考文献

[1]Harrison's Principles of Internal Medicine, 第18版 1074-1075,1146

[2]レジデントのための感染症診断マニュアル第3版　856-858,866

[3] Synanda Jobson et al: Retrospective Observational Study Comparing Vancomycin Versus Daptomycin as Initial Therapy for Staphylococcus aureus Infections

[4]Ryan P. Moenster et al: Daptomycin Compared to Vancomycin for the Treatment of Osteomyelitis: A Single-Center, Retrospective Cohort Study

 

寸評：テーマは悪くないし、レポートの議論もよいです。ただ、文献３は無駄です。自分のリサーチクエスチョンに関係する文献だけでよいのです。我々の仕事は特定の患者の役に立つことであり、「物知り」になることではないので。

鼻出血により菌血症は引き起こされるのか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

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鼻出血により菌血症は引き起こされるのか

 

　ヒトの体には数多くの常在菌が存在している。感染から体を守っているバリアが破綻した箇所からそれらの常在菌が体内に侵入すると菌血症を引き起こすことがある。鼻腔にも多くの常在菌が存在している。ならば鼻出血を起こす患者はそうでない人と比べて菌血症になるリスクは高いのだろうかという疑問を抱き、両者の関係を研究した論文を調べた。

　Sema Kocら¹⁾ は鼻中隔形成手術を行った71人の患者で、手術中の出血量と菌血症の関係を調査した。麻酔導入直後に採取した血液培養からはどの患者も微生物は検出されず、患者には術前の抗菌薬投与は行われなかった。術後の血液培養検査では9人の患者において菌血症が確認された（coagulase negative Staphylococcusが5人、そのうちStaphylococcus epidermidisが2人、Acinetobacterが2人、Enterococcusが1人、E.coliが1人）。しかし臨床的な症状を示した患者はおらず、コンタミネーションの可能性がある。患者全体の出血量の中央値は30ml(最小13ml、最大250ml)であったが、菌血症の患者の出血量の中央値は60mlであり、これは菌血症のない患者の30mlと比較して有意に多かった。また、菌血症を来たした患者の年齢や性別に有意な差はなかった

Herzon. FS ら²⁾はnasal packing治療を行った33人の患者に対して、鼻出血と菌血症の関連性と、抗菌薬を含んだ軟膏を使用することが菌血症と鼻腔の菌の繁殖を抑えるのに有効か研究を行った。16人にはoxytetracyclineとpolymyxin Bを含む軟膏が塗布され、この患者らはランダム化されて研究は進められた。29人にはnasal pack治療期間はpenicillinが全身投与されていた。その他の1人は鼻出血が起こったときにampicillinを投与されており、1人は尿路感染により、penicillinからampicillinに変更され、1人は敗血症の疑いでnafcillinに変更され、1人は敗血症のために複数の抗菌薬に変更された。packを入れている間とpackを取り除いてから10分以内に採血が行われ、4人の血液培養から菌が検出された(E.Coliが1人、Geotrichumが1人、Clostridium welchiiが1人、Klebsiellaが1人)。このうち、Klebsiellaが検出された患者では、取り除いたpackの培養からもKlebsiellaが検出されており、これは唯一敗血症を発症した患者である。しかし、この患者の敗血症は鼻出血のための入院から5日後に起こった食道穿孔によるものである可能性が高く、Klebsiellaはこの患者の縦隔膿瘍からも検出されている。そのため、鼻腔に存在したKlebsiellaが菌血症を引き起こしたとは言えない。他の3人は、血液培養から検出された菌と、nasal packing治療後のpackから培養された菌は異なっていた。

　Sema Kocらの論文は鼻中隔形成術中という極めて限定された状況における鼻出血と菌血症の関係を述べるのみで、かつ、臨床的に真に菌血症であるとはいえない。またHerzen FSらの論文も、nasal packing治療という限定された状況の研究であり、鼻腔の細菌が菌血症を来たした例はいなかった。今回検索した限りでは、医療行為に関連しない鼻出血と菌血症の関連性を調べた論文は見つけることができなかった。以上のデータから今回の調査では、鼻出血により菌血症が引き起こされるかどうか、結論を出すことはできなかった。

【参考文献】

1) Sema Koc,Ismail et al. The comparison of bacteremia and amount of bleeding during septoplasty:European Archives of Oto-Rhino-Laryngology April 2012, Volume 269, Issue 4, pp 1139–1142

2) Herzon FS. et al Bacteremia and local infections with nasal packing. Archives of otolaryngology (Chicago, Ill : 1960) 1971;94:317-20

 

寸評：テーマは面白いです。結局「よくわかんない」になるのですが、よくわからないことがわかる、というのは偉大な学びです。

「十二指腸穿孔による二次性腹膜炎の菌はどこからやってくるのか」

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「十二指腸穿孔による二次性腹膜炎の菌はどこからやってくるのか」

 

十二指腸穿孔による腹膜炎は穿孔部位から腸管の内容物が漏出することによって引き起こされるため、その起炎菌は腸内細菌であることが推測されるが、実際にはどのようなものが存在し、またそれらはどのようにして体内に侵入したのかを疑問に思い、調べてみることにした。

品川ら¹⁾によれば、腹水中細菌が陽性であった十二指腸潰瘍穿孔のうち、57.9%でグラム陽性球菌（Streptococcus spp. , Enterococcus spp. , S. aureus）が陽性、15.8%でグラム陰性桿菌（E. coli, B. fragilis, Citrobacter sp. Enterobacter sp.）が陽性であり、また、39.4%はC. albicansが分離されたと報告されている。これらの菌のうちStreptococcus属やS. aureus、C. albicansはヒトの口腔内の細菌叢における主要な菌であり、またE. Norder Grusellらが正常の口腔内の細菌叢と食道の細菌叢は類似していると報告している^2）ことから口腔内の細菌が食道と胃に落下し、その後十二指腸に定着したものではないかと考えられる。

しかし、これらの菌はh. pyloriのようにpH1～3といった強烈な酸性条件化で生息するための特別な機構を持っていないため、単に口腔内の菌が胃に落下しただけでは十二指腸に定着することは難しい。胃酸のpHは2～3歳頃までは成人よりも高い値であることが知られており、さらに腸内細菌叢はその後も加齢や環境の変化とともに変化し、抗菌薬の使用やPPIやH₂ブロッカーなどの胃酸分泌抑制剤の使用、胃炎による胃粘膜の萎縮、H. pyloriの感染などもその一因³⁾となる。すなわち、胃酸分泌が正常でない場合にこれらの菌が胃酸の防御機構をすり抜けて胃以下の消化管に細菌叢を形成するのであろう。

以上より、十二指腸穿孔による二次性腹膜炎の起炎菌としてはStreptococcus spp. , Enterococcus spp. , S. aureusといったグラム陽性球菌が多く、Candida属も多くみられることがわかった。また、これらの微生物は出生時からさまざまなタイミングで経口的に腸管内に侵入し、穿孔時には腹腔内へと侵入して腹膜炎を起こすと考えられる。

 

参考文献

1.　品川長夫：「十二指腸潰瘍穿孔性腹膜炎の細菌学的検討」日本消化器外科会誌 22(4):919～923, 1989.

2. E. Norder Grusell et al.：Bacterial flora of the human oral cavity, and the upper and lower esophagus, Diseases of the Esophagus (2013) 26, 84–90

3.　林俊治, 林芳和, 平井義一： 「Helicobacter pylori感染と胃内細菌叢」　Helicobacter Research 14(1): 39-43, 2010.

 

寸評：テーマは面白いし、悪くないレポートだと思います。

感染性心内膜炎における外科的治療について、弁置換術と弁形成術ではその予後にどのような違いがあるのか

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感染性心内膜炎における外科的治療について、弁置換術と弁形成術ではその予後にどのような違いがあるのか

 

 

最近では感染性心内膜炎に対する外科手術は薬物療法に比して生存率を改善させることが示されており¹⁾、活動期の感染性心内膜炎に対して積極的に外科治療が選択されるようになってきている。そこで今回は、外科的手法の弁置換術と弁形成術について、各手法によって治療成績及び患者の予後にどのような差があるのかについて調べた。

Mayerらは、2000年1月から2009年7月の間に大動脈弁における感染性心内膜炎の手術を受けた患者100人を対象に後ろ向き研究を行った²⁾。対象となった100人中33人が弁形成術、67人が弁置換術を受けた。その結果、5年生存率は弁形成術を受けた患者で88％であるのに対して弁置換術を受けた患者で65%であり、術後5年目に血栓塞栓イベントに見舞われていない割合は前者が100%であるのに対して後者は90%となった。大動脈弁形成術は置換術と比べてよりよい術後成績を示しており、大動脈弁の感染性心内膜炎において有力な選択肢であると考えられる。

またFeringaらによる僧房弁の感染性心内膜炎の外科的治療を受けた患者の予後を比較したメタ解析によると、弁形成術を受けた患者と弁置換術を受けた患者では、病院死亡、遠隔期死亡、再手術率、脳血管イベント発生率、遠隔期の感染性心内膜炎再燃率において、前者の方が後者よりも良い成績を得ている³⁾。この解析では合計470人の患者が僧帽弁形成術、724人の患者が弁置換術を受けており、4件以下の事例報告である場合、 僧帽弁形成または置換後の院内または長期経過観察データが提供されなかった場合、及び1995年1月以前のデータであった場合は除外されている。

一方三尖弁については、弁形成術と置換術とではその長期予後に有意差は認められないとする報告がされている^4）。肺動脈弁に関しては、PubMed、UpToDate、書物で検索したものの参考に出来る文献を見つけることが出来なかった。感染性心内膜炎における肺動脈弁位のものの割合が他の三種類の弁位のものと比べて少ないためではないかと思われる。

以上より、感染性心内膜炎における外科的治療において弁置換術と弁形成術では後者の方がその予後は良いと考えられる。ただし弁形成術は病状の進行具合や病変の形状によっては行うことができないという点でセレクションバイアスがかかる可能性があることに注意すべきである。

 

参考文献

• Baddour L.M. et al : Infective Endocarditis : diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications : a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association : endorsed by the Infectious Disease Society of America. Circulation 111 : e394-434, 2005.
• Katharina Mayer et al : Repair versus replacement of the aortic valve in active infective endocarditis : Eur J Cardiothorac Surg (2012) 42 (1) : 122-127
• Feringa HH et al : Mitral valve repair and replacement in endocarditis : a systematic review of literature. Ann Thorac Surg 83 : 564-570, 2007.
• Moraca RJ et al : Outcomes of tricuspid valve repair and replacement : a propensity analysis : Ann Thorac Surg 2009.

寸評：これもよくできたレポートでした。

「SBPの再発はどうやって予防するべきなのか」

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また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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BSL 感染症内科 レポート

「SBPの再発はどうやって予防するべきなのか」

 

　特発性細菌性腹膜炎（SBP）とは明白な感染源の見当たらない腹膜炎のことであり、原発性細菌性腹膜炎（PBP）と呼ばれることもある。この疾患は約70%に及ぶ患者が1年以内に再発を起こすことが知られている^[1]。肝硬変、腹水を伴うSBPは死亡率も高いため^[2]、これの再発を予防することは重要だといえるだろう。SBPの二次予防に対する一般的なアプローチは、例えば、利尿薬の使用やPPIを使わないといったことなどであり^[3]、その他にも、慢性的な抗菌薬の予防投与を行うということも挙げられている^[1]。そこで、どのような抗菌薬が二次予防に有効であるのかということを疑問に思い、本レポートのテーマとしてそれを採択した。

　まず、SBPの二次予防のために一般的に使われている抗菌薬としてはノルフロキサシンやST合剤が挙げられる^[3]。

　ノルフロキサシンの二次予防における有効性はGinésらによって報告がなされている。この研究では、SBPから回復した肝硬変患者80人を二重盲検法の下で半数ずつノルフロキサシン投与群とプラセボ群に割り当て、1年間のフォローを行ったところ、SBPの再発率はノルフロキサシン投与群で20%、プラセボ群で68%となった（p＝0.0063）^[4]。よって、ノルフロキサシンはSBPの二次予防に有効であった。

　また、ノルフロキサシンとST合剤との比較をLontosらが行っている。彼らはSBPに対してハイリスクである肝硬変患者80人を集めて、ノルフロキサシン投与群とST合剤投与群の二群に40人ずつ割り当て、12ヶ月のフォローを行った。その結果、SBPの二次予防における両者の有意差は認められなかったということが報告されている^[5]。したがって、この観点におけるノルフロキサシンとST合剤の有効性は同等と判断される。

　他に、シプロフロキサシンも予防投与という目的で一般的に使われている^[3]。そのSBPの一次予防における有効性を示した研究も存在はするものの^[6]、これの二次予防の有効性を示す研究論文は見つけられなかった。また、シプロフロキサシンを前述のノルフロキサシンやST合剤と比較した文献も見つけることができなかった。

　これら三剤に加えて、本邦では2016年9月に製造販売が承認されたリファキシミンもSBPの二次予防に用いられ、ノルフロキサシンとこれとの二次予防における有効性を比較した研究の報告がElfertらによってなされている。彼らは腹水を伴う、またはSBPの既往をもつ肝硬変患者262人に対してランダム化比較試験を行った。一群にはリファキシミンを、もう一群にはノルフロキサシンを6ヶ月投与し、臨床効果を比較した。結果として、SBPの再発率はリファキシミン投与群が3.88%、ノルフロキサシン投与群が14.13%と、リファキシミン投与群が有意に低かった（p＝0.04）。また、リファキシミン投与群は死亡率（p＝0.044）や副作用（p＝0.033）においても有意に低かった^[7]。

　したがって、上記の情報をすべて総合すると、単純に予防効果のみを勘案したとすれば、少なくとも古くから使われているノルフロキサシンやST合剤には十分な効果が見込まれ、また比較的新しいリファキシミンもSBPの二次予防に寄与しうることが示唆された。実臨床の現場でSBPの二次予防を行う場合には、患者ごとの特質に合わせてこれらの薬剤を取捨選択し、使用するのがいいだろう。

【参考文献】

[1] Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th P. 847

[2] Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th PP. 941-942

[3] Bruce A Runyon, et al. UpToDate “Spontaneous bacterial peritonitis in adults: Treatment and prophylaxis”

[4] Ginés P, et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology. 1990 Oct;12(4 Pt 1):716-24.

[5] Lontos S, et al. A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients. J Dig Dis. 2014 May;15(5):260-7.

[6] Terg R, et al. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebo-controlled study. J Hepatol. 2008 May;48(5):774-9.

[7] Elfert A, et al. Randomized-controlled trial of rifaximin versus norfloxacin for secondary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016 Dec;28(12):1450-1454.

 

寸評：これも良いレポートです。すばらしい。

MRSAによる感染症に対してダプトマイシンでの治療中に耐性が獲得されるリスクはあるか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

MRSAによる感染症に対してダプトマイシンでの治療中に耐性が獲得されるリスクはあるか

ダプトマイシン(DAP)はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含むグラム陽性球菌に対する環状リポペプチド系抗菌薬で、MRSA感染による皮膚軟部組織感染や敗血症、右心系感染性心内膜炎の治療に用いられる。MRSA感染症では、症状によっては治療が4-6週間と長期に及ぶこともある。そこで、DAPでの治療中に耐性は獲得され得るのか調べてみた。

M.Sharma^1）らは、2004年4月から2006年10月までに黄色ブドウ球菌による菌血症に対してDAPで2日以上治療を行った患者10人の、投薬前後での最小発育阻止濃度(MIC)を測定し、DAPの感受性の変化を評価している。DAPの感受性はCLSIガイドラインではMIC＜1μg/mlと定義されているが、90%の臨床的な黄色ブドウ球菌はMIC＜0.5μg/mlとされている。患者の投薬前のMICは0.125-0.5μg/mlであったのに対し、DAP投与後は6例で(5例では2μg/mlに、1例では4μg/mlに)上昇していた。また、MICの上昇はDAP投与後5-15日後と、投与開始から比較的短期間に出現し、長い間継続していた。さらに、MICが上昇した6人の患者から培養したMRSAのPFGE(pulse-field gel electrophoresis)バンドのパターンは、DAP投与の前後で一致しており、同一株であることが確認されている。一方で、検出された6検体のMRSAのPFGEバンドは1-3ヶ所のみで違いがみられ、DAPに対する耐性を獲得する何らかの共通の遺伝子を有している可能性が示唆される。

V.G.Fowler^2）らは、黄色ブドウ球菌による菌血症を起こした患者のうち、124例(45例がMRSAによる菌血症)でDAP (6mg/kg/day)を投薬し、122例(44例がMRSAによる菌血症)でバンコマイシン(VCM)などの標準治療薬を投与してDAPの標準治療薬に対する非劣勢を前向きに評価した。論文の中では、菌血症の長期化や再発したものを微生物学的失敗と定義しており、DAP群で微生物学的失敗は19例認められた。その割合は標準治療群に比べ高かった。(p=0.17) また、DAPで治療された患者のうち7例でMICが上昇しており、7例のうち6例で微生物学的失敗が認められた。この6例のうち、5例ではMICが0.25μg/mlから2μg/mlに、1例では0.5μg/mlから4μg/mlに上昇していた。これらのことより、DAPの感受性の低下は微生物学的失敗と深く関連すると考えられる。

以上のことから、DAPの感受性はMRSAによる感染症への治療によってしばしば低下する。つまり、MRSAが治療中に耐性を獲得するリスクはあると考えられる。さらに、DAPの感受性の低下はMRSAによる感染症を長期化、再発させる可能性が高いため、治療の際DAPの感受性はよくモニターされるべきである。

参考文献

1)M.Sharm et al. High rate of decreasing daptomycin susceptibility during the treatment of persistent Staphylococcs aureus bacteremia, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 2008 vol.27 Issue6 433-437

2)Vance.G.Fowler et al. Daptomycin versus Standerd Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcs aureus , The New England Journal of Medicine 2008 vol.35 no７

 

寸評：よくできているレポートです。感心しました。

感染症内科レポート「 NVSによるIEはなぜ重篤になりやすいのか」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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感染症内科レポート「 NVSによるIEはなぜ重篤になりやすいのか」　

栄養要求性レンサ球菌（nutritionally variant streptococci : NVS）に関する資料を読んでいると、「NVSによる感染性心内膜炎（infective endocarditis : IE）は重篤になりやすい」という記述が頻繁に見られたが、その原因についての記載は無かったので、調べて考察を行った。　NVSは上気道、尿路、消化管の常在細菌で、IEの原因菌の5%を占めており¹⁾、A. defectiva, G. adiacens, G. balaenopterae, G. elegansの2属4菌種に分類されている。　

NVSによるIE49例とその他の口腔内常在菌によるIE130例の予後を比較した研究では、NVS群の方が死亡率（14%vs5%）、塞栓症状(33%vs11%)、外科治療を必要となる割合(33%vs18%)が有意に高かったと報告している。²⁾　

他にも、 NVSによるIEの30症例のreviewから、Enterococcus属やS. viridansによる症例に比してより重篤であり、適切な抗生物質の投与にも関わらず、41%の再発率で治療が困難であったと報告している研究もある。³⁾

次に、NVSによるIEが重篤になりやすい原因について考えられるものを列挙していく。

まず第一に、他のIE起因菌とは異なりNVSに特有に見られる特徴の1つとして、試験管内でpenicillinやvancomycinに対してtoleranceを示す株が多いことが挙げられる。（tolerance : MIC最小発育阻止濃度がMAC最小殺菌濃度の32倍以上であり、発育抑制は比較的容易だが殺菌が難しい性質）このtoleranceが他のIE起因菌と比較してNVSの殺菌を難しいものとし、再発率を高めているのだろうと推測できるが、現時点ではこのtoleranceが治療成績を落としているエビデンスは存在しない。¹⁾

２つ目には考えられる原因として、NVSは他のIE起因菌と比べ、penicillin耐性を持つ（MICが高い）割合が高いことが挙げられる。これは、penicillin結合タンパクの酵素のパターンが異なるからである。試験管内の実験において、NVSの33%~67%に比較的penicillin耐性が見られ（MIC：0.25~2.0μg/ml）、その中には高耐性を示す（MIC：4.0μg/ml~）株も存在した。ただ、Enterococcus属やS. viridansで見られるようなaminoglycosideに高耐性を持つ（MIC：500μg/ml〜）株はNVCでは確認されなかった。⁴⁾　このNVSに特徴的なpenicillin耐性により他のIEと比較してNVSの治療効果が落ち、それが直接的に再発率や死亡率の上昇を招いていると考えることができる。

3つ目に考えられる原因として、NVSによるIEでは塞栓症状が他のIE と比べて多く発生することが挙げられる。IEが塞栓を

起こす臓器として中枢神経が60-70%と最も多く、その他脾臓、腎臓、肺、末梢動脈、冠動脈、肝臓、腸間膜動脈などである。⁵⁾

中枢神経系の塞栓症は重篤な病態を呈し、内科的および外科的治療のいずれも死亡率は高いので、塞栓症状の発生率の高さが予後の悪さに直結していると考えられる。NVSの中でも特にA. defectivaで塞栓症状が多く発生すると言われているが、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。

以上3つの原因が考えられるが、ここで1つの疑問が湧いた。そもそもNVSは栄養要求性が高いため血液寒天培地ではほとんど発育せず、チョコレート寒天培地やブルセラHK寒天培地で炭酸ガス培養や嫌気培養によって良好な発育を示す。すなわちIEの起因菌の中では培養が比較的難しい細菌である。また、培養条件によってグラム染色性が不定で形態的にも多形性を示す。

これらの特徴により、他のIE起因菌と比較するとNVSは一般に同定が難しく、同定できたとしてもそれに要する時間は他の多くのIE起因菌と比べ長くなる。現在では培養技術の進歩、確立により、同定までに要する時間は短くなったとは言え、「NVSによるIEは重篤になりやすい」という記載のエビデンスとなっている、KayaらやChristensenらの研究が行われていた1990年代～2000年代初頭には現在よりもさらに長い時間がかかったと考えられる。　

Christensenらの研究で比較対象となっているEnterococcus属やS. viridansでは早期に菌種が同定され治療開始されることが多く、それに対してNVSにおいて適切な治療が開始される時期が遅くなったことが影響しているかもしれない。

また、NVSにおいてpenicillin耐性が見られる株が多いことも考慮すれば、菌種同定までの初期治療が効果不良である可能性がある。ゆえにKayaらやChristensenらの研究で両群に適正な治療をおこなったという前提に問題があり、純粋なNVSとその他の菌種の性質だけを比較できていない可能性も残る。

NVSによるIEが重篤になりやすい理由としては上記の3つが考えられるが、その根拠となる研究にはいくつかの疑問を抱いた。

実際にNVSの細菌の性質単体がIEの重症化に対して作用する程度は、本当はもっと低いのかもしれない。

参考文献

1) レジデントのための感染症診察マニュアル（第3版　2015）642

2) Kaye D et al. Infective Endocarditis. 2nd edition. New York: Raven Press; 1992:191-208.

3)   Christensen et al. Journal of Clinical Microbiology. 2001, 39:3520-3523

4) Xiaotian Zheng et al. Journal of Clinical Microbiology. 2004, 42:4323-4326

5)   感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン（2008年改訂版）

 

寸評：内容も論旨の展開も見事です。

右心系弁膜症手術後の予防的抗菌薬治療が感染性心内膜炎の発症リスクを下げるか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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右心系弁膜症手術後の予防的抗菌薬治療が感染性心内膜炎の発症リスクを下げるか

右心系に起こる感染性心内膜炎(IE)の頻度は少ないが、感染性心内膜炎の全体の5~10%ほどを占める。今回担当した患者は、過去に肺動脈弁を生体弁に置換されており、今回肺動脈弁に疣腫を認めるIEを発症した。肺動脈弁または三尖弁の右心系の弁置換術を受けた患者にIEへの予防的抗菌薬投与を行うべきかを調べることにした。

英国国立医療技術評価機構(NICE)のガイドラインではIEへの予防的抗菌薬投与は勧められていないが、欧州心臓学会(ESC)のガイドラインや、米国心臓協会(AHA)のガイドラインでは人工弁のある患者を含むIEのハイリスク群に対してはIEへの予防的抗菌薬投与を考慮するべきとしている。NICEでは抗菌薬投与の有効性に明確なエビデンスがないことを根拠としているのに対し、ESC・AHAでは主にハイリスク患者に発症するIEの予後が悪いことを重視しているため、ガイドラインにおける推奨レベルの相違が見られている。

2008年のNICEにおいて英国内のIEの発生率を比較した研究がある。ガイドライン改訂前後でIEの発生率は34.9件/月(95％CI 7.9－61.9)増加した。弁置換患者を含むハイリスク群においても、それまでわずかに増加傾向にあったIEの発生率は傾きが大きくなった(p＝0.025)。抗菌薬処方がガイドライン改訂前後で大きく減少していることを踏まえると、予防的抗菌薬治療によりIEの発症率が抑えられていたと推察できる。メタ解析を用いた試験では、歯科処置後の予防的抗菌薬投与がIEの誘因となる菌血症の発生件数を減らすことが分かった(RR 0.53, 95%CI 0.49-0.57, p<0.01)。しかし、この研究では予防的抗菌薬投与の有無によるIEの発症リスクに有意差を示せていない。人工弁置換患者で侵襲的処置を受けた際に予防的抗菌薬投与を受けた患者ではIEの発症率が229人中0件、予防的抗菌薬投与を受けてない患者では304人中6件であったという報告があり、この研究では実際にIEの発症率が下がっている。

右心系のIEに限定した研究は見つけることができなかった。そのため、弁置換後に右心系に発症するIEへの予防的抗菌薬投与について直接議論することはできないが、今回得られた結果からは右心系の弁置換患者におけるIEの発症リスクも下がると推測される。今後のハイリスク群への予防的抗菌薬投与の是非を考える上で、抗菌薬の副作用や、薬剤耐性菌の出現、使用する薬剤のコストに見合うかの議論が行われる必要がある。

【参考文献】

1. Prevention of Infective Endocarditis Guidelines From the American Heart Association (2007)
2. Prophylaxis against infective endocarditis: antimicrobial prophylaxis against infective endocarditis in adults and children undergoing interventional procedures. NICE guideline (2008)
3. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis (2015)
4. Mark J Dayer, Simon Jones, Bernard Prendergast, et al. Incidence of infective endocarditis in England, 2000–13: a secular trend, interrupted time-series analysis Lancet 2015; 385: 1219–28
5. Cahill TJ, Harrison JL, Jewell P, et al. Antibiotic prophylaxis for infective endocarditis: a systematic review and meta-analysis. Heart Published Online First: 17 February 2017. doi: 10.1136/heartjnl-2015-309102

寸評：右心系でも、とくに肺動脈弁のIEは極めてまれなのです。よって、一般化するのは難しい。レポートは若干不完全燃焼だと思いますが、それでもテーマの難解さを考慮して合格とします。お疲れ様。

「急性胆嚢炎の診断の際、どの身体所見を組み合わせると感度、特異度ともに優れたものとなるのか」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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「急性胆嚢炎の診断の際、どの身体所見を組み合わせると感度、特異度ともに優れたものとなるのか」

 

　胆嚢炎は急性腹症の原因の4-10%を占める疾患である。急性胆嚢炎の診断では費用面や利便性から超音波検査が有用であると言われている。しかし、超音波検査の感度は82%となっており、特に急性胆嚢炎に特異的な所見（胆嚢周囲液体貯留、胆嚢壁の３層構造）などでは特異度が高い一方、感度が低い（32~36%）のが問題点である¹⁾。よって、超音波検査を施行するまでの検査前確率を身体所見、検査所見から高めておくことには以下の2点の意義があると考える。

１）超音波が正常であった際、より侵襲的な検査（胆道シンチグラフィー）に進む正当な理由となる

２）見逃しや誤診を減少させることで早期診断に役立ち、合併症が少ない早期手術を施行できる

今回は特に身体所見に焦点を絞り、どのような所見を組み合わせると感度特異度ともに優れたものになるのかについて調べた。

身体所見ではMurphy徴候を除くすべての項目で陽性尤度比（LR+)2.0を超えるものがなく、一つの身体所見のみでは大きく検査前確率を上げることはできない。Murphy徴候はLR+2.8(0.8-8.6)、陰性尤度比(LR－)0.5(0.2-1.0) 感度65(58-71)、特異度87(85-89)となっており有用な所見である。他の所見では右上腹部痛のLR+1.6（0.9-2.5) LR－0.7(0.3-1.6) 感度81(78-85) 特異度67(65-69)が比較的LR+の高い所見であると考えられる²⁾。私は１つ１つの身体所見のLR+はそれほど高くはないものの、比較的LR+が高い所見を組み合わせることで診断への相乗効果が期待できるのではないかと考えた。

　Adam J Singerらは1993年、上記の内容について後ろ向き研究を行っている。分析対象になったのは100名の急性胆嚢炎を疑われた患者で、彼らは様々な身体所見の有無と急性胆嚢炎を約95%診断できるという胆道シンチグラフィーの結果を比較した。結果はどの身体所見、検査結果を組み合わせてもシンチグラフィーの検査前確率をあげることはできないというものであった³⁾。ではなぜ、このような結果になってしまったのだろうか。一つの理由としては、前述したように各身体所見の有効性が乏しいということである。さらに他の要因として、各身体所見の独立性の問題があると考えられる。検査前確率をあげる目的で身体所見を組み合わせる場合、それらの身体所見が「独立」していることが重要であるのだ⁴⁾。つまり、ある疾患において異なるメカニズムにより引き起こされる身体所見を組み合わせることは診断の際、検査前確率をあげることに役立つが、同じメカニズムに基づく身体所見を組み合わせることは意味を持たないのである。上述したように急性胆嚢炎の有用な身体所見としてMurphy徴候と右上腹部痛があげられるが、これらは共に局所の炎症による腹膜刺激により引き起こされているもので、組み合わせることに意味はない。

　異なるメカニズムにより起こる他の身体所見にLR+が高いものがないため、急性胆嚢炎において身体所見のみを組み合わせることの診断的意義は低いという結論に至った。この事は急性胆嚢炎の診断基準である東京ガイドライン⁵⁾を参照しても確認できた。ガイドラインによると、診断に必要な局所所見はMurphy徴候または右季肋部痛（圧痛、腫瘤）のどちらかだけであるのだ。

参考文献

1) ジェネラリストのための内科診断リファレンスP168

2) Trowbridge RL, Rutkowski NK, Shojania KG. Does This Patient Have Acute Cholecystitis?. JAMA. 2003;289(1):80-86.

3) Adam J Singer,MD et al. Correlation Among Clinial, Laboratory, and Hepatobiliary Sanning Findings in Patients With Suspected Acute Cholecystitis. Annals of Emergency Mdicine. 1996; 28(3):267-72 

4) Steven McGee(2007) Evidence Based Diagnosis. Elservier P16~17

5) Tadahiro Takada et al Updated Tokyo Guidelines for the management of acute cholangitis and cholecystitis.J Hepatobiliary Pancreat Sci (2013) 20:1-7

寸評：見事なレポートです。学生のレポートで驚かされることはめったにないのですが、これは秀逸でした。よく思考がなされているところがユニークです（本来、レポートはみんな考えて書くべきですが）。結論はぼくのとは違っていて、ぼくは独立していない所見でも組み合わせて診断の役に立つなら構わへん、派です。しかし、見解の相違はレポートの質を落とすものではありません。岩田に「忖度」しなくても良いレポートは良いレポートです。