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リウマチ性疾患の治療による免疫抑制によるCytomegalovirus感染の予後

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

リウマチ性疾患の治療による免疫抑制によるCytomegalovirus感染の予後

 

Cytomegalovirus（CMV）はいったん感染すると、生涯にわたって保有され、通常は無症候性である。しかし、免疫不全患者でTリンパ球機能が低下するとCMVは頻回に再活性化する。⁽¹⁾⁽²⁾リウマチ性疾患の治療による免疫抑制とCMV感染とその予後がどのように影響しているか考察する。

Y. Takizawa⁽³⁾らの調査によると、リウマチ性疾患の患者7377人のうち、151人は、CMV感染を有すると診断された（これらの4人は病理組織学的に診断され、他の患者はCMV抗原血症陽性（カットオフはCMV抗原陽性細胞数5.6/10⁵ PMNs）によって診断した。）。観察期間は5年間で、その中でCMV感染患者151人中44人が死亡した。

CMV感染と診断された患者のうち、一人を除くすべての患者（150人）で高容量（中央値：60mg）の経口ステロイドでの治療歴があり、81人でメチルプレドニゾロン(mPSL)パルス、64人でシクロホスファミド（CYC）、36人で他の免疫抑制剤で治療されており、併用して投与されている例も多かった。経口ステロイドの使用量に関して死亡群と生存群でどちらも中央値は60mg（(10–100)と（5-100））で有意差はなかった（P=0.89）が、mPSLパルスの使用していた患者での死亡率が高かった（58.8％,P=0.009）。

CMV感染の診断にも用いたCMV抗原陽性細胞数は症候性が無症候に対して有意に高かった（10.1vs4.0/105PMN）。CMV感染に随伴する臨床症状については、117人が臨床症状を伴っており、発熱が最も多く、以下呼吸器、消化器症状の順であった。診断時の症状のある患者は、無症候性よりも有意に高い死亡率を示した(P =0.004）。

基礎疾患では、関節リウマチ、SLE、顕微鏡的多発血管炎、皮膚筋炎など様々であったが、皮膚筋炎の死亡率は全体のものと比べて高い傾向にあった（46.7%(皮膚筋炎)vs29.1％（全体））。

死亡した44人の詳細な死因は特定できなかったものの、他の感染性合併症（P=0.007）、リンパ球減少症の存在（P=0.009）、年齢（>59.3歳）（P=0.003）が死亡の危険因子としてあげられた。性差に関して有意差は見られなかった（P=0.23）。　

以上のことからリウマチ性疾患における免疫抑制療法下のCMV感染患者のうち、他の感染性合併症、リンパ球減少症の存在、年齢（>59.3歳）、MPSLパルスの使用、CMV抗原陽性細胞数高値、基礎疾患など因子がみられれば生命予後は不良であるといえる。

参考文献

(1)   Harrison's Principles of Internal Medicine 18ed　1284-1286

(2)   Mandell, Douglas, & Bennett's Principles & Practice of Infectious Diseases, 8th ed., in 2 vols.  1738-1753

(3)   Y. Takizawa, S. Inokuma, Y. Tanaka,et al. Clinical characteristics of cytomegalovirus infection in rheumatic diseases: multicentre survey in a large patient population. Oxford Journals,Rheumatology,Volume 47, Issue 9,1373-1378.

Vancomycinは現在もMRSA血流感染症の治療薬の第一選択として妥当か

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

Vancomycinは現在もMRSA血流感染症の治療薬の第一選択として妥当か

 

現在使用されているIDSAのMRSA感染症のガイドライン⁽¹⁾では、MIC≦2.0μg/mLをvancomycin感受性の範囲とし、MRSA血流感染症では、感受性の範囲内でも患者に臨床的及び細菌学的反応がない場合にdaptomycinへの変更を考慮するべきだとしている。実際にvancomycinのMICが高めの場合にはtreatment failureが多いことが報告されている。

 

1996-2011年に行われたvancomycinのMICに関連する治療成績や死亡率についての研究を分析したメタアナリシス⁽²⁾では、MIC≧1.5μg/mLではtreatment failureが多かった。感染源やMICの測定方法に関わりなく、vancomycinのMIC≧1.5 μg/mLは著明にMRSA感染による死亡率と相関しており(odds ratio, 1.64; 95% confidence interval, 1.14–2.37; P < .01)、死亡は主に血流感染症によるものだった。vancomycin治療効果の予測にもっとも優れた薬理学的指標であるAUC/MIC >400を達成するためには、トラフ値を高く設定する必要があり、腎毒性などの副作用が増えることも懸念される。

 

一方、vancomycinは使用開始されて40年たって初めて耐性が出現し始めたが、daptomycinは使用開始してすぐに耐性が報告されており、耐性を獲得しやすい可能性がある ⁽³⁾。

 

また、MRSA血流感染症に対してvancomycinよりもdaptomycinが有効性と安全性において明らかに優れている、というエビデンスは検索した範囲内では見つからなかった。現在進行中の研究としては、2014年から、血液培養でvancomycinのMIC≧1.5 ug/mlのMRSA陽性の21歳以上の入院患者50人を対象に、vancomycin治療群とdaptomycin治療群で1：1に分け、最短14日間の治療を行い2年間追跡調査する多施設前向き非盲験PhaseⅡBパイロットランダム化比較試験がある⁽⁴⁾。

 

今後このような研究がさらに大規模に進められ、daptomycinのvancomycinに対する優位性が証明されれば、MRSAの第一選択薬が変更されるかもしれない。daptomycinがvancmycinより優れているというエビデンスのない現状では、vancomycinをMRSA治療の第一選択として使うことは妥当だと考えられる。

 

(1)Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al

Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52:e18-55.

(2)van Hal SJ,Lodise TP,Paterson DL

The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus aureus infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2012;54:755-71.

(3) Talbot GH, Bradley J, Edwards JE, Jr., Gilbert D, Scheld M, Bartlett JG. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America.

 Clin Infect Dis 2006; 42:657–68.

(4) Kalimuddin S, Phillips R, Gandhi M, de Souza NN, Low JG, Archuleta S, Lye D, Tan TT¹.

Trials. 2014 Jun 19;15:233. doi: 10.1186/1745-6215-15-233.

Vancomycin versus daptomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia due to isolates with high vancomycin minimum inhibitory concentrations: study protocol for a phase IIB randomized controlled trial.

「MRSAによる骨髄炎ではどのぐらいの期間にわたって抗菌薬を投与すべきか」

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BSL感染症内科レポート

「MRSAによる骨髄炎ではどのぐらいの期間にわたって抗菌薬を投与すべきか」

 

　Infectious Diseases Society of America (IDSA) によるMRSA感染症のガイドラインでは、投与期間に関して、最適な期間は不明だが、最低8週間の投与が強く推奨されると記されている (A-II)。慢性骨髄炎の場合や十分なデブリードマンがされていない場合等において、1-3ヶ月またはそれ以上の抗菌薬の経口投与による強化療法の追加を提案する専門家もいる (C-III) [1]。投与期間のエビデンスについて2つの研究が参照されている。1つは黄色ブドウ球菌による化膿性脊椎炎に対し平均58.6日の抗菌薬静注を含む平均142.2日の抗菌薬投与を行ったところ治癒率は83% (24/29) であったという後ろ向き研究である [2]。もう1つは黄色ブドウ球菌による化膿性脊椎炎の症例133例を後ろ向きに研究したところ、8週間以上の抗菌薬投与では8週間未満の抗菌薬投与に比べ再発率の低下が見られたというものである [3]。これら2つの研究は研究対象がMSSAを含む黄色ブドウ球菌全般となっており、原因菌をMRSAに限定した場合の治療期間については考察されていない。そこで、今回は原因菌をMRSAに限定した研究を2件参照し、ガイドラインにて述べられていた投与期間の妥当性について考察することとした。

1件目は、2013年に報告された市中感染型MRSA (CA-MRSA) による骨および関節の感染症の患者45人のレビューである [4]。このうち骨髄炎と診断された患者は化膿性関節炎を合併した4人を含め、80% (36人)と大部分を占めた。抗菌薬の投与期間は1-30週間 (中央値: 8週間) であった。39例 (87.5%) は治癒したが、うち4例は再発した。死亡例は3例であった。

　2件目は、MRSAによる化膿性脊椎炎の症例20例の後ろ向き研究である [5]。抗菌薬静注による一次治療の期間は19-101日 (平均52.6日) であり、抗菌薬経口投与による二次治療を含めた全治療期間は42-128日 (平均66日) であった。12ヶ月間に及ぶ追跡では17例 (85%) で治癒、3例 (6%) で再発が見られた。

　これらMRSAに限定した研究では治療期間のそれぞれ中央値、平均値が共に約8~9週間となっており、治癒率は共に80%以上が達成されている。しかし、投与期間別での考察がされておらず、最低8週間の抗菌薬投与がMRSAによる骨髄炎について有効であるとは断言できなかった。今後は投与期間別に治癒率や再発率を比較した研究 (できれば前向き研究が理想的だが、倫理的に困難であると思われるので、後ろ向きの研究でも構わない) が行われることが期待される。

【参考文献】

1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2011; 52: e18-55.
2. Priest DH, Peacock JE Jr. Hematogenous vertebral osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in the adult: clinical features and therapeutic outcomes. South Med J. 2005; 98: 854-862.
3. Jensen AG, Espersen F, Skinhøj P, et al. Bacteremic Staphylococcus aureus spondylitis. Arch Intern Med. 1998; 158: 509-517.
4. Vardakas KZ, Kontopidis I, Gkegkes ID, et al. Incidence, characteristics, and outcomes of patients with bone and joint infections due to community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a systematic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013; 32: 711-721.
5. Livorsi DJ, Daver NG, Atmar RL, et al. Outcomes of treatment for hematogenous Staphylococcus aureus vertebral osteomyelitis in the MRSA ERA. Journal of Infection. 2008; 57: 128-131.

「急性腎盂腎炎におけるニューキノロン系抗菌薬の２週間投与は妥当か」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

「急性腎盂腎炎におけるニューキノロン系抗菌薬の２週間投与は妥当か」

 

急性腎盂腎炎は全世代の女性にとって一般的な病気である。しかし、腎盂腎炎の治療期間に関する比較試験は少ない。1990年に行われたTorsten Sandbergらによるフルオロキノロンのランダム化二重盲検試験１）で2週間の抗菌薬投与が最も治療成績が良いと述べられて以来、現在も一般的に2週間の抗菌薬治療が行われている。しかし、本当に2週間の抗菌薬投与が最も妥当であるのだろうか。 1994年から1997年にかけてアメリカで行われたランダム化比較試験2)で、7日間のシプロフロキサシンの投与が急性腎盂腎炎に十分に効果的であることが示された。この論文では、急性単純性腎盂腎炎と臨床的に診断された女性患者378人を対象に、7日間シプロフロキサシン（500mg/回、1日2回）を投与する群と14日間トリメトプリム（160mg/回、1日2回）とサルファメトキサゾール（800mg/回、1日2回）を投与する群に分け比較した。その結果、治療終了後4～11日目の細菌学的治癒率は前者で99％、後者で89％であり、臨床学的治癒率では前者が96％、後者が83％であった。また、薬剤耐性の出現は前者より後者が優位に高かった（0％vs18％）。 また、2012年にスウェーデンのTorsten Sandbergらにより、女性における急性腎盂腎炎に対してニューキノロン系抗菌薬であるシプロフロキサシン（500mg/回、１日2回）の7日間投与と14日間投与で違いが出るかという患者248人を対象としたランダム化非劣性試験３）についての論文が発表された。それによると、治療終了後10～14日目における臨床的治癒率は、前者で97％、後者で96％であり、違いは見られなかった。治療後42～63日目の長期治療成績としても、前者、後者ともに93％であり、違いは見られなかった。この試験では、対象患者に高齢者や複雑性尿路感染症の患者も含まれており、そのような患者においてもシプロフロキサシンの7日間投与で十分であることが示された。 以上を踏まえると、急性腎盂腎炎に対する抗菌薬投与はニューキノロン系抗菌薬の１つであるシプロフロキサシンにおいては7日間投与で十分であるといえる。また、抗菌薬投与期間が短くて済むことは、医療費の削減のみならず、薬剤耐性の出現リスクを下げることにもつながると考えられる。今後、シプロフロキサシン以外のニューキノロン系抗菌薬についてもランダム化比較試験を行い、投与期間を検討していく必要がある。 １）Sandberg T, Englund G, Lincoln K, Nilsspn L-G. Randomised double-blind study of norfloxacin and cefadroxil in treatment of acute pyelonephritis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1990; 9; 317-23. ２）Talan DA, Stamm WE, Hooton TM, et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim -salfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in women. A randomized trial. JAMA 2000; 283; 1583-90 ３）Sandberg T, skoog G, Hermansson AB, et al. Ciprofloxacin for 7 days versus 14 days in woman with acute pyelonephritis: a randomized, open-label and double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Lancet 2012; published online June 21. http://dx.doi .org/10.1016/S0140-6736(12)60608-4.

プロカルシトニンの細菌感染症の診断的意義

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プロカルシトニンの細菌感染症の診断的意義

 

　プロカルシトニン(PCT)はカルシトニンの前駆体であり、生理的条件下では甲状腺C細胞で合成される。1993年にAssicotらが重症細菌感染症では血中PCT濃度が著明に上昇し、敗血症を伴わない局所細菌感染やウイルス感染ではほとんど上昇しないことを初めて報告した⁽¹⁾。

　従来から多く用いられているバイオマーカーであるCRPとの違いは、反応時間はCRPが6時間程度、PCTが2-3時間であり、ピークはCRPが48時間程度、PCTが24時間程度であり、PCTの方がより急性期の早期診断に役立つとされている^（2）。

　黒田らは、2008年6月から2009年4月までの10ヶ月間に入院時に感染症を疑い血中PCTを測定した患者198例を対象とした調査を行った。感染症の診断には臨床症状、身体所見、画像、培養検査（喀痰、便、尿、血液）、血液および尿検査、マイコプラズマ迅速キット、尿中肺炎抗原を用いたところ、対象患者198例のうち180例が細菌感染症と診断された。感染症患者で有意にPCTは陽性であった。（感染症者vs非感染症者＝91例(97%)vs3例(3%)、p＝0.0036）PCT陰性例に血液培養陽性例はなくPCTが高値になるほど血液培養陽性例は多かった^（3）。また別のstudyでは細菌感染と非感染疾患との鑑別においては、PCTとCRPとを比べると感度は88％vs75％、特異度は81％vs67％と報告されている^（4）。なおこちらも、細菌感染の診断にはstudyによりやや違いは見られるものの血液および尿検査、胸部X線、培養検査（血液、喀痰、尿、便）、マイコプラズマ迅速キット、尿中肺炎抗原を用いている。

　しかし一方でPCTは細菌感染以外でも上昇を認めることがあり、敗血症の診断には不十分であるとの指摘もある^（5）。PCTは重症外傷、熱傷、手術などの高度侵襲時あるいは神経内分泌腫瘍、膵炎などの一部の疾患において比較的高値になるため、偽陽性の可能性もありうる。

　PCTは細菌感染症に特異的且つ反応も早いことからCRPよりは優れているということは言えるかもしれないが、いずれにしても感度・特異度は十分であるとはいえない。敗血症の歳の抗菌薬初回投与の遅延は明らかに死亡率の上昇に影響することが知られており、PCT低値であるからと言って抗菌薬を投与しないというのは患者にはリスクとなり、PCT値単独で判断するのは極めて危険性が高い。PCT値は診断においてある程度有用ではあるが、偽陰性・偽陽性の可能性を含め完全ではないということを念頭に置かなければならない。十分な病歴聴取と診察、検査により感染片や起因菌を推定することが重要であり、PCTはそれらの総合的な判断の一つの手がかりとして用いるのがよいと考えられる。

 

＜参考文献＞

1）Assicot, M., et al. : High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. :Lancet 1993;341:515―518

2）臨床検査データブック　LAB DATA 2013-2014  医学書院

3）プロカルシトニン値の臨床的意義に関する検討：感染症学雑誌　第84巻　第4号437-440

4）Simon L. et al. : Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis.:Clin Infect Dis.2004;6:206-217

5）Tang BM., et al. : Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. : Lancet Infect Dis. 2007 Ma Arch Intern Med. 2007；3;7(3):210-7.