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壊死性筋膜炎に対するLRINEC scoreの有効性

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

壊死性筋膜炎に対するLRINEC scoreの有効性

　

 

壊死性筋膜炎であれば早期外科的デブリドメンが予後を左右する。しかし、軟部組織感染症との鑑別など、早期に診断するのは困難なことが多い。そこで診断に補助的に用いられるというLRINEC scoreの有効性について調べた。LRINEC scoreとは、血清CRP≧150 mg/L(4点)、WBC15000－25000/μL(1点) or ＞25000/μL(2点)、Hb11.0-13.5 g/dL(1点) or ≦11g/dL(2点)、血清Na＜135 mEq/L(2点)、血清Cre＞1.6 mg/dL(2点)、血清Glu＞180mg/dL(1点)　の6項目の合計点で使われるスコアリングのことである。

145名の壊死性筋膜炎患者と309名の重症蜂窩織炎又は膿瘍の患者が対象として後ろ向き観察研究を行った。入院時に行われた血液生化学検査の結果が解析され、有意な指標の検出に単変量・及び多変量ロジスティック回帰分析が行われ、WBC、Hb、Na、血糖、クレアチニン、CRPが選ばれた。カットオフ値は6点で、PPV92%、NPV96%となり、LRINEC scoreが6以上のものは壊死性筋膜炎があるとして慎重に扱うべきであるという結論がなされた。¹⁾ また、このLRINEC scoreを使って、後ろ向き試験を行ったところ、PPV80%、NPV91%と上記の結果とはまた解離した結果となり、スコアの再評価を行い、従来のスコアリングから、検査項目の削除、追加に加えて、臨床症状も考慮したスコアリングが2015年に発表された。そこでは、2001～2010年の間、29名の壊死性筋膜炎患者、59名の蜂窩織炎患者を対象に後ろ向き研究が行われた。Glu、Naの項目を削除して、赤血球(<4×106/μl 1点)、フィブリノーゲン(>750mg/dl 2点)、CRP＞100mg/dl(2点)の項目　を加えた。また、関連する臨床症状として、痛み(強い2点 中間1点 少し/無い0点)、熱(≧38℃ 2点 37.6-37.9℃1点 ≦37.5℃ 0点)、頻脈(>100/min 1点)、AKI兆候(1点)も加えたところ、壊死性筋膜炎患者のうち、83％がhigh risk,10%がsuspcion,7%がno signであった(high risk群 のカットオフ値は9点)。一方、蜂窩織炎患者のうち、10%がhighrisk,10%がsuspicion,80%がno signに分類された。High risk群におけるPPVが、0.76→0.8に、NPVが0.77→0.91と改善が見られた(従来のLRINEC scoreでのhigh risk群のカットオフ値は8点)。²⁾検査値だけでなく、臨床症状も考慮することで、より診断に対する有効性は増したと思われる。また、従来のLRINEC scoreを用いて、壊死性筋膜炎患者のみを対象として、死亡率の予測能を再評価したところ、感度63.6％、特異度55.1％であり、尤度比1.41と求められた。切断率においても、感度65.5％、特異度58.4％であり、同様に尤度比が1.53となった。このことから、壊死性筋膜炎の予後に対する従来のLRINEC scoreの有効性はあまり信頼できないと思われる。³⁾

以上より、壊死性筋膜炎の診断、鑑別の助けにはなるが、予後に対してはあまり有効ではないと考えられる。しかし、これらの研究自体が後ろ向き試験なので実際使ってみないと効果はわからない、ということと、壊死性筋膜炎患者のほうが蜂窩織炎患者に比べて臓器障害などの疾患を持っている人がはるかに多いので、適切な比較群でなければならないという問題がある。つまり、重症蜂窩織炎の患者のいる前向き試験においてその有用性が実際に確かめられるまでは、その有効性は確証できない。

文献)　(1) The LRINEC (Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distinguishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections./ Crit Care Med. 2004 Jul;32(7):1535-41.  (2) Improvement of a Clinical Score for Necrotizing Fasciitis: 'Pain Out of Proportion' and High CRP Levels Aid the Diagnosis./ PLoS One. 2015 Jul 21;10(7):e0132775  (3) Laboratory risk indicator for necrotizing fasciitis score and the outcomes. / ANZ J Surg 2008;78: 968–72.

MRSAによる菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

MRSAによる菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

 

本実習中にMRSAによる菌血症を伴った深部手術部位感染の症例を担当した。バンコマイシン（VCM）とダプトマイシン（DAP）の両者が使われていた。MRSA菌血症の治療に両者をどのように使用すべきか、比較した。

まずMRSAによる菌血症治療におけるガイドライン上の推奨度について、IDSAのMRSA治療ガイドラインではVCMもDAPも強く推奨されており（推奨度A）、推奨度に優劣はなかった^（１）。日本化学療法学会によるMRSA感染症の治療ガイドラインにおいても、MRSA菌血症治療の第一選択薬としてVCMとDAPの２剤が併記されており、いずれのガイドライン上も同程度に推奨されていた。

MRSAによる菌血症に対するVCMとDAPの治療成績の比較について、Vance G. Fowlerらによる黄色ブドウ球菌血症患者に対するランダム化試験の報告では、MRSA菌血症に対する治療成功率はVCMによる標準治療群が31.8%、DAP群が44.4%で、DAP群の非劣性が示されている^（２）。

副作用について比較すると両者は明らかに異なる。VCMの副作用としては、red man症候群、腎障害、第8脳神経障害、血球減少などがあり、頻度で言うと腎障害が最も高い。一方DAPの副作用としては、消化器症状や肝機能障害のほか、大量投与時の筋骨格系の障害（CKの上昇）などが挙げられているが、腎毒性の頻度は相対的に低い。両者の腎毒性を比較したSara E. Cosgroveらの報告によると、黄色ブドウ球菌による菌血症及び感染性心内膜炎患者への長期投与における血清クレアチニン濃度の比較ではDAP群120症例の28日間投与後のMean Creatinineの値が0.95であったのに対しVCM群は同期間投与した53例で1.65と高く、腎障害のイベントの発生率もDAP群では7%、VCM群では19%であり、DAP群の方が腎毒性は低いという結果であった^（３）。VCMは利尿剤などの腎障害を引き起こすことがある薬剤と併用しなければ、腎障害は起きにくいとされている^（４）が、腎機能が低下している患者については、副作用を考慮するとVCMよりもDAPが投与しやすい。

また近年VCMに対する最小発育阻止濃度（MIC）が高い値をとる菌が増加傾向にあるという問題もある。Carol L. Mooreらの報告⁵によると、MICが1.5, 2µg/mlの集団ではVCMによる治療群がDAP群に比較し死亡率が上昇するとされ、そのような菌でもDAPが推奨される。

しかし、DAPは肺サーファクタントと結合すると不活化することから呼吸器感染症では使用できないため、肺炎に関連した菌血症ではDAPではなくVCMを使用すべきである。またVCMは血中濃度のモニタリングが可能であり、安全な血中濃度を保ちながら投与することができる利点がある。VCMはDAPと比較して長期間使用されてきており、また過去のデータが蓄積されていることから副作用の出現を予測しやすいなどの利点もある。

このようにVCMとDAPにはそれぞれの長所・短所がある。最終的には、症例ごとに感染のある部位や患者の基礎疾患などを考慮し、どちらの方が適しているか、どちらの方が患者に利益をもたらし得るかを慎重に考えて選択する必要がある。

 

（参考文献）

1. MRSA Guidelines – IDSA
2. Fowler V.G.Jr., et al. N Engl J Med.2006;355(7):653-665.
3. Cosgrove SE, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:713-721.
4. レジデントのための感染症診療マニュアル　第３版
5. Carol L. Moore et al. Clin Infect Dis. 2012 Jan 1;54(1):51-8.

コアグラーゼ陰性ブドウ球菌 (以後、CNS) に対する抗菌薬ロック療法 (以後、ALT) の有効性

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コアグラーゼ陰性ブドウ球菌 (以後、CNS) に対する抗菌薬ロック療法 (以後、ALT) の有効性

　　　　　　　　　　　　　　　　　　

カテーテル関連血流感染 (以後、CRBSI) による菌血症の治療ではカテーテルを抜去し、抗菌薬全身投与が推奨される。しかし抜去した後、再留置した際の手術による合併症のリスクも考えられる。カテーテルを温存したまま治療を行う際、原因菌がCNSの場合、抗菌薬全身投与とALTによる併用治療も推奨されている。¹⁾そこでCNSに対するALTの有効性について考察する。

CRBSIに対するALTの治療効果について調べた。Nuria Fernandez-Hidalgoらの研究は、CRBSIの98人の患者、全115例についての分析である。原因菌はグラム陽性菌 (CNS：56例、S.aureus：20例、他のグラム陽性菌：5例) が81例 (70％)、グラム陰性桿菌が26例 (23%)、多菌種が8例 (7%) である。これらの患者に対し、抗菌薬全身投与とALTの併用療法を行い、ALTとしてグラム陽性菌にはvancomycin (2000 mg/L)、グラム陰性桿菌にはciprofloxacin 又はamikacinを (2000 mg/L) 投与した。この研究において治癒は、カテーテルを抜去せずに、抗菌治療完了後1ヶ月以降の末梢静脈血液とカテーテル血液培養の両者で陰性であることと定義される。結果はCNSに関して全56例中治癒47例 (84%)、S.aureusに関して全20例中治癒11例 (55%)、他のグラム陽性菌に関して治癒5例中4例 (80%) と、S.aureusや他のグラム陽性菌に比べてCNSに対する治癒成功率は高かった (P＜0.05)。²⁾J.Fortinらによる研究は、CRBSIの39人の患者、全48例についての分析である。原因菌はグラム陽性菌 (CNS:33例、S.aureus:7例) が40例 (83%)、グラム陰性桿菌が8例 (17%) であった。これらの患者を抗菌薬全身投与のみの患者群 (control群) と抗菌薬全身投与とALTの併用療法を行い、ALTとしてグラム陽性菌にはvancomycin (2000 mg/L)、グラム陰性菌にはciprofloxacin又はgentamaicin  (2000 mg/L) を投与した患者群 (study群) に分類した。この研究において治癒失敗は治療中あるいは抗菌治療後1ヶ月以内にカテーテルを抜去し、カテーテル先端培養が陽性だった場合、そしてカテーテルが留置されている間に同じ表現型の菌による菌血症に再びなった場合と定義される。結果はCNSのCRBSIの患者群の治癒失敗率はcontrol群が19例中4例 (21%) に比べてstudy群は14例中1例 (7%) とstudy群の方が低い傾向にあった (P=0.36)。³⁾

以上よりCNSのCRBSIに対するALTの治癒率は他のグラム陽性菌よりも高く、ALTを行わなかった場合より治癒失敗率が低かったことからALTによる治療は許容されると考えられるが、いずれの研究も症例数が少なく数値の妥当性には限界がある。またCNSのCRBSIを評価したランダム化比較試験は存在しない。¹⁾今後大規模な比較試験が行われることが期待される。

【参考文献】

1)      Leonald A. Mermel et al, Clinical Practice Guidelines for the Management of Intravascular Catheter-Related Infection:2009 Update by the Infectious Disease Society of America.

2)      Nuria Fernandez-Hidalgo et al,Antibiotic-lock therapy for long-term intravascular catheter-related bacteraemia: results of an open, non-comparative study.J Antimicrobial Chemotherapy 2006;57:1172-1180

3)      J.Fortun et al,Treatment of long-term intravascular catheter-related bacteraemia with antibiotic therapy. Journal Antimicrobial Chemotherapy 2006;58:816-821

 

 

抗生物質含有PMMA (ポリメチルメタクリレート)の術後感染症(SSI)の予防効果について

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

抗生物質含有PMMA (ポリメチルメタクリレート)の術後感染症(SSI)の予防効果について

 

 

人工関節置換術はQOLの改善に有効である一方、人工関節感染は深刻な合併症である。人工関節感染はSSIの側面を有し、予防がきわめて重要である。そのSSIの予防のために抗生物質含有PMMAを埋め込むことがある。抗生物質の中でもブドウ球菌の治療によく使われるゲンタマイシンとバンコマイシンを含有したPMMAによるSSIの予防効果について考察した。

E.B.Minelliらは、人工関節感染治療のために ゲンタマイシンとバンコマイシンを共に含有したPMMAの埋め込み後、24時間以内の関節液中の薬剤の濃度と、MRSAやCNSに対する阻害活性についての基礎研究を行ったところ、どちらの薬剤も初めは関節液中に非常に高濃度で放出され併用することで少なくとも24時間は阻害活性を示す高濃度に保たれていた。 ⁽¹⁾

M.Westbergらは、股関節形成術を受けた739人の患者のうち、一方の患者群には静脈内抗菌薬投与のみを行い、もう一方の患者群には静脈内抗菌薬投与に加えゲンタマイシン含有PMMAを埋め込む前向き多施設ランダム化比較試験を行ったところ、平均18ヶ月の観察期間でSSIに罹患した患者は前者で5.4%、後者で4.7%と有意差はなかった(p=0.77)。⁽²⁾

Nelson CLらは、膝関節または股関節形成術を受けSSIを起こした28人の患者のうち、一方の患者群には創部郭清と従来の静脈内抗菌治療を行い、もう一方の患者群には創部郭清とゲンタマイシン含有PMMAを埋め込む前向き多施設ランダム化比較試験を行ったところ、平均3年の観察期間でSSIの再発は前者で30%、後者で15%に見られたが統計的な有意差はなかった。⁽³⁾

以上より、基礎医学においては、抗菌活性は濃度依存性であり関節液中でも抗生物質含有PMMAから放出される抗生物質は高濃度を維持するため、抗生物質含有PMMAが抗菌活性をもつことがわかった。しかし、臨床的には、SSIの予防において抗生物質含有PMMAを従来の治療法に加える有用性は認められなかった。費用対効果の面から、SSIの予防には静脈内抗菌薬投与のみでよいと思われる。

 

〈引用文献〉

(1)Antimicrobial activity of gentamicin and vancomycin combination in joint fluids after antibiotic-loaded cement spacer implantation in two-stage revision surgery.：J Chemother. 2015; 27(1):17-24

(2)Effectiveness of Gentamicin-Containing Collagen Sponges for Prevention of Surgical Site Infection After Hip Arthroplasty: A Multicenter Randomized Trial：Clin Infect Dis. 2015;60(12):1752-1759

(3)A comparison of gentamicin-impregnated polymethylmethacrylate bead implantation to conventional parenteral antibiotic therapy in infected total hip and knee arthroplasty.：Clin Orthop Relat Res. 1993 ;(295):96-101

津田先生からコメントいただきました。

先のブログについて津田先生からコメントをいただいたと聞きました。良いことだと思います。日本には議論の文化がなく、一方的に演説するのみ、というパターンが多かったですから。日本の学術誌の中にはレターすら存在しない、受け付けてくれないレベルのものまであるのですから、いまだに。

津田先生（ら）が当ブログをお読みになっていただいているようなので、こちらでのコメントにします。他の方のご意見についてはぼくはノーコメントです。

（津田先生回答）スクリーニングのバイアス（一般にはスクリーニング効果と呼ばれています、今回の問題では、一部では過剰診断によるバイアスとも呼ばれていますが）の影響が定量的に示されている論文を、ぜひご教示ください。すなわち、20-50 倍の影響の推定値の上昇をカバーしてしまうような論文です。そうでないと EBM的な意見ではありませんね。以下の3論文などは、チェルノブイリ周辺で行われた、非曝露集団もしくは比較的低汚染地域での甲状腺がんエコー検診の結果です。論文の eAppendix（http://links.lww.com/EDE/A968）の eTable1 に も示しています。これらの論文の対象者には甲状腺エコーによるスクリーニングがおこなわれていますので、これらの結果にはスクリーニング効果も含まれてい ます。非曝露あるいは比較的低曝露の地域でのスクリーニング結果を示す論文が他にありましたらご教示いただければ幸いです。また、他のがんを含めて、20-50 倍というような大きなスクリーニング効果が示された論文をご教示賜れば幸いです。

（コメント）はい、これはぼくの論考の一番弱いところで、20-50という数字の大きさそのものを克服できる前例を知りません。なにしろ一般的にスクリーニングがもめている領域、乳がんとか前立腺がんとかでは両者の違いは「微妙」であり、故にもめているのですから。しかし、甲状腺がんスクリーニングがそのようにもめている領域「ですらない」ために、このようなプラクティスが「スクリーニングをしない群」との違いを検討するデータが、他のがんに比べて少ないのは当然だと思います。

しかし、文献21の比較対照がスクリーニングをしないincidenceであり、福島のそれが全例調査であるスクリーニング(prevalence)である以上、そこにスクリーニングのバイアスがない、と考えるのもまた無理筋だとは思います。あ、ぼくは疫学業界の人間ではないのでどのへんが一般的でどのへんが一般的でない業界用語なのかは存じませんが、いずれにしてもscreening biasというタームそのものは存在します。また、言及されている韓国の「15倍」という数字を考えても、なぜ15ならよくて、20-50ならダメなのか、そのへんの線引の根拠は分かりません。

超音波に限らず画像検査は「ある」と思ってさがすのと、ルーチンで検査をするのでは探し方、見つけ方が異なるようにも思いますが、僕自身は甲状腺の超音波の素人なのでどのくらいの差がつくのかは分かりません。ただ、福島では調べる者も調べられる者も一所懸命になって探索したであろうことは想像します。

EBM的という用語はぼくが知るかぎりEBMにおける一般的な用語ではないと思いますが、absence of evidence is not the evidence of absenceと言われるように、ぼくのバイアスの懸念は「バイアスがない」という反論ではなく、「これがバイアスであると示すに足る前例がない」という反論になっています。水掛け論ですね。もう一度確認すると、

20-50倍という数字にバイアスが入っている可能性は（inferenceとしては）高い。

ただし、20-50を全てバイアスとして片付けるには前例（エビデンス）に乏しい。

といったところでしょうか。もちろん、ぼくらはサイエンスを議論しているのでお役人ではないのですから、「前例がないから間違っている」と結論づけてはいけないのは言うまでもありません。EBM至上主義（evidence biased medicine)もまた問題ってことで、結局「なんとか」至上主義は全て非科学的な態度ってことですね。

あと、僕の感覚でいうと80年代の超音波と21世紀の超音波は「全く別物」と思いますが、これは個人の「感じ方の違い」なので、なかなか難しいですね。https://www.hitachi-aloka.co.jp/images/library/technology12.pdf

（津田先生回答）

有意差がないことと影響がないこととは異 なります。統計的有意差の有無は大きな問題ではありません。これは疫学理論のテキスト（『Modern Epidemiology』）や国際医学誌編集者会議 ICMJE でも statistics（統計学）の中で明確に警告が発せられています。
http://www.icmje.org/recommendations/browse/manuscript-preparation/preparing-for-submission.html　
すでに書きましたように測定年の異なりを補正すれば、よりはっきりと地域の違いが見えてきます。

（ネットで流布するこのような疫学入門の必須項目もご存じない方々の指摘のお陰で、私は入門テキストを作るくらいの説明を打ち込むことができました。のちのち、テキストを作りやすくなります。ありがとうございました。）

（コメント）たしかに統計的有意差「だけ」で議論するのは危険です。ご指摘のRothmanのなかでも、Hill emphasized that causal inferences cannot be based on a set of rules, condemned emphasis on statistical significance testing, and recognized the importance of many other factors in decision making. とあります。ピーチ、ピーチ（p value)とそれだけで決めつけんな、てことですね。

で、The significance test refers only to the superpopulation, not the observed groups. To say that the difference is not statistically significant means only that one cannot reject the null hypothesis that the superpopulation groups are the same; it does not imply that two observed groups are the same. とも書いています。Rothmanでは統計的有意差だけが問題ではない、とは述べていますが、「統計的有意差が問題ではない」とか「大きな問題ではない」とは書いていないです。統計的有意差がないために、地域差の帰無仮説は否定できない（少なくとも統計学的には）ことは意味します。有意差がないことと影響がないことは同義ではありませんが、有意差がないから、影響があるとも結論付けられないのは当然です。そもそも、「キモ」のexternal comparisonでは統計的有意差を根拠（の一つ）にされているわけですから、ここで統計解析を過小評価するのはダブルスタンダードということになります。

Rothmanは科学論において非常に（ぼくの）肝に落ちる議論をなさっていてとても勉強になります。特に（津田先生もよくやっている）「実験医学の優位性とか科学性に対する鋭い批判」は、そのとおりだと思います。他方、ヒューム以来の「科学的証明」に関する懐疑論とも誠実に取っ組み合っており、科学における「証明」というのがいかに不可能に近いか（疫学を含め）、impossibility of scientific proof、も誠実に言及しているはずです。我々にできることは、実験医学含め、「証明」というよりdegree of certaintyに対する「近接」なのでしょう。

あと、ぼくがオープンにしなかったメールの文章も（なぜか）流れています。そこで操作変数（IV)について言及がありますが、ITTに見られるnull towards nullを根拠にIVの妥当性を主張されています。しかし、それは操作変数（地域）が曝露の代替として用いられる妥当性が高い場合には、という条件付きだと思います。両者に関連性が小さければ、もしくは他の影響が充分に大きければ、別の要因（地域以外の）曝露が結果に影響を与える可能性も十分にあります。また、ぼくが散見するところ、この点はメディアにコメントした他の疫学者のクリティークの根拠になっていると思います。もっとも、internal comparisonにおいては地域差がでなかったので、この議論はあまりこだわらなくてもよいのかもしれません。

 

以上、「疫学入門の必須項目もご存じない」者からのコメントでした。

 

福島で甲状腺がんが増えている、という論文の考察

岡山の津田先生の論文です。このトピックはすでに議論されていると思っていましたが、ザラッと見るとあまり議論がないようで、かつ某MLで議論になったのでそこでのコメントと同じコメントをここでします。

 

http://journals.lww.com/epidem/Abstract/publishahead/Thyroid_Cancer_Detection_by_Ultrasound_Among.99115.aspx

この論文はEpidemiologyという専門誌に掲載され、医療者の間ではかなり話題になりました。海外のメディアも大きく取り上げているようです。日本のメディアが全く取り上げない、というのはやはり不自然です。褒めるにしてもけなすにしても黙殺するのはよくない、というのが昔からのぼくの意見です。普段は（STAP含め）なんの検証もなしに大本営発表（研究者のコメント）を丸写しするくせに、気持ち悪いくらいメディアはサイレントです。

さて、海外のメディアは、この論文の「キモ」として、福島で震災後に甲状腺がんが20~50倍増えている、ことを強調しているようです。例えばNYT

http://www.nytimes.com/aponline/2015/10/08/world/asia/ap-as-japan-nuclear-childrens-cancer.html?mwrsm=Email&_r=1

しかし、これはこの論文で行われているinternal comparison とexternal comparisonの後者のほうで、比較する対象は日本国立がんセンターの2001-08年のデータです。当然、スクリーニングのバイアスがかかっていると見るべきです。論文では「However, the magnitude of the irrs was too large to be explained only by this bias」とありますが、なぜそういえるのか根拠は明示されていません。２回やっているスクリーニングについても、this result cannot be explained by the screen- ing effect because most occult thyroid cancer cases would have been harvested in the first round screening.と書いていますが、やはり外的な比較とのバイアスの生じる余地については克服できていないと思います。

さらに、放射線曝露の程度に差があると想定される（この想定はざっくり、ですが）、福島県内の比較（internal comparison)、こちらはスクリーニングが徹底しており比較的バイアスのリスクが低いのですが、有意差は出ていません。least contaminated areaをreferenceにしていますが、１番近いところでも差がてていない。ただし、測定年が各コンパートメント異なるので、そこは議論の余地があると思います。

しかしながら、このようなことは著者自身含め、当然専門誌のレフリーだって気づきそうなもので、そこはよく分かりません。なので、ぼくのほうに勘違いがあるのかもしれません。御教示いただけますと幸いです。

というわけで、ぼくの読むところ、この論文を持って福島で震災後甲状腺がんが増えた、という結論をつけるのは難しいと考えます。

 

MSSAの初期治療におけるバンコマイシン投与の是非

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

MSSAの初期治療におけるバンコマイシン投与の是非

　

 

現在、黄色ブドウ球菌の治療として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)の治療には、バンコマイシンが選択されている。一方、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)の治療には、抗菌薬感受性試験の結果が出るまではMRSAにも感受性のあるバンコマイシンが選択され、結果が出た後、ナフシリンやオキサシリンやセファゾリンのようなベータラクタム剤に変更するデ・エスカレーション療法が行われている。⁽¹⁾ このMSSAの初期治療におけるバンコマイシン投与は最適な治療法なのかを考察する。

KimらによるMSSAによる菌血症298人を対象とした症例対象研究では、MSSAによる菌血症をバンコマイシンで治療した群と、ベータラクタム剤で治療した群を比較したところ、死亡率は前者が有意に高かった（37% vs 18%）。⁽²⁾

LodiseらによるMSSAによる感染性心内膜炎を持つ入院患者72人を対象とした後向きコホート研究では、初期治療にバンコマイシンを使いMSSAと判明した後にベータラクタム剤に変更した群と、初めからベータラクタム剤で治療を行った群を比較したところ、死亡率は前者が有意に高かった(40.9％ vs 11.4％)。⁽³⁾

よってこれらの研究によると、MSSAはバンコマイシンで治療を行うと、その投与が初期に限っていても患者の死亡率がさがってしまうため、ベータラクタム単剤での治療が最適である。しかし、抗菌薬感受性試験の結果が出るまでの初期にベータラクタム単剤で治療することは、MRSAであった場合のリスクを考えると行うことが出来ない。そこで初期治療にバンコマイシンに加えてベータラクタム剤を併用すれば、死亡率の改善が予測され、バンコマイシン単剤投与に比べて適していると考える。しかし、経験的にMSSAに対する治療成績が良くなるであろうと示唆されている⁽⁴⁾が、それを証明するランダム化比較試験がないため、バンコマイシンとベータラクタム剤の併用療法が、死亡率を改善するとは現段階では言い切れない。上記の研究結果を考えると、今後バンコマイシンとベータラクタム剤の併用に関する更なる研究成績の蓄積が強く望まれる。

 

 

 

 

 

 

 

 

＜参考文献＞

⁽¹⁾ Vance G Fowler, Daniel J Sexton. Clinical approach to Staphylococcus aureus bacteremia in adults. Up to date

⁽²⁾ Sung-Han Kim, Kye-Hyung Kim, Hong-Bin Kim, Nam-Joong Kim, Eui-Chong Kim, Myoung-don Oh, Kang-Won Choe. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008 Jan; 52(1):192-7

⁽³⁾ Thomas P Lodise Jr, Peggy S McKinnon, Donald P Levine Michael J, Rybak. Impact of empirical-therapy selection on outcomes of intravenous drug users with infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007 Oct; 51(10):3731-3

⁽⁴⁾ Kevin W McConeghy, Susan C Bleasdale , Keith A Rodvold. The Empirical Combination of Vancomycin and a β-Lactam for Staphylococcal Bacteremia. Clin Infect Dis. 2013 Dec; 57(12):1760-5

カテーテル関連血流感染症(CRBSI)予防において中心静脈カテーテルの定期的な交換は必要か。

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

カテーテル関連血流感染症(CRBSI)予防において中心静脈カテーテルの定期的な交換は必要か。

 

 

米国では毎年20万件以上もの中心静脈カテーテル関連血液感染が発生していると推定され、それによる死亡率は12~25％であり⁽¹⁾、重要な死因のひとつである。CRBSI予防のために、CDCガイドライン2011では、カテーテルの挿入や管理を行う医療従事者の教育や訓練を行うこと、中心静脈カテーテル挿入時にマキシマルバリアプリコーションを講ずること、クロルヘキシジン濃度が0.5％を超える消毒薬で皮膚消毒をおこなうこと、感染予防の手法として中心静脈カテーテルの定期的な交換を避けることなどを述べている⁽²⁾。今回は、これら感染予防策の中でも、カテーテルの定期的な交換の必要性について考察した。

 

Davidらは3日以上の中心静脈カテーテルまたは肺動脈カテーテルを必要とするICUの成人患者160人を、3日ごとに新しい部位にカテーテルを交換する（グループ1）、3日ごとにガイドワイヤー下で交換する（グループ2）、原因不明の発熱やカテーテルの機能不全など臨床的に必要な場合のみに新しい部位に交換する(グループ3)、臨床的に必要な場合のみにガイドワイヤー下で交換する(グループ4)の4グループにランダムに割り当て、比較試験を行った。160人のうち5%がCRBSIをおこし、CRBSIの発生率はグループ1では3%、グループ2では6%、グループ3では2%、グループ4では3%であり、グループ1と3、グループ2と4を比較すると、3日ごとの交換はCRBSIのリスクを減らさないと結論付けられる⁽³⁾

 

また、Eyer らが中心静脈カテーテルや肺動脈カテーテル、動脈カテーテルを長期使用する外科ICU患者112人に対して行ったランダム化比較試験では、経皮的に7日ごとに新しい部位に交換する(グループa)、臨床的に必要な場合にのみ新しい部位に交換する(グループb)、ガイドワイヤー下で7日ごとに交換する(グループc)の3グループにランダムに分けられた。一人当たりのカテーテル関連感染症（CRS）のエピソード数はaが0.22、bが0.16、cが0.17であり、グループaとbに有意な差は認められず^(４)、7日ごとの交換もCRSのリスクを減らさないといえる。

 

これらの文献より、中心静脈カテーテルを定期的に交換した場合と、臨床的に必要がある場合にのみ交換した場合のCRBSIのリスクに差はないことが示された。したがって、CRBSI予防の観点から考えると、カテーテルの定期的な交換の必要はないと言える。また、カテーテル挿入自体が動脈穿刺、血胸、気胸などの機械的合併症を引き起こす⁽⁵⁾ことも、定期的に交換することがガイドラインで推奨されない理由になると考えられる。

 

参考文献

(1)   ハリソン内科学　第4版p.975

(2)   Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections, 2011

(3)   David K Cobb, High KP, Sawyer RG, Sable CA, Adams RB, Lindley DA, Pruett TL, Schwenzer KJ, Farr BM. A controlled trial of scheduled replacement of central venous and pulmonary-artery catheters. N Engl J Med. 1992 Oct 8;327(15):1062-8.

(4)   Eyer S, Brummitt C, Crossley K, Siegel R, Cerra F.Catheter-related sepsis: prospective, randomized study of three methods of long-term catheter maintenance. Crit Care Med. 1990 Oct;18(10):1073-9.

(5)   Complications of central venous catheters and their prevention. Up to date.

結核性髄膜炎の診断における髄液中ADA検査の意義

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科BSLレポート

結核性髄膜炎の診断における髄液中ADA検査の意義

 

 

結核性髄膜炎は早期診断が難しい疾患である。結核性髄膜炎の診断にはいくつか検査が用いられるが、抗酸菌染色および培養検査による結核菌の証明には数週間を要する⁽²⁾。また、迅速に行えるPCR法では感度が低い⁽²⁾。同じく迅速に得られる髄液所見には典型的には糖低下、蛋白増加、単核球増加など⁽¹⁾があるが、これらはしばしば細菌性髄膜炎など他の疾患でも見られる所見を示す⁽²⁾。こうした中で、迅速に結果が判明し、かつ診断において有用性の高い検査があれば大いに役立つ。そこで、即日数値のわかる髄液中ADA活性の測定が結核性髄膜炎の診断においてどれほどの有用性があるのか調べた。

　Kashyapらの研究では、281人の20歳以上の患者の治療前の髄液中ADA活性を測定した。その内訳は結核性髄膜炎患者117人、非結核性髄膜炎患者60人、コントロールとして非感染性神経障害患者104人であった。この研究において結核性髄膜炎患者(n=117)とは、培養または染色が陽性で確定診断された27人(Confirmed)と、培養・染色が陰性であったが　①亜急性～慢性経過の髄膜炎症状を呈する　②髄液中糖低下・蛋白増加・単核球増加を示す　③抗結核薬に対する感受性を有する　この3つの条件をすべて満たす90人(Suspected)との合計であった。また、非結核性髄膜炎患者(n=60)とは、細菌性髄膜炎41人(培養により確定診断された9人+症状・髄液所見・薬剤反応性から疑われる32人)とウィルス性髄膜炎19人の合計であった。測定結果は結核性髄膜炎患者で14.31±3.87(2.99-26.94)U/L〔平均±標準偏差(95%信頼区間)〕、非結核性髄膜炎患者で9.25±2.14(4.99-13.96)U/L、コントロール群で2.71±1.96(0.00-7.86)U/Lであった。カットオフ値を11.39U/L(非結核性髄膜炎患者の平均+標準偏差)と設定すると感度が82%、特異度が83%であった。一方、各群でカットオフ値を超えた割合をみるとConfirmedの結核性髄膜炎患者群で96%、Suspectedの結核性髄膜炎患者群で78%、細菌性髄膜炎患者群で24%であり、ウィルス性髄膜炎患者群・コントロール群ではカットオフ値を超えるものは無かった。⁽³⁾

　この研究では結核性髄膜炎患者として培養陽性であった患者だけでなく、培養陰性でも医学的所見から結核性髄膜炎が疑われる患者も含まれていた。早期に治療することが必要な本疾患においては培養結果を待たずに治療開始する場合がある⁽¹⁾ため、この定義づけは臨床に応用しやすい。ADA値11.39U/Lをカットオフとすると感度82%、特異度83%であったが、結核性髄膜炎という疾患が治療可能であること、命に関わる疾患であることを踏まえると、この値は検査結果をそのまま臨床の診断に用いるには不十分である。ただし、ウィルス性髄膜炎の患者群では偽陽性が無かったことから、ウィルス性髄膜炎との鑑別には有用と思われる。以上から、髄液中ADA活性を測定することは結核性髄膜炎の診断を考える上で助けとなるが、臨床で用いる場合はあくまで参考値の一つとして取り扱うのが適当と思われる。

　

 

 

参考文献：

(1)   Up To Date “Central nervous system tuberculosis”

(2)   佐久嶋研ら“再注目される感染性髄膜炎の古典的髄液診断マーカー” 臨床神経2012;52:6-11

(3)   Kashyap.RS et al “Cerebrospinal fluid adenosine deaminase activity: a complimentary tool in the early diagnosis of tuberculous meningitis.” Cerebrospinal Fluid Res. 2006 Mar 30;3:5.

MRSA菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

MRSA菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

 

 

　　2013年の厚生労働省の院内感染対策サーベイランス全入院患者部門によると、全入院患者のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症の罹患率は3.61%であり、その中で菌血症は15.5%を占める[1]。MRSA感染症の治療ガイドライン―改訂版―2014によると、MRSA菌血症に対する治療薬としてはバンコマイシン（VCM)とダプトマイシン（DAP)が第一選択薬になる[2]。今回は第一選択薬が2種類存在するので、その治療効果の違いについて調べてみた。

　V.G.Flowerら[3]は、黄色ブドウ球菌による菌血症を起した患者のうち、124 例をDAP（6 mg/kg/day）を投与する群に、122 例を抗ブドウ球菌ペニシリンまたはVCM（1g/12h）と、低用量のゲンタマイシン（最初の4日間のみ）を投与する標準治療群に無作為に割り付け、DAPの標準治療に対する非劣勢を評価した。そのうちMRSAによる菌血症はDAP群で45例、標準治療群では44例であった。投薬終了から42日目の血液培養陰性を治療成功とした場合、治療成功数はDAP群では120例中53例であったのに対し、標準治療群では115例中48例であった（44.2% vs 41.7%、絶対差2.4%、95%Cl -10.2～15.1%）。このうちMRSAに対する治療成功は、DAP群では45例中20例であったのに対し、標準治療群では44例中14例であった（44.4% vs 31.8%、絶対差12.6%、95%Cl -7.4～32.6%）。また症例を非複雑/複雑性菌血症、右心系/左心系感染性心内膜炎に分類した場合、左心系感染性心内膜炎は症例数が少なく非劣勢を証明するにいたらなかった。以上のことから、MRSA菌血症と右心系感染性心内膜炎の治療におけるDAPの標準治療に対する非劣勢が判明した。臨床的に重大な腎機能障害は、MRSAの症例に限らずDAP群の11.0%と標準治療群の26.3%に発現したことから、腎機能障害はDAPの方が有意に少ないことが判明した（P＝0.004）。

　また、C.L.Mooreら[4]は、2005年から2009年の期間で、MRSA菌血症患者のうち、VCMの最小発育阻止濃度（MIC）が1.5μg/mL または2.0μg/mLの177例を後向きに解析した。177例のうちDAP群は59例、VCM群は118例であった。追跡期間は、DAP群はDAPの投与開始から、VCM群はMRSAの分離から60日間とした。治療失敗例はDAP群の方が少なかったが、統計学的有意差はなかった（DAP群vs VCM群：17% vs 31%、P=0.084）。2群の間でmicrobiological failure（10%vs9%、P=0.855）と再発（3%vs6%、P=0.620）に有意差はなかったが、死亡率には有意に差があった（9%vs20%、P=0.046）。また、Kaplan-Meier法で60日間の生存率を比較した場合、DAP群が有意に生存率が高いことが判明した（P=0.022）。

　以上のことから、DAPはVCMと比較してMRSA菌血症と右心系感染性心内膜炎の治療では劣ってはおらず、むしろVCMのMICが高い症例ではより死亡率を低下させることがわかった。また、DAPは腎機能障害の可能性がVCMより少なく、腎機能の低下が見られる患者にも比較的安全であるため使用しやすい。しかし、DAPは肺表面活性物資で失活するため肺炎の治療には使用できず、髄液移行性が不良であるため髄膜炎の治療にも使用しにくい。また好酸球性肺炎や筋障害などの重大な副作用を呈する可能性があること、VCMと比較して高価であることを考慮すると、症例にあわせて慎重な選択が必要であると考える。

 

[1]　厚生労働省　院内感染対策サーベイランス 全入院患者部門　2013年報

[2]　日本化学療法学会  日本感染症学会　MRSA感染症の治療ガイドライン改訂版2014

[3]　Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al: Daptomycin versus standard therapy for bacteremia

and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355: 653-65

[4]  Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, et al: Daptomycin versus vancomycin for bloodstream

infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum

inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis 2012; 54: 51-8