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淡水魚の生食でかかる寄生虫疾患について

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症BSLレポート

淡水魚の生食でかかる寄生虫疾患について

 

 

■  淡水魚ごとにかかる寄生虫疾患について検討する。

＜ドジョウ、ライギョ＞

原因寄生虫として、顎口虫、棘口吸虫、Clinostomum complanatumが挙げられる。

顎口虫は、生食後、腹痛で発症する。虫体は消化管壁を貫き肝臓へ移行し、ついで皮膚、皮下に至る。皮膚で疼痛と掻痒を伴う限局性の皮膚爬行症をきたすタイプと、皮下組織に入り遊走性限局性皮膚腫脹をきたすタイプがある。典型的には1~2週間の発作を移動性に繰り返し、経過に従い症状は軽くなり消退する。ただし、皮膚からほかの臓器に移行することもあり、好酸球性髄膜炎を起こすと抑うつ、微熱、頭痛、神経症状等が出現する。棘口吸虫は、心窩部疝痛発作、圧痛、下痢、悪心、嘔吐、発熱等の症状を示す。Clinostomum complanatumは、ヒトの咽頭部や喉頭部の粘膜に吸着寄生する。症状としてはその部位の異物感、疼痛、咳嗽、嗄声、時に血痰、発熱をきたす。

＜サケ、マス＞

　原因寄生虫として、広節裂頭条虫、アニサキス、サルミンコラ住血吸虫、顎口虫が挙げられる。

　広節裂頭条虫は、日本のサクラマスから感染する日本海裂頭条虫も含み、症状としては、下痢、腹痛が最も多い。虫体の排出以外に症状がないこともある。アニサキスは胃壁や腸壁に穿入して腹痛を起こす。体内ではアニサキスは発育せず死亡するが、治療は直ちに内視鏡で虫体を確認して摘出する。サルミンコラ住血吸虫では、腹痛、下痢をおこす。顎口虫はサケ、マスの生食でも感染を起こす。顎口虫を除いて、これらの寄生虫は似た症状を示す。そこで診断には糞便中の虫卵、虫体を調べる。また、広節裂頭条虫症ではビタミンB₁₂欠乏や巨赤芽球性貧血を起こすこともあり、手がかりとなる。

＜コイ、フナ、アユ＞

　原因寄生虫として、肝吸虫、横川吸虫、Clinostomum complanatum、顎口虫が挙げられる。

　肝吸虫は、モツゴなど小型の雑魚に感染率が高い。日本、韓国、台湾、ベトナムなどに分布し、感染すると虫体は胆管枝へ塞栓するため胆汁がうっ滞し、胆管壁ならびにその周囲の慢性炎症をおこす。そのため慢性の経過を経て肝硬変となる。初めは食欲不振、全身倦怠、下痢、腹部膨満、肝腫大、胆石を起こし、次第に腹水、浮腫、黄疸、貧血をきたす。また、タイ肝吸虫は、タイ、ラオス、マレーシアで見られ、Koiplaというタイ料理などのコイの生食で感染を起こす。横川吸虫は、日本、韓国、台湾、東南アジア、シベリアなどに分布する。少数寄生でも小腸絨毛間に深く寄生すると慢性炎症を起こす。多数寄生で下痢や腹痛を起こす。Clinostomum complanatumや顎口虫はコイ、フナ、アユの生食でも感染を起こす。

■  追記

そのほか、フィリピン毛細虫は淡水魚の生食により感染する。生活史は詳細不明であるが、日本へは渡り鳥により伝播したと考えられる。症状として腹痛、下痢、消化不良があり、放置すると死亡することがある。また、ランブル鞭毛虫症の発症例として、糞便で汚染されたサケ缶が感染源となった例が1例ある。クリプトスポンジウムは水を介して主に免疫不全者に感染し、重症水様下痢をきたす。ただし虫体はヒト、淡水魚含めた幅広い宿主をもつ。そのため、まだ報告例はないが、淡水魚からヒトへの感染も考えられる。

■   参考文献

図説人体寄生虫学第5版/著　吉田幸雄/南山堂/1996

感染症学改訂第四版/著　谷田憲俊/診断と治療社/2009

FISH MEDICINE/Michael K. Stoskopf, D.V.M., Ph.D./W.B. Saunders Company/1993

鹿肉を生食することのリスクについて

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

鹿肉を生食することのリスクについて

 

鹿肉を生食する文化がどのような地域に分布するのかは明らかでないが、野生のシカ(ニホンジカ: Cervus nipponやアカシカ: Cervus elaphus などを含むシカ科の動物)が生息する地域では、カルパッチョや刺身といった形で鹿肉が生食されることがしばしばある。また、生食を目的としていなくても、加熱調理が十分なまま喫食されることもある。野生のシカは様々なウィルスや細菌、原虫に感染しており、その肉を生食することで以下のような感染症を発症する危険がある。

1. E型肝炎

E型肝炎とは、これまで経口感染する非A非B型肝炎と分類されていたもので、へぺウィルス科のHEVウィルスによって引き起こされる。E型肝炎はA型肝炎のような急性肝炎を呈し、致命的な劇症肝炎は全体の1~2％でみられるが、特に妊婦では10%~20%程度に上昇する。(1

国内では、2003年に兵庫県で発生したE型肝炎患者の血清中のHEV遺伝子と、冷凍シカ残肉から検出されたHEV遺伝子の塩基配列が一致したことにより、鹿肉の生食がHEVの原因となることが初めて確認された。(2(3

1. 腸管出血性大腸菌O-157:H7

アメリカコネチカット州で腹痛、血便、嘔吐を訴えた患者の便がO-157陽性であり、DNAフィンガープリント法でO-157;H7であることが確認された。患者は、発症2日前に狩猟によって得られたオジロジカ(Odocoileus virginianus)の生焼けの肉を食べており、同じ肉を少量食べた患者の父が腹痛の症状を訴えていた。冷凍されていた残肉からも患者サンプルのものと同一のO-157:H7株が検出されたため、この感染が鹿肉の生食によるものであると判明した。(4

また、日本国内でも北海道で狩猟された鹿肉を刺身で生食したことにより、腸管出血性大腸菌(O-157:H7)感染症を発症した例が報告されている(5 他、福岡県、北海道でも類似した症例が報告されている。

1. トキソプラズマ感染症

1980年に、Alabama州とSouth Carolina州の3名のシカ猟師がトキソプラズマ症を発症した。これらの患者は発症前数日間に鹿肉を生食しており、ネコとの接触やシカ以外の肉の生食といった既知のリスクファクターはなかった。また、1980年に狩猟によって得られた野生のシカを解体したSouth Carolina州および Georgia州の猟師62人のうち、鹿肉を生食したことのある群は血清中の抗体陽性率が有意に高く、それ以外のリスクファクターと陽性率の関連は少ないことが示されている。(6

 

鹿肉の生食は以上のような感染症を発症する危険があるが、それがどれほどの確率であるのかは明らかでない。しかし、日本国内に生息するニホンジカ(Crvus Nippon)に関しては、兵庫県内のシカ139頭を対象とした福永ほか(7 の調査や全国15カ所で捕獲されたシカ417頭を対象とした松浦ほか(8 の調査でもHEV遺伝子は検出されておらず、シカにおけるHEV感染は非常に稀なものと推察される。O-157についても東京都奥多摩町での113頭を対象とした調査(9や、長野県の68頭を対象とした調査(10では陽性率が0%であり、同じく稀であると考えられる。

これらの事実をもとに鹿肉の生食の是非を断定することは困難である。しかしながら、HEVの致死率は妊婦で特に高く、トキソプラズマ症は胎児先天奇形の原因となることから、妊婦および妊娠する予定のある女性については鹿肉の生食は避けるべきであり、腸管出血性大腸菌感染症が重症化しやすい小児や老人も同じく避けるべきであると筆者は考える。

〈参考文献〉

(1 ハリソン内科学日本語版第4版;2204-2211

(2 Tei S, et al., Lancet 362(9381): 371-373, 2003; Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings

(3 Tei S, et al., Journal of Medical Virology 74:67–70, 2004; Consumption of Uncooked Deer Meat as a Risk Factor for Hepatitis E Virus Infection:An Age- and Sex-Matched Case-Control Study

(4 Rabatsky-Ehr T, et al., Emerging Infectious Diseases 8(5):525-527, May 2002

(5 大谷勝実：鹿肉の生食による腸管出血性大腸菌（O157：H7）感染事例について―山形県．病原微生物検出情報 1997；18：84

(6 Sacks J, et al., American journal of epidemiology 118(6),832-838, 1983; TOXOPLASMOSIS INFECTION ASSOCIATED WITH EATING UNDERCOOKED VENISON

(7福永真治ほか:IASR26.264 （2005)

(8 Matsuura, Y. et al.: Arch. Virol., 152, 1375: 2007; Prevalence of antibody to hepatitis E virus among wild sika deer, Cervus nippon, in Japan

(9 東京都　奥多摩町で駆除された野生シカの E 型肝炎ウイルス等保有状況調査 （平成 17 年度実施結果）

(10 長野県　平成18年度 ニホンジカ疾病等基礎調査結果

感染症内科BSLレポート HCVの治療について

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感染症内科BSLレポート　HCVの治療について　　　　

 

HCV治療の目標は、HCV持続感染によって惹起される慢性肝疾患の長期予後の改善、すなわち、肝発癌ならびに肝疾患関連死を抑止することにある。

 

①   抗ウイルス療法

　ALT値上昇例(ALT 30 U/l超)、あるいは血小板数低下例(血小板数15万/μl未満)のC型慢性肝炎患者は、原則として全例抗ウイルス療法の治療対象である。ALT 30 U/l以内、かつ血小板数15万/μl以上の症例については、肝発癌リスクが低いことを考慮に入れて抗ウイルス療法の適応を決める。

初回治療

ゲノタイプ1型

　最適な治療法はPeg-IFN+リバビリンにボセプレビルまたはテレプレビルを加えた3剤併用療法である。治療開始前に効果を予測する指標は、宿主側因子としてはIL28B SNP・年齢・線維化の程度が考えられ、ウイルス側因子ではHCV core領域の70番91番のアミノ酸変異・HCV NS5A領域のアミノ酸変異が考えられている。テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法では、治療開始4週でHCV RNA量が3 log/ml以下にならない症例、12週時にHCV RNAが陰性化しない症例、ならびに治療中にHCV RNA量が2 log/ml以上上昇する症例では、治療を中止すべきである。

ゲノタイプ2･3型

　Peg-IFN+リバビリン併用療法24週を基本とし、治療終了24週にSVR（持続的ウイルス学的著効）を確認すべきである。

ゲノタイプ4型

　Peg-IFN+リバビリン併用療法を48週、治療開始後EVR（治療開始後12週でHCV RNAが2log以上の低下を認められるか、あるいは陰性化を認める状態）を得られなければ、24週時に再評価を行ないHCV RNAが陽性であれば治療を中止する。ウイルスの陰性化が12週から24週の間と遅かった患者群は72週までの治療期間延長を考慮する。治療終了24週後にHCV RNAの陰性化を検討してSVRの有無を確認する。

＊SVRを得た肝硬変患者はゲノタイプによらず6～12ヶ月毎の肝がんスクリーニングが必要である。

再治療

ゲノタイプ1型

IFN/Peg-IFN＋リバビリン併用療法の非著効例に対する再治療では、前回治療時の治療への反応性が最も良い指標となる。前治療がrelapser（HCV RNAが治療中いったん陰性化したが治療終了後に再出現）あるいはpartial responder（治療中HCV RNAは陰性化しなかったが、治療開始12週時のHCV RNA量の減少が2 log以上）の場合、テラプレビル+Peg-IFN+リバビリン併用療法を考慮する。前治療がnull response（治療開始12週時のHCV RNA量の減少が2 log未満）の場合、十分な抗ウイルス効果は期待できないため、抗ウイルス療法については治療待機を考慮し、ALT値異常例では肝庇護療法を行う。また、Peg-IFN (IFN)少量長期投与も選択肢となる。

ゲノタイプ1型以外

　前治療でPeg-IFN+リバビリンを行ないSVRが得られなかった場合、Peg-IFN+リバビリンの再治療はすすめられない。Peg-IFN単独投与やリバビリン未使用の場合でnon-respondersやrelapsersであった場合はPeg-IFN+リバビリンの再治療が考えられる。

 

②   肝庇護療法

　肝庇護療法はHCVの排除を目的とするのではなく、肝炎を沈静化し肝組織の線維化進展を抑えることを目的とする治療法である。ウイルス排除を目的とした抗ウイルス療法が現時点で困難であり、ALTが異常値(30 U/l超)の場合は、肝庇護療法を行う。治療で十分な効果が得られず、鉄過剰が疑われる場合には、瀉血療法の併用あるいは同療法への変更を考慮する。ウルソデオキシコール酸（UDCA）と強力ネオミノファーゲンシー（SNMC）が用いられる。

 

参考文献：C型肝炎治療ガイドライン　日本肝臓学会　肝炎診療ガイドライン作成委員会編

　　　　　An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection :2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases

　　　　　Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C:An Update

　　　　　　　 感染症診療ガイドライン総まとめ　　総合医学社

発癌に関与する寄生虫感染症について

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発癌に関与する寄生虫感染症について 

 

 

　WHOの外部組織である国際がん研究機関(IARC)はIARC Monographsにおいて、発癌因子の発がん性に関する科学的根拠の確実性を検討し、それぞれの因子をGroup1(ヒトに対する発がん性が認められる)、2A(おそらくヒトに対する発がん性がある:Probably carcinogenic)、2B(ヒトに対する発がん性が疑われる:Possibly carcinogenic)、3(ヒトに対する発がん性があるとは分類できない)、4(おそらくヒトに対する発がん性はない)の5段階で評価、分類している。IARC MonographsでGroup1~2Bに分類される寄生虫について、それぞれ概説する。

 

○ビルハルツ住血吸虫: Schistosoma haematobium  (Group1)

　S. haematobiumはサハラ砂漠以南アフリカ、ナイル川流域、中東地域、トルコ、インドに分布する住血吸虫である。成虫になる前のセルカリアの状態で淡水を介してヒトに経皮的に感染して、最終的に成虫が膀胱静脈叢へ寄生する。膀胱壁静脈へ産卵された虫卵によって膀胱、尿管壁に肉芽腫性炎症、潰瘍が出現し、続いて線維化が起こる。虫卵が膀胱粘膜から尿中に排出されるために生じる血尿と排尿痛が主な症状である。濃厚分布地域であるナイル川流域を国土に含むエジプトは、癌患者のうちの膀胱癌患者の割合がナイル川流域を国土に持たないアルジェリアの10倍であるという報告があるなど、膀胱癌との地理的相関性が強く示唆されている⁽²⁾。

 

○日本住血吸虫: Schistosoma japonicum (Group2B)

　東アジア、東南アジアに分布し、S. haematobiumと同様、淡水を介してヒトに経皮的に感染するが、成虫の寄生先が腸間膜静脈叢、肝門脈であり、虫卵が肝臓や腸管に集積する点がS. haematobiumと異なる。諸症状を引き起こすのは血行性に体内各所に散布される虫卵で、急性期では腸粘膜内の毛細血管に栓塞して血管周囲炎や肉芽腫形成を生じ、細菌による二次感染が加わることで消化器症状が発現するが、次第に収まり慢性期へと移行する。慢性期では主に肝臓に炎症がみられた後に線維化が進行し住血吸虫性肝硬変となる。肝癌、胆管癌に関与するといわれ、日本ではS. japonicum感染症有病率と肝癌死亡率に関連性があるなどの報告もされているが、まだ十分なエビデンスは得られておらず、IARC MonographsではGroup2Bの評価となっている⁽²⁾。

 

○肝吸虫: Clonorchis sinensis (Group 1)

　中国、韓国、ベトナム、日本、極東ロシアに分布し世界で3500万人が感染していると推測される⁽⁷⁾。淡水魚の生食により感染し、ヒトの肝臓内胆管へ到達することで胆汁のうっ滞と虫体による機械的、化学的刺激が生じ、胆管壁とその周囲に慢性炎症を生じさせる。それによって胆管の拡張や肥厚が生じるほか肝臓の間質の増殖、肝細胞の変性・壊死を生じ肝硬変へと進展する。胆管癌への関与が指摘され、C. sinensis感染群でのオッズ比は13.6との報告もあり、関係性は大きいと考えられる⁽³⁾。

 

○タイ肝吸虫: Opisthorchis viverrini (Group 1)

　タイ、ベトナム、カンボジア、ラオスなど淡水魚の生食習慣のある地域に分布している。O. viverrini感染症の有病率はタイにおいてはメコン川流域であるタイ北東部で高く、1980~1981年において北部、北東部、中部、南部でそれぞれ5.6%、34.6%、6.3％、0.01％であった⁽³⁾ほか、特に濃厚な感染地域である一部の村落では有病率が90%であったとの報告もされており⁽⁷⁾、風土性の高さが伺える。感染経路、臓器や臨床症状はC. sinensisと同様である。Parkinらの報告では、タイ北東部の都市Khon Kaenにおける1985年の胆管癌の10万人あたり年齢調整罹患率は男性84.6人、女性36.8人だったのに対し、その他の国・地域 (Chiang Mai(タイ北西部)、日本、香港、シンガポール、フィリピン、イタリア、フランス、スイス、ポーランド、スペイン、フィンランド、アメリカ、デンマーク、コスタリカ、プエルトリコ、スロベニア、スロバキア、スコットランド、イスラエル、カナダ、ニュージーランド、オーストラリア)では男性0.2-6.1人、女性0.1-4.8人と、著明な差が認められている⁽⁵⁾。

 

○熱帯熱マラリア原虫: Plasmodium falciparum (Group2A)

　熱帯・亜熱帯に広く分布し、マラリア原虫の中でも臨床的に最も悪性で早期診断・治療が必要とされる熱帯熱マラリアを引き起こす。P. falciparum単体での発癌性は強くは示されていないが、EBVと同時に感染するとP. falciparumがBurkittリンパ腫の原因として知られるEBVを再活性化させるため、P. falciparum流行地域である赤道アフリカやパプアニューギニアで発生する地域性のBurkittリンパ腫に関与していると考えられ、Group2Aに分類される。

 

【参考文献】

(1)    IARC Monographs-Classifications http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php

(2)    IARC Monographs volume 61: “Infection with Schistosomes”,

(3)    IARC Monographs volume100B: “Opisthorchis Viverrini and Conorchis sinensis”, “Schistosoma haematobium”

(4)    IARC Monographs volume 104: “Malaria”

(5)    Parkin et al. “Cholangiocarcionoma: epidemiology, mechanisms of carcinogenesis and prevention.” Cancer Epidemiol. Bioarkers Prev. 1993;2,:537-544

(6)    UptoDate “Epidemiology, pathogenesis, and clinical features of schistosomiasis”

(7)    UptoDate “Liver flukes: Clonorchiasis and opisthorchiasis”

(8)    寄生虫学テキスト(第3版)　上村清、井関基弘、木村英作、福本宗嗣著　文光堂

脾摘とワクチン接種について

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脾摘とワクチン接種について

 

脾臓はIgM抗体を産生する主な臓器であり、IgMにより莢膜を有する病原体をオプソニン化することで感染防御に寄与している。脾摘後は肺炎球菌などに起因する敗血症やDICなどの重篤な感染症(脾臓摘出後重症感染症:overwhelming postsplenectomy infection(OPSI))の危険性があるが、あらかじめワクチン接種をすることである程度予防することができる。よって脾摘を行うことが決定したら、術前の適当な時機に肺炎球菌、髄膜炎菌およびインフルエンザ菌b型のワクチン接種を行うべきである。

◎ワクチン接種の時機

ワクチン接種は脾摘を行う少なくとも14日前に行う。無理な場合は術後14日経過してから行う。術後のワクチン接種は術前の接種に比べて免疫力価に有意差はないが、オプソニン化作用が劣るとされているためである。

◎肺炎球菌ワクチン

米国では現在、23価肺炎球菌多糖体ワクチン(PPSV23)と13価肺炎球菌結合型ワクチン(PCV13)の２種類のワクチンが存在する。PPSV23は、多糖体抗原がB細胞を活性化することで免疫を付与するが、免疫記憶に関与するT細胞を介さないため、２歳未満の小児には免疫原性が低く抗体産生が期待できない。一方、PCV13は2010年に承認された新しいワクチンで、13種類の肺炎球菌血清型の莢膜多糖体をジフテリア変異蛋白と結合させることで、T細胞に作用して免疫原性を発揮するようにしたものである。２歳未満の小児にも適用できるものとして開発されたが、現在米国において、脾摘後の大人ではPPSV23とPCV13の両方の接種が推奨されている。

＜具体的な接種スケジュール＞

①ワクチン未接種患者…PCV13接種後8週間あけてPPSV23を接種する。

②PPSV23接種済み患者…PPSV23接種後１年以上あけてPCV13を接種する。

③脾摘後患者の再接種…最後にPPSV23を接種してから５年後、少なくとも１回再接種を行う。日本においてもPPSV23は２歳以上の脾摘患者について保険適応となっている。健常者の再接種の有効性は不確定であるため推奨されない。

◎インフルエンザ桿菌(type b)結合ワクチン(Hibワクチン)

インフルエンザ桿菌には、莢膜型(a～fの6血清型)と無莢膜型の2種類がある。組織侵襲性感染症の95%は、莢膜型のb型(Hib)により引き起こされる。Hibワクチンはb型の莢膜多糖体を精製して破傷風トキソイドと結合させた結合ワクチンで、米国では1987年に生後18ヶ月以上の小児に定期接種として導入され、多くの先進国で定期接種に指定されている。日本ではHibの莢膜を得るためにウシ由来の抽出物を培地として用いたため、狂牛病を起こすリスクがあるとして承認が遅れ、2007年より任意接種が承認された。

＜具体的な接種スケジュール＞

①生後12〜59ヶ月の脾摘患者…⑴Hib抗体が無いか、生後12ヶ月までに1回接種済みの患者⇒2ヶ月あけて２回接種　⑵生後12ヶ月までに2回接種済みの患者⇒１回追加で接種

②5歳以上でHib抗体の無い患者…1回接種

◎髄膜炎菌ワクチン

日本では、髄膜炎菌性髄膜炎は五類感染症の全数把握疾患であり、近年の報告数は年間10〜20人と稀な疾患である。一方、世界では髄膜炎菌による髄膜炎や菌血症の患者は年間50万人を超え、5万もの人が死亡している。髄膜炎菌には、莢膜多糖体の違いから13の血清型があるが、ヒトに感染を生じるのは主として血清型A,B,C,Y,W-135である。日本ではB,Y群の感染が多い。脾摘患者はその国の基準に従って髄膜炎菌ワクチンを接種する必要がある。現在日本では認可されていない。

①髄膜炎菌４価(A,C,Y,W135)混合多糖体ワクチン、②ジフテリア毒素結合４価混合多糖体ワクチン(2005年米国承認)、③変異ジフテリア毒素結合４価混合多糖体ワクチン(2010年米国承認)、④C,Y群髄膜炎菌とHibの混合ワクチンは、日本では未認可だが米国では承認されている。接種スケジュールは年齢、宿主因子、接種歴などにより決定する。

◎インフルエンザワクチン

インフルエンザワクチンは生後6ヶ月を超える者に推奨されるが、特に合併症のリスクファクターを持つ者に重要である。脾摘患者における重症化に関するデータは無いが、脾摘患者においてインフルエンザは、肺炎球菌性肺炎のような細菌の二次感染が起こり重症化するリスクファクターとなる。

◎その他のワクチン

弱毒生ワクチンを脾摘患者に接種させてはならないというエビデンスはない。よって弱毒生ワクチンはroutineの予防接種スケジュールに従って接種するのが望ましい。

参考文献：(1)UpToDate:Prevention of sepsis in the asplenic patient(2013.10) (2)UpToDate: Preventing severe infection after splenectomy (Beyond the Basics)(2012.9)⑶UpToDate:Pneumococcal vaccination in adults(2013.10)(4)UpToDate:Meningococcal vaccines(2013.1)(5)感染症999の謎:岩田健太郎編 (6)ワクチンと予防接種の全て:大谷明、三瀬勝利著 (7)薬局(Vol.62 No.8)ワクチン入門南山堂

梅毒の診断

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

梅毒の診断

 

梅毒の原因であるTreponema pallidumは皮膚病変（下疳など）から直接検出を行い墨汁法、パーカーインク染色や暗視野顕微鏡で観察することが出来るが、現在のところin vitroにおけるT.pの分離培養が出来ず、また感染初期（1期、2期）以外は潜伏する疾患であるため、多くの場合は梅毒の診断において血清学的検査が重要である。診断は血清学的検査であるトレポネーマ検査と非トレポネーマ検査の2種類の検査によって行うが、実際にはこれらの検査はスクリーニングに行う場合と臨床的に疑われるときに行う場合がある。

スクリーニングの対象になるのはT.pの感染経路が性行為(皮膚や粘膜に生じた微細な傷から被感染者の体内に侵入し、感染する)と母子感染(T.pが胎盤を通じて母体から血行性に胎児に移行し、その感染率は70～100%と高い)であることからハイリスク群と妊婦に行う。頻度は少なくとも年に一回が望まれる。ハイリスク群とは男性の同性愛者、入院患者、多くのセックスパートナーを持つ人、他のSTDを持つ人、HIV感染者である。ただし、梅毒の感染後約2~5週間はSTS(非トレポネーマ検査)の結果が陰性となることがあり、陰性であっても日をあらためて（2~3週間後）再度検査を行うとよい。STSが陽性ではトレポネーマ検査であるTPHAを行うが、陽性であればSTS定量検査を行う。TPHAが陰性の場合は、さらに同じくトレポネーマ検査であるFTA-ABSを行い、この結果で判定する(ただし、TPHAは感染後約6週間、FTA-ABSは約3週間陽転化しない)。

トレポネーマ検査で陰性であれば初期の梅毒感染あるいは生物学的偽陽性(STS陽性の10~20%)と考えられる。

臨床症状から疑われる場合はトレポネーマ検査、非トレポネーマ検査を両方行う。梅毒における各段階での臨床所見と診断については具体的には以下の通りである。第1期梅毒では硬性下疳やリンパ節腫脹を呈することが多い。好発部位は男性では冠状溝、包皮内板、陰茎で、女性では陰唇、子宮膣部である。ただし、梅毒の感染初期では血清学的検査が陰性になることがある。皮膚病変があれば暗視野顕微鏡観察を行って菌体を確認する(感度80%)。第2期梅毒ではリンパ節で増殖したT.pは血行性に全身に散布され、発熱、倦怠感、頭痛、関節痛、全身リンパ節腫脹に加え、皮膚や粘膜に多彩な症状、所見を呈する。第2期の皮膚所見の中でも乾癬様皮疹やバラ疹は特異的であり、また血清学的検査が極めて有効であるため臨床症状から疑われる場合や患者のリスクが高い場合は血清学的検査を積極的に行うことで診断がつきやすい。潜伏梅毒(無症候梅毒)では、この時期は無償症状、無所見であるので、スクリーニングで発見されることが多い。ただし、25%で2期の症状が再燃する。第3期梅毒では真皮から深部の筋、骨に及び、結節性梅毒疹や皮下組織にゴム腫が出現し、ともに潰瘍化し、瘢痕治癒して変形を残す。現在では抗生物質による治癒が進み、ほとんどみられないが、この時期は非トレポネーマ検査の感度が低いため検査が陰性の場合、治癒したのか偽陰性なのかが分かりにくい。第4期梅毒変性梅毒では大動脈炎、大動脈瘤、神経麻痺などの症状が見られる。HIV感染者では進行が早く早期から神経梅毒を発症することがある。神経梅毒は、原因不明の神経学的異常では常に神経梅毒を鑑別にあげる必要があり、髄液中の細胞数増加や蛋白増加、髄液VDRL結果、神経症状により総合的に診断される。HIV感染に併発した梅毒の場合、梅毒血清反応は生物学的偽陽性や偽陰性になることがあり、また髄液細胞数増加と蛋白質濃度増加が起こるため、HIV感染者の神経梅毒の診断は評価が難しい。治療に抵抗性であったり、進行が異常に速く早期から神経梅毒を発症することがある。また、梅毒患者はHIVに感染しやすいのと同時にHIV患者には梅毒が多く認められるので、すべての梅毒患者にHIV抗体の検査を行うことが望ましい。確定診断は臨床症状と血清反応、T.pの検出を組み合わせて総合的に診断する。

		非トレポネーマ検査
		＋	−
トレポネーマ検査	＋	再感染を含めた梅毒感染例、あるいは梅毒治癒後間もないもの。非トレポネーマを用いた定量検査で増加していれば活動性感染	梅毒治療後超期間経過したものか、梅毒感染後長期間経過したものであり感染性は無い。例外：ライム病
	−	初期の梅毒感染あるいは生物学的偽陽性（膠原病、感染症、ワクチン接種、妊婦、悪性腫瘍）	ハイリスクの患者や治療歴のあるものを除けば梅毒の感染は存在しない。感染のごく初期。またはHIV感染の影響

それぞれの感度と特異度をいかに示す。ただし、FTA-ABS法、TPHA法はトレポネーマ検査。VDRL法、RPR法は非トレポネーマ検査である。

	第1期(感度)	第2期（感度）	潜伏期（感度）	第3期（感度）	特異度
FTA-ABS法	84(70~100)	100	100	96	97(94~100)
TPHA法	76(69~90)	100	97(97~100)	94	99(98~100)
VDRL法	78(74~87)	100	95(88~100)	71(37~94)	98(96~99)
RPR法	86(77~100)	100	98(95~100)	73	96(93~99)

参考文献

感染症専門医テキスト　第Ⅰ部　解説編　社団法人

日本感染症学会性感染症　診断・治療　ガイドライン　2011

感度と特異度からひもとく感染症診療のDecision Making

up to date [Diagnostic testing for syphilis (last updated 4 26 2013)]

リステリアと妊娠

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

リステリアと妊娠

 

 

Listeria monocytogenesは通性嫌気性、無芽胞性のグラム陽性桿菌で、高濃度の本菌で汚染された食品の摂取にて経口感染として起こる。リステリア菌は土壌や腐りかけの野菜に生息しており、冷蔵温度や幅広いpHにおいて生存・増殖可能であるため、動植物由来の加工・未加工食品から検出される。最も一般的なものは、加工/デリカテッセンの肉、ホットドッグ、ソフトチーズ、燻製海産物、パテなどである。食品由来病原菌に占める割合は1％未満で、リステリア感染のうち95％は散発的に見られる。日本での発症は100万人あたり年間0.65人である。

健常人は本菌への感受性が低いが、適応免疫の主体は細胞性免疫であるため、細胞性免疫が低下する妊娠や免疫不全状態の個体に重篤な感染を引き起こす。妊娠25-36週ごろの妊娠女性は本菌に対して特に感受性が高く、全患者の約1/3を占める。

一般的に、汚染食品の摂食後48時間以内に50-100%で胃腸炎を発症するが、妊娠中のリステリア症は通常、菌血症を呈し、発熱を伴う筋肉痛、関節痛、腹・背部痛、頭痛などのインフルエンザ様症状があり、急性または亜急性の臨床像をとる。潜伏期間は典型的には1-3週間である。妊娠以外に危険因子がなければ、中枢神経系が侵されることはまれである。早産、胎児死亡、新生児感染が一般的な合併症で、母体が菌血症になると胎盤を通して児が感染する可能性がある。感染母体からの児には70-90％の高率に感染がみられ、母体は無症状でも感染した胎児が致命的となることもあり、子宮内感染した胎児の総死亡率は50％に上る。抗菌薬にて治療を受けた生児出産例での死亡率はおよそ20％と低くなる。

診断は血液や脳脊髄液の培養により確定される。リステリア髄膜炎の診断に脳脊髄液培養にて陽性という結果が必要だとするものが多いが、脳幹脳炎のある患者の41％、脳膿瘍の患者では更に少ない割合でしか陽性とならない。髄液は細胞数が増加し、細胞数の25％-100％を占める多数のリンパ球が見られるが、多形核細胞が100％となることもある。820人の患者のうち、タンパク濃度はほぼすべての患者で上昇しており、グルコース濃度は39％の患者で減少していたとの報告がある。PCR検査は現時点では臨床診断に有用でないとされている。

妊婦に対する治療はアンピシリンが第一選択で、ペニシリンアレルギーがある場合は、ST合剤やメロペネムにて治療を行う。ST合剤は、妊娠12週までの場合葉酸代謝に影響を及ぼし、出産の4週前から胎児に核黄疸を起こす可能性があるため、この期間に感染した妊婦には使用できない。治療期間は菌血症で２週間、髄膜炎で３週間、脳膿瘍や脳炎で6-8週間、心内膜炎で4-6週間である。

予防として、肉の十分な加熱調理、野菜や食器の洗浄、殺菌されていない乳製品を避けるなどの対策が必要だが、妊婦などのリスクの高い場合は、更にソフトチーズや調理済み食品やデリカテッセン食品を避けるか十分に再加熱するなどの対策が必要である。

 

（参考文献）

Up to date “Epidemiology and pathogenesis of Listeria monocytogenes infection”

          “Clinical manifestations and diagnosis of Listeria monocytogenes infection”

          “Treatment, prognosis, and prevention of Listeria monocytogenes infection”

Vanitha Janakiraman “Listeriosis in Pregnancy: Diagnosis, Treatment, and Prevention”　Obstetrics &Gynecology 2008 Fall.179-185

Jeffery T.McCollum “Multistate Outbreak of Listeriosis Associated with Cantaloupe” NEJM 2013(369) 944-53

Elizabeth L. Hohmann, Daniel A. Portnoy “Listeria monocytogenes感染症” ハリソン内科学第４版 p.1041-1043

日本食品安全委員会〈http://www.fsc.go.jp/〉（2013/10/15アクセス）

 

 

『関節痛の鑑別』

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『関節痛の鑑別』　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

 

　関節の痛みは関節痛と関節周囲痛に大別され、まず関節近辺の軟部組織や骨が痛みの原因でないかどうかを確認する必要がある。痛みのある関節の可動性が保たれており、かつその部位の滑液包・腱・靭帯などを触診することで痛みが引き起こされる場合は、関節以外に痛みの原因がある場合が多い。一方関節の他動運動によって痛みが増強したり可動域制限が生じたり浮腫や紅斑を伴う場合は、関節が痛みの主座である可能性が高まる。関節痛は炎症性の関節炎と非炎症性のもの(外傷・変形性関節症・無血管性壊死)に分類され、関節炎は更に急性と慢性、単関節炎と少関節炎と多関節炎に分類され、鑑別のポイントとなる。また関節穿刺を行い得られた結果が鑑別に非常に重要となる。

 

　単関節における疼痛では、外傷性・淋菌性関節炎・非淋菌性敗血症性関節炎・Lyme病・結晶性(痛風・偽痛風)・変形性関節症・腫瘍を鑑別に挙げる。急性で単関節の症状が認められる場合は外傷・感染・結晶性疾患が最も疑わしい。外傷は受傷時に患者の意識がなかった場合不明であることが多いので十分な身体診察を行いレントゲンを撮影する。関節穿刺液が血性である場合は外傷・偽痛風・腫瘍を示唆する。白血球が2000を超えかつ多核球が75%を超える、という条件を満たさない場合は変形性関節症・関節内損傷を示唆する。条件を満たす場合は白血球が10万を超えかつ培養陽性グラム染色陽性の細菌が検出された場合は化膿性関節炎（関節液中白血球数が17,500/mm^3以上の場合感度 83%、特異度 67%、陽性尤度比 2.5、陰性尤度比 0.25；関節液中白血球数が25,000以下、25,000以上、50,000以上、100,000以上で尤度比0.32、2.9、7.7、28.0）、結晶が見つかれば痛風・偽痛風を疑う。以下に急性単関節炎の主な鑑別をまとめる。

化膿性関節炎には淋菌性と非淋菌性があり、播種性淋菌感染症は若年成人における急性発症・非外傷性の単関節炎・少関節炎で最多である。通常、腱滑膜炎・水疱膿胞性皮膚障害・移動性多関節痛の３徴、もしくは皮膚障害を伴わない関節炎のどちらかの病像を示す。関節液のグラム染色は感度が50%以下とされ、性交渉歴の聴取や咽頭・子宮頚部・尿道などの培養が診断に有用である。一方、非淋菌性敗血症性感染症は非可逆的な関節破壊を来すことがあるため急性単関節炎において最も危険であり必ず鑑別しなければならない。膝関節や股関節などの大関節に症状を起こすことが多く、起因菌としては黄色ブドウ球菌が最多であり、次いで肺炎球菌の頻度が高い。特に免疫不全患者や人工関節を挿入されている患者においてリスクが高く、積極的に疑う。

結晶誘発性関節症には痛風と偽痛風とがある。痛風は典型的には第１中足趾節関節において急性に激痛・発赤・腫脹をもたらす、最も一般的な結晶誘発性関節障害であり、時に下肢の関節や肘関節にも生じる。偽痛風は痛風とよく似た症状を引き起こすが、50%の患者において変性関節炎を呈し膝関節を侵すことが最も多く、特に高齢者では両側性になることも多いなど、痛風とは異なる側面も持つ。痛風と偽痛風の鑑別は関節穿刺液で行う。

多関節における疼痛では、リウマチ性疾患(関節リウマチ・SLE・乾癬性関節炎・その他の全身性リウマチ性疾患)・感染性関節炎(細菌性・ウイルス性)・感染後関節炎(腸管感染後・リウマチ熱)・線維筋痛症・甲状腺機能低下症・神経痛・代謝性骨疾患・うつを鑑別に挙げる。滑膜炎があり、６週間未満の経過の場合はウイルス性関節炎を念頭におく必要がある。B型肝炎ウイルス・C型肝炎ウイルス・風疹・HIV・パルボウイルスなどが多関節炎の原因としてよく見られるウイルスである。多関節炎で滑膜炎があり6週間以上疼痛が持続している場合は関節リウマチやその他のリウマチ性疾患を第一に考慮し、鑑別のためCBC・ESR・RF・ANA等をチェックする。

参考文献：Up To Date; Evaluation of the adult with monoarticular pain(1)Evaluation of the adult with polyarticular pain(2)リウマチ・膠原病診療マニュアル（3）Margaretten ME, Kohlwes J, Moore D, Bent S.　Does this adult patient have septic arthritis?　JAMA.. 2007 Apr 4;297(13):1478-88.(4)

E.coliとβラクタマーゼについて

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E.coliとβラクタマーゼについて

 

抗菌薬に対する耐性菌の出現は医療における大きな問題の一つである。特に日常診療で最もよく使用されるβラクタム系抗菌薬に対する耐性菌の出現は感染症治療を困難にしている。βラクタム系抗菌薬に耐性を示す機構の一つとしてβラクタマーゼの産生が挙げられる。細菌が抗菌薬に対して耐性を示す機構は多様であるが、βラクタマーゼはβラクタム環を加水分解することによってβラクタム系抗菌薬を不活化し、耐性を示す。その活性は非常に強く、例えばE.coliはTEM-1型βラクタマーゼを産生することによりアンピシリンのMICを8μg/mLから10000μg/mL以上にまで増加させる。

βラクタマーゼは現在までに500以上の種類が発見されており、その分類にはAmbler分類がよく使用される[表1]。Ambler分類はβラクタマーゼをアミノ酸配列の類似性によって4つクラスに分類する。クラスA、C、Dはセリンを酵素活性の中心に持つためセリンβラクタマーゼと呼ばれ、クラスBはその活性発現に金属イオンであるZn²⁺を必要とするためメタロβラクタマーゼと呼ばれる。

表1　Ambler分類

クラス	別称	主な獲得方式	主な型
A	ペニシリナーゼ	プラスミド性	TEM-1、SHV-1、CTX-Mなど
B	カルバペネマーゼ	プラスミド性	L-1、CcrA
C	セファロスポリナーゼ	染色体性	AmpC
D	オキサシリナーゼ	プラスミド性	OXA-1

細菌が耐性を獲得する方式には染色体DNAの変異と薬剤耐性遺伝子を有するプラスミドの伝播によるものがある。クラスCは染色体性に、その他のクラスはプラスミド性に獲得されることが多い。Rプラスミドは耐性遺伝子の他に接合に関する遺伝情報を有しており、細菌間の接合を通じて他の菌に遺伝子を拡散することができる。そのためプラスミド性の耐性遺伝子は染色体性に比べて増加が早い。

E.coliに認められるβラクタマーゼはクラスAおよびDであることが多い。実は大腸菌を含む殆ど全てのグラム陰性桿菌は染色体上にクラスCの遺伝子を有しているが、大抵の場合その発現はごく少量であるか全くない。しかしプロモーターや調節遺伝子の変異などによって遺伝子発現が亢進し、薬剤耐性を獲得することがある。近年、特に欧米では、クラスAの基質の範囲が拡大されたExtended Spectrum Beta Lactamases(ESBLs)を産生するE.coliが問題となっている。ESBLsはクラスAでありながらセファロスポリン系やモノバクタム系の抗菌薬を分解することができる。臨床現場では感受性検査にて第三世代セフェムやアズトレオナムのうちどれかが耐性である、あるいはMICが高くなっている場合にESBLs産生菌を疑うことが多い。

今後、βラクタマーゼ産生菌は増加していくことが予想される。細菌の感受性検査を見て異変に気付いた場合はESBLs産生菌を含む耐性菌を疑うことが必要である。

 

参考文献

1)Patrick R.ら (2007)『Manual of Clinical Microbiology』(9th edition) Amer Society for Microbiology社 2256pp

2)岩田健太郎ら (2012)『抗菌薬の考え方、使い方』(Ver.3) 中外医学社 574pp

3)Jacquelyn G. Black (2011)『Microbology: Principles and Exploration』(8th edition) Wiley社 968pp

Mycobacterium Avium Complex(MAC)による播種性感染症の治療

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Mycobacterium Avium Complex(MAC)による播種性感染症の治療

 

1. 総論

抗酸菌のうち、結核菌、結核菌と近縁の菌（M. bovis, M. caprae, M. africanum, M. pinnipedii, M. canettii）、らい菌の3種以外ものを非結核性抗酸菌といい、非結核性抗酸菌による引き起こされる感染症を非結核性抗酸菌症という。非結核性抗酸菌のうちM. aviumとM. intracellulareは、その生化学的性状からは区別することが難しいために、一括してMACと呼ぶ。非結核性抗酸菌症はその臨床症状により、肺病変、播種性感染症、リンパ節炎、皮膚・軟部組織感染症の4つの臨床型に分けることが出来る。成人の播種性感染症は、進行したHIV感染症(CD4<25/mm³)に合併するものが最も多く、そのほとんどがMACによるものである。

2. 成人HIV陽性の播種性MAC感染症患者の治療

　基本となるレジメンは以下の通りである。

CAM 500mg 経口1日2回（or AZM 600mg 経口1日1回） EB 15mg/kg 経口1日1回（or RBT 600mg/day） CAM(or AZM)+EBに加えて RBT 600mg/day

※重症免疫不全の場合（CD4<50cells/mm³、ART不応例など）：AMK or SMの追加を検討してもよい。

※ART施行中の場合：RBT減量（600mg/day→150mg/day）が必要。

※HIV陰性患者及び小児に対しても上記に準じる。

CAM: clarithromycin, AZM: azithromycin, EB: ethambutol, RBT: rifabutin, AMK: amikacin, SM: streptomycin, ART: antiretroviral therapy

3. 上記レジメンに関する考察

播種性MAC感染症の治療の基本は、マクロライド系抗菌薬（CAM or AZM）とEBの2剤併用である。成人のHIV陽性播種性MAC感染症患者をCAM単剤で治療した場合、半数の患者にCAM耐性を生じたとの報告もあり、単剤治療は禁忌^[1]である。単剤治療に比較して、併用での治療はMACの血流からのクリアランスが早いとされる。CAMとAZMでは、CAMの方が治療効果に優れる^[2]。AZMはCAMの忍容性に問題がある場合や、薬物相互作用上の問題がある場合に使用が検討される。

　CAMとRFB（600mg/day）と併用すると、ぶどう膜炎が生じるとする報告が存在する^[3]。投与量が多いほど、また体重が少ないほど、ぶどう膜炎のリスクは上昇し、RFBの投与量が300mg/dayを下回ると、リスクは著明に低下する。

　CAM＋EB、CAM＋RBF、CAM＋EB＋RBFの3レジメンを比較したstudyでは、治療に対する反応性は同等で、3剤併用レジメンは治療12週間後において、再発率の低下と生存率の有意な上昇を認めた^[4]。また薬の相互作用でRFBが使用できない場合は、AMKやフルオロキノロンと投与が考えられるが、これらの有効性を示す研究はない。

　上記の治療開始にあたっては、患者がその時点でARTを施行されているかどうかに注意する。施行されている場合、ARTを続行するが、プロテアーゼ阻害薬との相互作用を有するRFBは150mg/day程度まで減量することが必要である。ARTが施行されていない場合、免疫再構築症候群及び薬剤毒性が重複するリスクを避けるため、MAC治療開始後2週間を目処にHIVに対する治療を開始する。IDSAのガイドラインでは、治療を少なくとも12ヶ月継続し、CD4値が100cell/μlを6ヶ月以上超えるまでは行う事を推奨している。

　上記レジメンの副作用としては消化管不耐症、肝酵素異常（マクロライド系抗菌薬による）、視神経炎（EBによる）などがある。EBを含むレジメンを処方中の患者は定期的に色覚や視野を検査する必要がある。

＜参考文献＞

ハリソン内科学第4版　福井次矢監修MEDSi

レジデントのための感染症診療マニュアル第2版青木眞著医学書院

Up to date "Mycobacterium avium complex (MAC) infections in HIV-infected patients" Judith S Currier, MD9 28, 2012.

Up to date "Overview of nontuberculous mycobacterial infections in HIV-negative patients" David E Griffith, MD1 2, 2013.

Up to date "Overview of disseminated nontuberculous mycobacterial (NTM) infections and NTM bacteremia in children" Andrea T Cruz, MD, MPH 1 8, 2013.

[1] Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. AIDS Clinical Trials Group Protocol 157 Study Team.AUChaisson RE, Benson CA, Dube MP, Heifets LB, Korvick JA, Elkin S, Smith T, Craft JC, Sattler FRSOAnn Intern Med. 1994 Dec;121(12):905-11

[2] Randomized, open-label trial of azithromycin plus ethambutol vs. clarithromycin plus ethambutol as therapy for Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with human immunodeficiency virus infection. Veterans Affairs HIV Research Consortium.AUWard TT, Rimland D, Kauffman C, Huycke M, Evans TG, HeifetsLSOClin Infect Dis. 1998;27(5):1278

[3] Determinants of rifabutin-associated uveitis in patients treated with rifabutin, clarithromycin, and ethambutol for Mycobacterium avium complex bacteremia: a multivariate analysis. Canadian HIV Trials Network Protocol 010 Study Group.AUShafran SD, Singer J, Zarowny DP, Deschenes J, Phillips P, Turgeon F, Aoki FY, Toma E, Miller M, Duperval R, Lemieux C, Schlech WF 3rdSOJ Infect Dis. 1998;177(1):252.

[4] A prospective, randomized trial examining the efficacy and safety of clarithromycin in combination with ethambutol, rifabutin, or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in persons with acquired immunodeficiency syndrome.AUBenson CA, Williams PL, Currier JS, Holland F, Mahon LF, MacGregor RR, Inderlied CB, Flexner C, Neidig J, Chaisson R, Notario GF, Hafner R, AIDS Clinical Trials Group 223 Protocol TeamSOClin Infect Dis. 2003;37(9):1234.