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感染症内科BSLレポート 肝膿瘍の診断と治療について

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科BSLレポート　肝膿瘍の診断と治療について

 

【概要】　化膿性肝膿瘍は腸管の内容物が腹腔内に漏れ出て生じた腹膜炎に引き続いて起こることが多く、門脈を通じてまたは胆嚢感染から直接波及して生じる。糖尿病や膵・胆道系疾患の既往、肝移植などがリスク因子である。肝膿瘍全体の95%以上を細菌による化膿性が、残る5%未満をアメーバ性が占め、一部に真菌性を含む※1。化膿性肝膿瘍の起炎菌K.pneumoniae（最多）とE.coliが多く、両者の合計は約90%に達する※2。

　アメーバ性肝膿瘍の患者背景については、男性（頻度88%）・海外渡航歴（同81%）・梅毒既感染（同72%）・ホモセクシャル（同46%）である。また、免疫不全患者に対してはカンジダを含む真菌性肝膿瘍を考慮する。

 

【身体所見】　発熱（約90%）・腹痛（50~75%）・肝腫大（約50%）の順に頻度が多い（PLA’s triad）※3。

【診断】診断はCT（単純+造影）または超音波を用いた画像所見と、血液検査や血液培養検査を組み合わせて行う※3。各検査の感度は、白血球増多（73%）、好中球増多（90%）、AST上昇（58%）、ALT上昇（61%）、Bil上昇（57%）、血液培養陽性（67%）、腹部エコー（95.7%）、腹部CT（99.5%）※4である。尚、腹部造影CTの所見は、スムースな辺縁（92%）・辺縁の造影良好（92%）・円形/類円形（79%）の順に頻度が多い※5。

 

【治療】　膿瘍自体については、膿瘍径と内容物の性状により針吸引または経皮的/外科的ドレナージを用いる。抗菌薬は、下表の通り起炎菌に応じて選択する※6。

 

病原菌	1st Line Agent	2nd Line Agent
嫌気性菌	メトロニダゾール	ピペラシリン-タゾバクタム、アンピシリン-スルバクタム、イミペネム、メロペネム、 ドリペネム、クリンダマイシン
腸球菌	ピペラシリン、アンピシリン	バンコマイシン、ゲンタマイシン、 リネゾリド、ダプトマイシン、
黄色ブドウ球菌	セファゾリン（for MSSA）	バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシン
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌	バンコマイシン	ダプトマイシン、リネゾリド
連鎖球菌	ペニシリン、アンピシリン	第1/2/3世代セファロスポリン
緑膿菌	ピペラシリン、セフェピム、セフタジジム、ピペラシリン-タゾバクタム	イミペネム、メロペネム、ドリペネム、シプロフロキサシン
赤痢アメーバ	メトロニダゾール+パロモマイシン	チニダゾール+ヨードキノール
カンジダ	アムホテリシンB、フルコナゾール	ボリコナゾール、カスポファンギン、ミカファンギン
エキノコックス	外科的切除、PAIR procedure	アルベンダゾール

 

・参考文献

※1 医学書院　医学大辞典　第2版「肝膿瘍」より

※2 Comparison of pyogenic liver abscesses of biliary and cryptogenic origin. An eight-year analysis in a University Hospital.　

　　 -Swiss Med Wkly. 2005; 135: 344-51

※3 Pyogenic liver abscess  -http://www.uptodate.com/contents/pyogenic-liver-abscess

※4 Characteristics of pyogenic liver abscess patients with and without diabetes mellitus.　

-Am J Gastroenterol. 2010 Feb:105(2):328-35

※5 Diagnosis of bacterial hepatic abscess by CT.　-Hepatobiliary Pancreat Dis Int.2007; 6: 271-5

※6 Johns Hopkins ABX Guide from Unbound Medicine

医学書院　今日の消化器疾患治療指針　第3版「肝膿瘍」より

  HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 18^th Edition／ハリソン内科学　第4版

  Cryptogenic pyogenic liver abscess as the herald of colon cancer. 　-J Gastroenterol Hepatol 2012 feb:27(2):248-55

Analysis of 69 patients with amebic liver abscess.  -J gastroenterol.1996 Feb; 31(1): 40-5

「腹痛・下痢を訴える患者へのアプローチ」

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「腹痛・下痢を訴える患者へのアプローチ」　　

 

　アプローチとしてまず大切なのは問診で、しっかりと海外渡航歴やOPQRSTをふまえて問診を進めていく。痛みの場所は患者さん自身で指してもらうことも大切である。今回下痢も訴えることより以下のような疾患を挙げてみた。

	腸管外が原因	腸管内が原因
非感染症	内分泌・代謝系‥甲状腺クリーゼ、副腎不全、糖尿病性ケトアシドーシス、尿毒症、ホルモン分泌腫瘍、高カルシウム血症、AIP 消化器系‥膵炎、膵腫瘍 その他‥妊娠悪阻、子宮外妊娠、熱中症、尿管結石症、一酸化炭素中毒、ストレス	薬剤性（CDIなど）、食餌性アレルギー、消化性潰瘍、腸管虚血（虚血性腸炎、腸間膜血栓塞栓症）炎症性腸疾患（Crohn病、潰瘍性大腸炎）、腸リンパ腫、上部・下部消化管悪性腫瘍、吸収不良症候群、過敏性腸症候群、中毒（農薬、重金属、毒キノコ、ヒスタミン等）
感染症	敗血症一般、TSS（黄色ブドウ球菌）等Toxin関連疾患 後腹膜・骨盤腔内‥PID、卵管膿瘍、腸腰筋膿瘍、虫垂炎破裂後膿瘍 肝・胆道系‥肝炎、胆管炎、胆嚢炎 腎・尿路‥腎盂腎炎、腎膿瘍 肺‥横隔膜付近の肺炎、異型肺炎 その他‥小児中耳炎、熱帯熱マラリア	小腸型‥ノロウイルス、非チフス性サルモネラ、毒素原生大腸菌、コレラ、セレウス菌、黄色ブドウ球菌、ウェルシュ菌   大腸型‥腸炎ビブリオ、カンピロバクター、腸管出血性大腸菌、細菌性赤痢、エルシニア

時間軸による分類もあり、発症から2週以内の下痢を「急性」、4週以上持続するものが「慢性」と分類する。急性の場合重要なのは脱水状態かどうかの確認が必要である。

2週以内の急性下痢は警告症状があれば、炎症性腸疾患、腸管出血性大腸菌感染を考え、2週を超えてくると寄生虫やジアルジア症（ランブル鞭毛中症）なども鑑別疾患に入ってくる。4週を超えるものでは警告症状がなければ過敏性腸症候群、乳糖不耐症で、ある場合は便量を調べて、多量の水様便があればカルチノイド症候群、セリアック病などで、少量だが高頻度の排便だと潰瘍性大腸炎、感染性赤痢などである。

【参考文献】

　　Martin RF,Rossi RL.The acute abdomen;an overview and algorithms.Surg Clin North Am.1997;77;1227~1243

　　青木眞：レジデントのための感染症診療マニュアル第2版　医学書院

　　林寛之：腹痛の診断戦略　羊土社　　Marc S.Sabatine：Pocket Medicine   MEDSi

　　ローレンスティアニー、マークヘンダーソン：聞く技術上　日経BP社

糖尿病性足壊疽の治療

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糖尿病性足壊疽の治療　　　　　　　　　　　　　

 

■腫脹、紅斑、圧痛、熱感、膿などがある場合(感染がないもの)⇒抗菌薬は使用しない。

　末梢動脈病変や末梢神経障害があれば治療する。なければ除圧やフットケアなどの保存的治療。^*1

 

■感染があるもの

　●内科的治療

　IDSAのガイドラインでは、紅斑の大きさ・潰瘍の深さ・SIRSの基準によって重症度判定を行い、感染の重症度によってエンピリック治療を行う。一般には、膿、紅斑、熱感、圧痛などの局所症状や発熱、頻脈、血圧低下などの全身症状から判断する。敗血症などの全身性の症状があれば重症と判断する。^*1・2

　◇軽度・中等度の感染⇒グラム陽性球菌をターゲットとした治療を開始する。(escalation therapy)

◇重症の感染⇒グラム陰性菌までをカバーした広域スペクトラム抗菌薬のエンピリック治療を行う。培養結果や抗菌薬に対する感受性テストの結果、患者の初期治療に対する反応によって、薬剤の変更を考慮する。(de-escalation therapy)

治療期間は、軽度であれば1～2週間、中等度・重症例では2～3週間の抗菌薬投与を行う。骨髄炎を起こしていれば、長期間の治療が必要となり、2～6週間の注射、その後6週間～2ヶ月程度の抗菌薬投与を行う。^*3

☆嫌気性菌、緑膿菌、MRSAについて^*1

・適切にデブリードマンされた糖尿病性足壊疽のほとんどでは嫌気性菌をカバーする抗菌薬を使う必要がないとの報告がある。

　慢性、重症の糖尿病性足壊疽では嫌気性菌が検出されることが多く、嫌気性菌をカバーする抗菌薬を使う。

・緑膿菌をカバーする抗菌薬は重症の感染がある場合や、緑膿菌をカバーしていない抗菌薬で効き目がなかった患者でエンピリック的に使われる。実際、創部から緑膿菌が検出されるのは10％以下であり、たとえ検出されたとしてもカバーしていない抗菌薬でよくなることが多い。

・MRSA感染の既往がある場合、骨髄炎がある場合、地域的にMRSAの頻度が高い場合、重症患者ではMRSAに対するエンピリック治療を考慮する。

●外科的治療^*1

　壊死部分の除去…デブリードマン、アンプテーション

　　壊死物質や仮骨をすべて取り除く。

　血流の回復…バイパス手術

　　臨床的に重症である場合は積極的に血行再建を行うほうがよい、と多くの施設が報告している。

　全身状態が悪ければ手術適応外となることもある。その場合は長期の内服治療を行う。

●コンサルテーション^*1

　・感染症、臨床微生物学の専門家

　・血管外科(著しい虚血がある場合)

　・整形外科(デブリードマンなどの外科的処置に慣れていない場合)

　・フットケアの専門家(減圧、ドレッシング術)

【参考文献】

　*１IDSA GUIDELINES　 2012.6.15  132-164

  *2 病院内/免疫不全関連感染症診療の考え方と進め方　　編集：IDATENセミナーテキスト編集委員会　　医学書院

　*3　レジテントのための感染症診療マニュアル　第2版　　　青木眞　　医学書院　　

　*4　ジェネラリストのための内科診断リファレンス　　上田剛士　

　*5　臨床感染症ブックレット7　　前崎繁文、大曲貴夫　　文光堂

HIV治療薬について

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HIV治療薬について

 

抗レトロウイルス薬の多剤併用療法(ART)はHIV感染症治療の基本である。ARTよって、HIV感染患者のAIDS指標疾患の罹患率は大幅に減少し、患者の予後やQOLも改善されたが、副作用、薬物相互作用、アドヒアランス、薬剤耐性の出現など多くの課題が残っており、いまだ開発途中の段階である。今回は数多く存在する抗レトロウイルス薬の中から、現在の薬物選択のスタンダードとその副作用を示す。

●薬物の種類と作用機序

現在20以上の抗レトロウイルス薬が承認されており、それらは、核酸系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害薬(PI)、インテグラーゼ阻害薬(INSTI)、CCR5阻害薬、融合阻害薬(FI)の6つに分類される。それぞれの作用機序を下に示す。

・NRTI:逆転写によるDNA側鎖の伸長をストップさせ、ウイルスDNAの宿主DNAへの取り込みを阻害

・NNRTI:逆転写酵素に結合し立体構造を変えることで活性を阻害

・PI:プロテアーゼ(プロウイルスから産生された蛋白前駆体を適切な部分で切断し、ウイルスを成熟粒子とする酵素)を阻害

・INSTI:インテグラーゼ(逆転写後のプロウイルスDNAをヒト細胞遺伝子に取り込ませる酵素)を阻害

・CCR5阻害薬:ケモカイン受容体のうちのひとつ、CCR5を阻害し、ウイルスの侵入をブロック

・FI:HIV膜蛋白、gp120とgp41の立体構造の変化による細胞膜の融合を阻害　ウイルス蛋白の侵入を阻害

●具体的な薬物と副作用

基本的に初期のARTではkeydrug1剤(NNRTIかPIどちらか)とbackbone2剤(NRTI) の組み合わせを用いる。HIV感染症治療研究会の「治療の手引き」第17版によると、現在日本ではHIVに対する初回治療には9種の組合せが推奨されている(表参照)。それぞれの副作用を下に示す。

base	keydrug	backbone
NNRTI base	EFV	+ABC/3TC +TDF/FTC
PI base	ATV/r	+ABC/3TC +TDF/FTC
	DRV/r	+ABC/3TC +TDF/FTC
INSTI base	RAL	+ABC/3TC +TDF/FTC
	EVG/COBI/	/TDF/FTC

EFV:中枢神経系の異常、発疹、脂質異常症

ATV/r:皮疹、可逆性間接ビリルビン血症

とそれに伴う黄疸、腎結石、胆結石

DRV/r:重症の皮疹、TEN

RAL:横紋筋融解症、全身過敏症

 

TDF:長期投与で腎障害と骨密度減少

ABC:過敏症→HLA-B*5701の存在

　　 心血管系疾患のリスク

　

 

EVG/COBI/TDF/FTCはATV/r+TDF/FTCに並ぶ高い抗ウイルス効果と長期安全性が確認されたため、DHHSのガイドラインに新しく追加された。

HIV感染症は完治しない病気として世界的に認識されているが、いつかHIVを完全に殺菌でき、かつ副作用の少ない革新的な新薬が登場することを期待しつつ、今後の研究の動向を見守りたい。

EFV:エファビレンツ TDF:テノホビル FTC:エムトリシタビン　　　　(参考) ・岩田健太郎(2011) 「抗HIV/エイズ薬の考え方、使い方、そして飲み方」 中外医学社

ATV/r:リトナビルでboostされたアタザナビル 　　　　　　　　　　　  　  ・John G.Bartlett,et al(2012) Medical Management of HIV Infection

DRV/r:リトナビルでboostされたダルナビル                              　  Johns Hopkins Univerdity School of Medicine

RAL:ラルテグラビル ABC:アバカビル                                 　 ・HP: http://www.hivjp.org/ 2014/04/17アクセス

3TC:ラミブジン EVG:イルビテグラビル COBI:コビシスタット              ・AIDS info HP:http://www.aidsinfo.nih.gov 2014/4/17アクセス

<熱帯熱マラリアの治療薬>

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BSL　感染症内科レポート　　　　　　　　

<熱帯熱マラリアの治療薬>

 

日本で用いられる熱帯熱マラリアの治療薬とその特徴は以下の通りである。

　●アーテミシニン誘導体(経口)(アーテメーターやアーテスネート)

　　…脂肪を含んだ食事とともに内服

　　　他剤(ルメファントリン・メフロキンなど)と併用

　　　＊アーテメーター・ルメファントリン合剤：リアメット

　●アーテミシニン誘導体(座薬)

　●アトバコン-プログアニル(経口)

　　…食事・乳製品とともに内服

アトバコン単剤で用いると容易に耐性を獲得するので注意

　●キニーネ(経口・静注)

　　…主な副作用：キニーネ中毒(耳鳴り・高音性難聴・嘔気など)、低血糖、不整脈

キニーネ経口薬は単剤では使用されず、ドキシサイクリンやクリンダマイシン(妊婦・幼児の場合)と併用

　 ●メフロキン(経口)

　　 …主な副作用：めまい・頭痛・嘔気・腹部膨満感

痙攣性疾患・精神疾患患者には禁忌

　　　 タイ・カンボジア国境地帯で耐性が報告されており、この地域での感染が疑われる患者には投与しない

　●クロロキン(経口)

　　 …主な副作用：視覚障害(クロロキン網膜症)

　　　 アフリカ諸国・南米北部・東南アジアなどでクロロキン耐性マラリアが報告されている

 

　これらのうち、キニーネとクロロキンは妊婦で安全性が確かめられている。また、患者が予防内服を行ってい

た場合、治療薬投与の際は予防に用いた薬剤以外を使用するべきである。

 

＜合併症のない熱帯熱マラリア＞

アーテミシニン併用療法(ACTs)としてリアメットの使用が最も推奨されている。アーテミシニン誘導体はマラリア生活環の全ての発育段階で効果的であり、原虫消失時間や発熱消失時間も他剤より優れている。これ以外にはアトバコン-プログアニル、キニーネ経口薬、メフロキンも上記に示した特徴を考慮して使用される。

　

＜重症熱帯熱マラリア＞

重症熱帯熱マラリアとは急性マラリアに脳症・呼吸障害・代謝性アシドーシス・循環虚脱・肺水腫・ARDS・腎不全・重症貧血・低血糖・DICなどが合併症として加わったものである。キニーネ静注薬やアーテスネート座薬が有効であるが、後者はキニーネ静注薬が使用しにくい場合・キニーネ静注薬と併用する場合・重症熱帯熱マラリアではないが経口薬の使用が難しい場合に用いられる。原虫寄生率が１％以下に減少し臨床症状が改善されれば、経口投与が可能な場合、これらの薬剤はいずれかの経口薬に変更する。このとき、キニーネは投与方法に関わらず投与期間を合計７日間までとし、アーテスネート座薬の場合は経口薬に変更した後、経口薬を７日間投与する。

【参考文献】・Manson’s tropical diseases twenty-first edition 　　・Up to date：Treatment of uncomplicated falciparum malaria

・The travel and tropical medicine manual　　　　　　　　　　　 Treatment of severe falciparum malaria

・感染症診療スタンダードマニュアル 第2版        ・熱帯病治療薬研究班　寄生虫症薬物治療の手引き

手指消毒によってどの程度医療関連感染を減らすことができるのか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

手指消毒によってどの程度医療関連感染を減らすことができるのか

 

 

　医療関連感染の発生率を減少させる手段として、医療従事者の手指の消毒が考えられる。2002年のCDCによるGuideline for Hand Hygiene in Health-Care Settingsの発行により、それまで以上に多くの現場でアルコール製剤による手指消毒が推進されるようになった。しかし医療従事者による手指衛生手順の遵守率は38.7%とそれほど高くない。遵守率を上げるために多くの研究が行われているが、遵守率の向上により医療関連感染はどの程度減らすことができるのだろうか。

　PubMedのClinical Queriesで“hand hygiene healthcare-associated infection”をサーチタームにして検索したところ15のSystematic Reviewが得られた。そのうちTitleとAbstractから有用と考えられるものを１つ選択した。

　選んだSystematic Reviewは2004年の5月から11月の間に検索した文献を集めて、手指衛生の遵守率と医療関連感染の割合の点から手指衛生用アルコール製剤の臨床的有効性を検討したレビューで、医療関連感染について検討された研究は27あり、18の研究ではアルコール製剤の介入を行わなかった。18のうち14の研究で院内感染が減少し、そのうち１つは対照試験で、統計学的に有意に30%減少した。5つの前向き一般試験では統計学的に有意に29-76%の院内感染の減少が見られた。9つの研究では介入の１つとしてアルコール製剤の導入を行った。このうち３つの研究は対照試験であったが、Modyらによる教育活動後にアルコール製剤を導入する対照試験では長期入院患者の感染率に差は見られなかった。6つの研究は一般試験でRaoらによる研究では相対的に医療関連感染が17.5%減ったが、統計学的に有意ではなかった。他にも3つの研究でアルコール製剤導入後に感染の減少が見られたが統計学的に有意ではなかった。別の１つは、CDCの手指衛生キャンペーンにより持続的改善が何年にもわたって継続した最初の報告であるPittetらによるジュネーブ大学病院で全病棟を対象に1994年12月から1997年12月まで行われた研究である。この研究ではアルコール手指消毒薬の供給・ポスター・教育・手指衛生観察調査とその結果のフィードバック等様々な形態で手指衛生促進戦略を行い、その介入前とその最中を半年に一度調査したところ、その遵守率は47.6%から66.2%にまで上がり（p<0.001）、院内感染は16.9%から9.9%に（p=0.04）、MRSAの伝播は10,000 Patient Daysにつき2.16エピソードから0.93エピソードまで各々減少した（p<0.001）。

　このReviewではこの様に医療関連感染の減少を示唆する結果が多く見られたが、試験のデザイン・介入方法・結果の測定方法の違いが大きいために統計学的な分析は不可能と結論づけている。また、baselineの結果を測定する期間の短さ・フォローアップ期間の短さ・サンプルサイズの小ささが度々見られ、対照群の詳細が記載されていなかったり、統計学的に有意なのか検討していない研究が多かったようである。

　以上より、手指衛生を促進すれば医療関連感染は減少すると考えられるが、どの程度減らすことができるかといった具体的な結果は、その研究方法の違いから一概には言えず「わからない」という結果になりそうである。方法論的な問題や倫理的な問題を解決することは難しいが、更なる研究が望まれる。

 

参考文献

・  CDC Guidelines for Hand Hygiene in Health-care Settings Published 2002

・  A. Stout, K. Ritchie, K. Macpherson. Clinical effectiveness of alcohol-based products in increasing hand hygiene compliance and reducing infection rates: a systematic review. J Hosp Infect. 2007 Aug;66(4):308-12. Epub 2007 Jul 25.

・  Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve　compliance with hand hygiene. Infection Control Programme. Lancet 2000; 356:1307

B型肝炎ワクチンによる抗体陽転率について

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B型肝炎ワクチンによる抗体陽転率について

 

　健康な成人の場合、急性B型肝炎を発症しても95%～99%は良好な経過をたどる。しかしながら、慢性化する割合は1%程度あり、また急性B型肝炎の0.1%～0.5%では劇症肝炎を発症することがある。B型肝炎ワクチンにより、B型肝炎ウイルス（HBV）の感染や肝硬変・肝癌といった慢性的なHBV感染の続発症の予防を行うことができるので、ワクチン接種が大切となる。また、HBVの主な感染経路は針刺しなどの経皮的に針が刺さることであると長年考えられてきたが、多くは性的接触や分娩時の感染が原因であり、これらが有力な感染経路であるとされている。そのため、医療従事者、血液製剤が必要な患者だけでなく、例えば性的に活発な人などにも、B型肝炎ワクチンの接種が推奨される。^1),2)

では、実際にワクチンを接種することによりどれほどの頻度で抗体を獲得することができるのであろうか。Up to dateのデータによると、HBs抗体が> 10 mIU / mLを陽性反応であると定義した場合、1コース（3回接種）を受けると抗体陽転率は健康な成人で約95%である。また、肥満がある者、喫煙者、男性で陽転率はやや低く、肝硬変や慢性腎不全のある患者、臓器移植を受けた患者、そして免疫抑制のある患者でも陽転率は有意に低いという結果であった。具体的には、非代償性肝硬変などの慢性肝疾患のある患者では陽転率が36%。³⁾血液透析患者で44.3%、stage3,4の慢性腎不全患者で89.7%。⁴⁾HIV感染患者で60.3%という報告がある。⁵⁾

　抗体陽転率が低い場合にはどのような戦略を立てていくべきであろうか。肝硬変の患者では肝機能が悪いほど、腎不全の患者では腎機能が悪いほど陽転率が低い。そのため疾患の初期で接種すると陽転率を高くすることができる。また、ワクチン用量の増加や追加接種により陽転率が高くなるとの報告もある。^4),6)G. MenaらのHIV感染患者に対する研究によると、HIV感染患者にB型肝炎ワクチンを接種した際、CD4量が< 350細胞/μlであった場合に反応が悪くなるという報告がある。⁵⁾ このことから、HIV感染患者ではCD4細胞が少なくなる前（HIV感染初期）またはHAART療法などによりCD4細胞数を増加させた後に、B型肝炎ワクチンを接種することにより抗体陽転率を高めることができると考えられる。

　B型肝炎ワクチンを接種する際には、肝疾患、腎疾患、免疫不全のある患者などでは抗体陽転率が低いということに留意しておく必要がある。そして、抗体陽転率をいかに高めるかがB型肝炎の予防に関して重要であると考える。

～参考～1)ハリソン内科学　第4版　PP.2206-2215　2)Up to date：Clinical manifestations and natural history of hepatitis B virus infection　3)Up to date：Hepatitis B virus vaccination　4)Response rates to HB vaccine in CKD stages 3-4 and hemodialysis patients（Mohammad H. Ghadiani et al. J Res Med Sci. 2012 June; 17(6): 527–533.）　5)Assessing the immunological response to hepatitis B vaccination in HIV-infected patients in clinical practice（Guillermo Mena et al. Vaccine. 2012 May 21;30(24):3703-9.）　6)Response to vaccination against hepatitis B virus with a schedule of four 40-μg doses in cirrhotic patients evaluated for liver transplantation: factors associated with a response.（Gutierrez Domingo I et al. Transplant Proc. 2012 Jul-Aug;44(6):1499-501.）

生食用カキは非加熱で食べてもよいのか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

生食用カキは非加熱で食べてもよいのか　　　　　　　　

ノロウイルスの感染成立ウイルス量は比較的少なく、約10-100個といわれている。潜伏期間は通常約１～２日で、症状の持続期間は平均２～４日であるが、不顕性感染や症状消失後の1～２週間でもウイルス排出が続く。ノロウイルスは化学物質への安定性が大きいため、10ppmの塩素などでは死滅せず一般的な消毒等でウイルスを不活化することが難しい。このような特徴から、ノロウイルスはヒトーヒト感染や二次感染など感染拡大が起こりやすい。

平成24年の食中毒発生状況をみると、総事件数１,１００件のうちノロウイルスによる食中毒が416件（37.8％）、総患者数26,699名のうち17,632名（66.0％）を占めており、病因物質別では事件数、患者数ともに第１位である。散発性感染性胃腸炎の原因としても患者数全体の約24％あり、患者数は年間約135 万人と推測される。このように、感染性胃腸炎全体に占めるノロウイルスの割合は非常に大きい。一方、ノロウイルス食中毒で原因食物が特定された102件(総件数の約40%)のうち二枚貝が41件(40.2％)を占めている。ノロウイルスは本来カキなど二枚貝の体内には存在せず増殖もしないが、感染者の排出するウイルスが下水処理施設等からの放流水を通してカキ生産海域を汚染し、カキ体内で濃縮されるという汚染経路が実証されている。カキからのウイルス検出状況とノロウイルスによる感染性胃腸炎の流行状況にも関連がみられおり、生カキはノロウイルス感染の１つの大きな原因と考えられる。ちなみに、生カキ料理の喫食に関するアンケート調査では、一般消費者(18 歳以上)の約70%が年に数回以上生カキ料理を喫食しており、一食当たり100g 位喫食する人は約40%であり、50g 以下の人が35%、150g 位の人が約15%を占めていた。

カキを1～2 週間清浄な水域に留め置く処理や紫外線照射海水による浄化処理では有意差のあるノロウイルス除去効果は認められていないという報告もあり、ウイルス粒子が中腸組織と糖鎖構造を介して特異的に結合するため、従来の浄化処理ではカキ組織からノロウイルスを除去できないとする報告もある。また、実際に下水道処理施設等の放流水からノロウイルスの遺伝子が検出されており、現状ではカキからのノロウイルス除去や汚水処理施設でのノロウイルス除去は困難だと考えられる。一方、食品衛生法の規格基準では「生食用カキ」について、海水100ml 当たり大腸菌群最確数が70 以下の海域で採取され、細菌数50,000/g以下及びE. coli最確数が230/100g以下、さらにむき身の場合は腸炎ビブリオ最確数100/g以下であることを規定している。大腸菌は糞便汚染指標なので、同じく糞便汚染のノロウイルスについてもある程度の指標になるかもしれないが、ノロウイルス単独の基準は存在しない。ノロウイルス属のうちヒトに病原性を有するノロウイルスの検出法は現状ではPCR法しか存在せず、PCR法では10²～10⁴個以上、RT-PCR法では10²～10³個以上のウイルス粒子の存在で陽性となるが、感染成立量はこれらの検出感度よりも低い。PCR 法で検査の実測値10 コピー以上を陽性とすると、カキ1個当たりのウイルス量が125個以上存在しないと陽性と判定できず、陰性とされたカキでもノロウイルス感染性を有する可能性がある。実際に中腸腺を試料とした場合、生食用カキ1 個当たりのウイルス量は、125コピー未満が91.7%、125～500コピーが4.5%、500コピー以上は3.8％である。つまり、感染が成立しうるウイルス量かもしれないがPCR法で陽性と判定できない生食用カキが約9割も存在するということである。したがって、生食用カキのノロウイルス検査をするにも限界があり、新たにウイルス規格基準を設けることも現状では厳しい。

実際、市販のパック詰めむき身カキ157ロットを用いた調査では、市販生カキ全体のノロウイルス陽性率（総検体数に占める割合）は15.9%であり、生食用カキは12.9%、加熱加工用カキは24.4%であった。生食用カキの方が加熱加工用より陽性率が低いとはいえ、約1割強からノロウイルスが検出されている。仮に、一食当たり生カキを100g喫食する(一般消費者の約６割の喫食量)とした場合、100gが生食用むき身カキ約５個分に相当すると考えると、そのうち1個のカキがノロウイルス陽性になる確率は約13％×５個＝65％にもなりうるということである。

現状では感染原因となる汚染水の浄化技術は不十分であり、生食用カキにはノロウイルスに関する基準がなく、市販の生食用カキの1割強からノロウイルスが検出されている。つまり、生食用にもかかわらず生食用カキを非加熱で喫食してノロウイルス感染を起こさないという保証はどこにもない。さらに、ノロウイルスによる感染性胃腸炎の患者数や食中毒件数の多さ、二次感染の起こりやすいウイルスの性質などを考慮すると、現状で生食用という規格を定めてよいのか疑問に感じられる。生カキの喫食自体がノロウイルス感染による食中毒や二次感染による感染性胃腸炎の発生に具体的にどのくらい影響するのかを調査したうえで、カキを加熱調理することで二次感染も含むノロウイルスによる感染性胃腸炎の発生件数や患者数の減少が見込めるなら、生食用という規格を撤廃し、CAC/GL 79-2012が推奨する９０秒間以上の加熱(中心部温度が85～90℃)を義務づけるべきではないだろうか。

＜参考文献＞　食品健康影響評価のためのリスクプロファイル及び今後の課題　～食品中のノロウイルス～　食品安全委員会（２０１０年）

Joseph S. Bresee, Marc-Alain Widdowson, et al. Foodborne Viral Gastroenteritis: Challengesand Opportunities. Clin Infect Dis. 2002 Sep 15;35(6):748-53.

HBVワクチンを3回接種しても抗体が十分できなかった場合どのようにするのか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 HBVの暴露前予防として、主に医療従事者やHBs抗原キャリアの家族やその性的接触者などがB型肝炎ワクチンを接種する必要がある。定期接種は、0,1,6ヶ月の計3回を1コースとして行われる。¹⁾1コース目終了時に抗体を獲得するのは、健常者で95％、有病者では50~60％である。²⁾　1コース目のワクチン接種終了後にHBVに対して十分な抗体が産生されていないワクチン不応者に追加で２コース目の接種を行った場合、抗体を獲得するのは50%である。²⁾ワクチン不応者に対して、免疫応答能を２コース目以降の接種で改善させるためには以下のような方法が挙げられている。

1）以前に筋肉内注射されていた患者であれば、皮内注射にする。ただし、皮内注射の場合十分な技術がなく皮下に注射された場合は効果が失われてしまう。²⁾⁴⁾

2）ワクチンの投与量を倍にしたり、免疫補助剤やpreS1やpreS2などの外膜タンパクを追加したもの(BimmugenRやHEPTAVAX-ⅡR)を接種する。1回の接種で2倍量のワクチンを接種した際、64~70％の患者で抗体が得られた。²⁾⁵⁾

3）ワクチン不応者にHAVとHBVのワクチンを合わせた混合型のワクチン(TwinrixR)を0,1,6ヶ月と3回接種すると、95%の人にHBVに対する抗体が得られた。²⁾⁴⁾

4）2週間ごとに４回ワクチンを接種すると94%の人が抗体を獲得した。このレジメンで行った場合、注射部位の紅斑性丘疹や一過性の色素沈着が副作用としてみられたが、１コース目をスケジュール通りに接種した場合と副作用に有意な差はみられず、発熱などの副作用も報告されなかった。⁴⁾⁶⁾

また、研究中ではあるが，HBV-ISS（免疫賦活化のためにホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌクレオチドを膜表面につけたB型肝炎）のワクチンを2回接種すると、組換え型のワクチンを3回接種するよりもよい効果が得られた。副作用としては、接種部位の疼痛や発熱・倦怠感がどちらのワクチンを接種してもみられた。²⁾

このようにワクチン不応者に対して接種方法はいくつかあるが、2コース目終了後もワクチン不応の場合であっても、ある程度十分な免疫応答やHBV感染からの回復が期待できる。また、2コース目終了後のワクチン不応者に対しては、HBs抗原の検査を行う必要がある。³⁾HBs抗原が陽性であった場合、すでにHBVキャリアになっているので、HBV感染予防のワクチンを投与するのではなく、HBV感染者として扱う。

以上より、１コース目終了後にワクチン不応であった人でも２コース目のワクチンを接種することで抗体獲得率が上がるので、HBVに暴露する頻度が多い人は２コース目のワクチンを接種が必要である。2コース目のワクチンの選択については、抗体を獲得した割合から考えると２週間ごとに４回ワクチンを接種することや混合型のワクチンを接種することが、ワクチン不応者にも有効であると考えられる。

また、２コース目接種後もHBVに対する抗体が獲得できなかった人がHBs抗原陽性の血液に暴露した場合、１週間以内にHBVに対する免疫グロブリン(HBIG)を投与することによって、HBV感染を75%防ぐことができる。周産期における胎児へのHBV暴露に対して、HBIGとHBVワクチン投与を併用することは、HBIG単独よりも効果があるとされているので、今後成人の暴露の際にも適応されると考えられる。⁷⁾2コース目終了後も抗体獲得ができなかった人は、HBVに感染しやすいと認識し、HBs抗原陽性の血液に暴露した際にはHBIGをHBV発症予防のために投与される必要があり、早ければ早いほど効果があると認識することが重要である。⁸⁾

 

＜参考文献＞

1)Harrison’s Internal medicine 18^th

2)Up to date　Hepatitis B virus vaccination

3)CDC Hepatitis B Vaccination

4)Cardell K, Akerlind B, Sällberg M, Frydén A  J Infect Dis. 2008;198(3):299.

5)Zuckerman JN, Sabin C, Craig FM, Williams A, Zuckerman AJ. BMJ 1997;314:329-33.

6)Playford EG, Hogan PG, Bansal AS, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:87-90.

7)Plotkin Orenstein offit Vaccines 5^th

8) CDC  Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis

腎移植後の初期維持免疫抑制療法の選択について

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科レポート　               腎移植後の初期維持免疫抑制療法の選択について

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　腎移植を受けた患者に対しての導入療法は、移植前、または移植時に免疫抑制剤の併用投与を開始し、その後生物学的製剤による導入療法を実施するようガイドラインで強く推奨されているが、初期維持免疫療法はどのように選択していけばよいのか。

現在初期維持免疫療法で用いられている主要な薬剤は副腎皮質ホルモン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、シクロスポリン、タクロリムス、エベロリムス、シロリムスと多様であり、これらの中でどの薬剤を用いるのが腎移植後の拒絶反応抑制に有効であるのか数多くの組み合わせが臨床で試みられてきた。その結果最も推奨されているのは、カルシニューリン阻害薬(シクロスポリン、タクロリムス)、代謝拮抗薬(アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル)、プレドニゾロンの3剤併用である。カルシニューリン阻害薬、もしくは代謝拮抗薬の代わりにmTOR阻害薬(エベロリムス、シロリムス)が用いられる場合もある。

カルシニューリン阻害剤の中での選択については、シクロスポリンと比較して、早期の拒絶反応が少なく腎毒性が少ないため、タクロリムスが推奨される。ただし、タクロリムスは移植後の糖尿病のリスクを高め、移植片の生着率を低下させる可能性がある。

代謝拮抗薬の中での選択については、アザチオプリンと比較して拒絶反応のリスクが少なくミコフェノール酸の方が望ましいとされるが、催奇形性があるため妊婦には禁忌であること、消化器症状が起こりやすいことを考慮して選択する必要がある。

ｍTOR阻害薬の中での選択については、シロリムスに催奇形性など多くの副作用がみられるのでエベロリムスの方が望ましい。ただし、mTOR阻害薬を投与する場合は、移植腎機能が安定し、手術創が治癒するまで開始しないことが推奨されている。

多剤併用が推奨されているのは、T細胞合成の過程で複数の薬剤がそれぞれ異なった薬理作用を示し、結果的に各薬剤の投与量を減らし、その副作用を低減させることができるためである。加えて、「2009 KDIGO clinical practice guidelines for kidney transplantation」 では、3剤投与が早期の拒絶反応の発生率低下と相関していること、1剤及び2剤投与での長期的な治療成績のデータが限られていることを根拠に上記3剤の併用を推奨している。重要なことは、ガイドラインを遵守し推奨の薬剤を投与することではなく、この3剤を基本としながら個々の患者背景や副作用を考慮した投薬を考え、その上で経過を注意深く観察していくことである。

 

【参考文献】

1).Lee RA, Gabardi S.”Current trends in immunosuppressive therapies for renal transplant recipients.”  Am J Health Syst Pharm. 2012 Nov 15;69(22):1961-75

2).Philip F. Halloran, M.D., Ph.D.”Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation” N Engl J Med 2004;351:2715-29

3). UpToDate Karen Hardinger et al. “Maintenance immunosuppressive therapy in renal transplantation in adults.”

4).2009 KDIGO clinical practice guidelines for kidney transplantation