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MRSA菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

MRSA菌血症の治療におけるバンコマイシンとダプトマイシンの比較

 

 

　　2013年の厚生労働省の院内感染対策サーベイランス全入院患者部門によると、全入院患者のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症の罹患率は3.61%であり、その中で菌血症は15.5%を占める[1]。MRSA感染症の治療ガイドライン―改訂版―2014によると、MRSA菌血症に対する治療薬としてはバンコマイシン（VCM)とダプトマイシン（DAP)が第一選択薬になる[2]。今回は第一選択薬が2種類存在するので、その治療効果の違いについて調べてみた。

　V.G.Flowerら[3]は、黄色ブドウ球菌による菌血症を起した患者のうち、124 例をDAP（6 mg/kg/day）を投与する群に、122 例を抗ブドウ球菌ペニシリンまたはVCM（1g/12h）と、低用量のゲンタマイシン（最初の4日間のみ）を投与する標準治療群に無作為に割り付け、DAPの標準治療に対する非劣勢を評価した。そのうちMRSAによる菌血症はDAP群で45例、標準治療群では44例であった。投薬終了から42日目の血液培養陰性を治療成功とした場合、治療成功数はDAP群では120例中53例であったのに対し、標準治療群では115例中48例であった（44.2% vs 41.7%、絶対差2.4%、95%Cl -10.2～15.1%）。このうちMRSAに対する治療成功は、DAP群では45例中20例であったのに対し、標準治療群では44例中14例であった（44.4% vs 31.8%、絶対差12.6%、95%Cl -7.4～32.6%）。また症例を非複雑/複雑性菌血症、右心系/左心系感染性心内膜炎に分類した場合、左心系感染性心内膜炎は症例数が少なく非劣勢を証明するにいたらなかった。以上のことから、MRSA菌血症と右心系感染性心内膜炎の治療におけるDAPの標準治療に対する非劣勢が判明した。臨床的に重大な腎機能障害は、MRSAの症例に限らずDAP群の11.0%と標準治療群の26.3%に発現したことから、腎機能障害はDAPの方が有意に少ないことが判明した（P＝0.004）。

　また、C.L.Mooreら[4]は、2005年から2009年の期間で、MRSA菌血症患者のうち、VCMの最小発育阻止濃度（MIC）が1.5μg/mL または2.0μg/mLの177例を後向きに解析した。177例のうちDAP群は59例、VCM群は118例であった。追跡期間は、DAP群はDAPの投与開始から、VCM群はMRSAの分離から60日間とした。治療失敗例はDAP群の方が少なかったが、統計学的有意差はなかった（DAP群vs VCM群：17% vs 31%、P=0.084）。2群の間でmicrobiological failure（10%vs9%、P=0.855）と再発（3%vs6%、P=0.620）に有意差はなかったが、死亡率には有意に差があった（9%vs20%、P=0.046）。また、Kaplan-Meier法で60日間の生存率を比較した場合、DAP群が有意に生存率が高いことが判明した（P=0.022）。

　以上のことから、DAPはVCMと比較してMRSA菌血症と右心系感染性心内膜炎の治療では劣ってはおらず、むしろVCMのMICが高い症例ではより死亡率を低下させることがわかった。また、DAPは腎機能障害の可能性がVCMより少なく、腎機能の低下が見られる患者にも比較的安全であるため使用しやすい。しかし、DAPは肺表面活性物資で失活するため肺炎の治療には使用できず、髄液移行性が不良であるため髄膜炎の治療にも使用しにくい。また好酸球性肺炎や筋障害などの重大な副作用を呈する可能性があること、VCMと比較して高価であることを考慮すると、症例にあわせて慎重な選択が必要であると考える。

 

[1]　厚生労働省　院内感染対策サーベイランス 全入院患者部門　2013年報

[2]　日本化学療法学会  日本感染症学会　MRSA感染症の治療ガイドライン改訂版2014

[3]　Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al: Daptomycin versus standard therapy for bacteremia

and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355: 653-65

[4]  Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, et al: Daptomycin versus vancomycin for bloodstream

infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum

inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis 2012; 54: 51-8

 

ムコール症疑いのある患者に対してアムホテリシンB 投与は有効であるか

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ムコール症疑いのある患者に対してアムホテリシンB 投与は有効であるか

 

アムホテリシンB は病原性のある真菌のほとんどに感受性がある。治療の原則は①素因（基礎疾患）の改善、②外科的処置：デブリドマン、③抗真菌薬であり、これらを並行して行う。今回ムコール症に対しての抗真菌薬であるアムホテリシンB投与が有効であるかについて示す。

L Paganoらは1987年から2001年までの15年間に18施設の第三次医療機関または大学病院に入院中のムコール症またはムコール症疑いの患者59人に対して過去にどのような治療を受けていたか調べた。結果、全体の生存人数は13人で死亡人数は46人であったが、生存患者の100％がアムホテリシンBデオキシコール酸塩またはアムホテリシンB脂質製剤を使用していた（p＝0.01）。アムホテリシンB脂質製剤を使用した場合の生存率は64％でありそれ以外による治療の生存率は12％であった（p＝0.001）。^（1）

M. J. G. T. RüpingらはFungiscopeに登録されている2006年1月から2009年4月の間に41人のムコール症患者に対してどのような治療によって状態が改善し生存したのか研究した。結果、ムコール症患者のなかで23人（56.1%）が治療に対し状態の改善がみられ21人（51.2%）が生存したが、その中で初期投与としてアムホテリシンB脂質製剤を使用した17人のうち16人（94.1％）に状態の改善がみられ（p＝0.012）、14人（82.4％）が生存した（p＝0.004）。患者が状態の改善を示し生存したのはアムホテリシンB脂質製剤と関係があった。^（2）

Chamilosらによりムコール症を持っていた血液悪性腫瘍をもつ70人の患者に対して後ろ向きコホート研究を行い、組織診断と培養により診断がついてから初期治療としてのアムホテリシンBをベースとした治療開始までの時間とその後の死亡率との関係性について調べた。診断後から治療開始までに6日以上かかった治療と6日以内で開始した早期治療を比較してみた結果、治療後12週目の死亡率は前者（82.9％）が後者（48.6％）と比べて多変数解析により2倍も死亡率が高かった（p = 0.008）。^（3）

これらの解析の結果からアムホテリシンBはムコール症に対して有効であるが、迅速に投与をする必要があるといえる。

 

＜参考文献＞

レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版　青木眞

1,　Mucormycosis in hematologic patients

L Pagano, M Offidani, L Fianchi, A Nosari, A Candoni, M Piccardi, L Corvatta, D D'Antonio, C Girmenia, P Martino, A Del Favero,

Haematologica January 2004 89: 207-214; doi:

2,　 J Antimicrob Chemother. 2010 Feb;65(2):296-302. doi: 10.1093/jac/dkp430. Epub 2009 Dec 11.

Forty-one recent cases of invasive zygomycosis from a global clinical registry..

3,　See comment in PubMed Commons belowClin Infect Dis. 2008 Aug 15;47(4):503-9. doi: 10.1086/590004.

Delaying amphotericin B-based frontline therapy

significantly increases mortality among patients with hematologic malignancy who have zygomycosis.

 

脳神経外科的術後の細菌性髄膜炎の身体所見について

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脳神経外科的術後の細菌性髄膜炎の身体所見について　

市中感染による細菌性髄膜炎では古典的3徴と呼ばれる発熱、頭痛、頚部硬直が臨床的に言われており、その他、傾眠から昏睡と様々なレベルの意識障害は75％以上、痙攣発作は20～40％の患者で認められる。頭蓋内圧亢進症を合併した場合は散瞳などの神経学的所見に加えCushing反射(徐脈、高血圧、不規則呼吸)が認められ、髄膜炎菌血症では体幹と下肢を中心に皮疹、点状出血が見られる⁽¹⁾などと様々な身体所見を呈する。身体診察については髄膜刺激反応を利用したKernig徴候やBrundzinski徴候、jolt accentuationも特異度が高い診察であると幾多の報告がなされてきた⁽²⁾。市中感染の原因以外に、開頭術や脳室腹腔シャント術、脊髄穿刺などの脳神経外科的術後、脳血液関門や頭蓋の皮膚からのバリア機構が破綻することが原因で細菌性髄膜炎が合併することが知られている。今回、術後の細菌性髄膜炎発症が疑われるが、髄液検査が施行できないという症例を経験した為有用な身体所見、身体診察について調べてみた。

　1986年から2001年の術後院内発症の成人細菌性髄膜炎62症例の後ろ向き研究で、発熱87.0％、進行する意識障害79.0％、痙攣発作17.7％の有症状率が報告された⁽³⁾。また、2001年～2003年の49症例の同様の後ろ向き研究では、発熱92％、意識障害(GCS＜10)28.6％、発疹51％の有症状率が報告された⁽⁴⁾。以上の報告から、市中髄膜炎と同じく発熱、意識障害は感度が比較的高い身体所見であることは分かった。しかし、頚部硬直、Kernig徴候やBrundzinski徴候、jolt accentuationに関する報告は見つけることができなかった。開頭術など侵襲度の高い手術後、そもそも疼痛で頚部を屈曲することが難しいからではないだろうか。

市中感染による細菌性髄膜炎は死亡率約20％と速やかな治療の開始が患者の生命予後を左右し、髄膜炎が疑われたら即座に血液培養を実施し、早急に経験的抗菌薬治療を開始しなければならない⁽¹⁾。それと同様、術後に合併した髄膜炎も34％⁽³⁾、40％⁽⁴⁾とさらに高い死亡率が報告され、早急な治療が必要となる。しかし、今回調べた結果、早期の診断に有用な特異性の高い身体所見の報告は見つからなかった。発熱、意識障害は細菌性髄膜炎を合併した患者の多くが有する症状であるが、多くの疾患に共通する身体所見であり、診断までに様々な検査の過程がある。もし、脳神経外科的術後の患者に発熱が見られたら、意識障害はないか、皮疹や痙攣、中枢神経の異常を示唆する神経所見、髄膜刺激反応はないか、胸部の聴診、X線写真、腹部の触診、叩打痛の有無、血液検査、尿検査、あらゆる検査で呼吸器系、尿路系、消化器系、中枢神経系の感染臓器を早急に調べなければならない。意識障害が見られたら、治療を急ぐ病態として細菌性髄膜炎合併の可能性を念頭に置きつつ、電解質異常などの代謝性、利尿薬などの薬剤性、中枢神経系の原因：脳血管のイベント、硬膜下血腫など腫瘤病変を鑑別に挙げる。代謝性の意識障害は血液検査ですぐに発見できるが、薬剤が原因であれば薬剤を中止して数日の経過を見なければ分からない。代謝性が除外されたら、中枢神経系の異常を疑い、同じく皮疹などの身体所見の有無を確認して、頭部CTや髄液を行う必要がある。術後髄膜炎の合併は0.40％と報告され、近年増加していることが指摘されている⁽³⁾。髄液検査が施行できない患者の場合、早期の診断のため、臨床経過から判断せざるを得ないが、診断の感度、特異度を上げるための身体所見や診察の研究は重要であると思われる。

 

参考文献

(1)ハリソン内科第3版２－2720－2724

(2) 論理的診察の技術　David L,Simel,MD,MHS.Drummonde Rennie,MD;2008:

第30章この成人患者は急性髄膜炎か？399-409

(3) Wang KW　(2005)　 Post-neurosurgical nosocomial bacterial meningitis in adults: microbiology, clinical features, and outcomes.J Clin Neurosci. Aug;12(6):647-50.

(4) Erdem I　(2008)　Clinical features, laboratory data, management and the risk factors that affect the mortality in patients with postoperative meningitis. Neurol India. Oct-Dec;56(4):433-7.

カンジダ血症疑いの患者に対する早期フルコナゾール投与の有効性

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カンジダ血症疑いの患者に対する早期フルコナゾール投与の有効性

カンジダ属は侵襲性真菌感染症で最多の原因真菌であり、カンジダ血症の死亡率は最大で 47%とも言 われている(1)。しかしながら、血液培養によるカンジダ血症の早期診断は難しく、血液培養採取後 24 時 間以内にカンジダ血症患者に抗真菌薬投与を開始している割合は約 30%であるとされている(2)。カンジ ダ血症が疑われる患者に対し、C.albicans、C.parapsilosis、C.tropicalis など多くの原因菌に感受性を示 すフルコナゾールで治療を早期に開始することの有効性について以下に考察する。

Garey ら(2)は、230 人のカンジダ血症患者に対し後ろ向きコホート研究を行い、血液培養にて酵母菌陽 性となってからフルコナゾール治療開始までの時間(day0.1.2.3≦)と死亡率の関係を調査した。死亡率 は、治療開始日数が遅れるごとに増加した(day0 15.4%,day1 23.7%,day2 36.4%,day3≦ 41.4%,P=0.0009)。さらに、フルコナゾール投与を day0~1、day2≦に開始した患者それぞれの治療後 ICU 滞在期間も day0~1 で優位に短縮された(P=0.03)。また、死亡率を増加させる要因として、APACHE IIスコア高値(P<0.001)、ICU への入院(P<0.001)、ステロイド治療(P=0.036)、人工呼吸器装着(P<0.001) を挙げている。

カンジダ血症のリスク因子として、カンジダ属定着、 疾患の重症度、投与した広域抗菌薬の数と投与 期間、手術歴 (特に腸管手術の既往)、透析治療の実施、中心静脈カテーテルの使用、経静脈栄養の実施、 ICU 入院期間の長さが挙げられる(1)。以下の 2 つの研究は、リスク因子のある患者に対し、確定診断前 にフルコナゾールを開始した経験的治療の有効性を述べている。Piarroux ら(3)は 2 年間の研究で、SICU 入院日数が 5 日以上の患者のうち Candida colonization index(colonization 部位数/総検査部位数)が 0.4 以上となった患者にフルコナゾール(1 日目 800mg、2 日目以降 400mg/day を 2 週間)で診断前に 治療を開始した群と、過去 2 年間の SICU 入院日数が 5 日以上の患者で診断前治療介入を行っていない コントロール群との比較を行った。カンジダ血症に至った患者は治療介入群(3.8%)とコントロール群 (7%)で有意差(P=0.03)がみられた。Shan ら(4)は、腸管手術後に発熱を伴う遷延性イレウスを発症 した 36 人の患者に対し、フルコナゾール(400mg/day)で診断前に治療を開始した群と、診断に至るま で治療を行わなかった群の比較を行った。診断前治療開始群ではコントロール群と比較して、解熱に至 る期間、入院期間、ICU 入院期間いずれも短縮され、死亡率は著しく低下した(11%vs78%,P<0.001)。

今回調べた文献では、SICU 入院、カンジダ菌定着、腸管手術後というリスク因子のある患者に対し、 フルコナゾール投与を速やかに開始することは非常に有効であることがわかった。経験的抗真菌薬治療 開始の基準は明らかになっていない(1)が、リスク因子を有しカンジダ血症が疑われる患者に対し、他の原 因が考えられない場合に、診断確定前にフルコナゾール投与を開始することは、死亡率の低下、臨床症状 の改善期間の短縮につながると考えられる。

(1) カンジダ症治療の実践的臨床ガイドライン: 米国感染症学会による 2009 年改訂版
(2) Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Clin Infect Dis, Time to initiation offluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study.2006;43:25–31
(3) Piarroux R1, Grenouillet F, Balvay P, Tran V, Blasco G, Millon L, Boillot A.Crit Care Med. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients.2004 Dec;32(12):2443-9.
(4) Shan YS1, Sy ED, Wang ST, Lee JC, Lin PW. World J Surg. Early presumptive therapy with fluconazole for occult Candida infection after gastrointestinal surgery.2006 Jan;30(1):119-26.

Enteric feverの治療においてアジスロマイシンを併用する有効性はあるか

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Enteric feverの治療においてアジスロマイシンを併用する有効性はあるか

 

 

パラチフスは、腹痛を伴う発熱という全身症状を特徴とするSalmonella Paratyphiによる感染症であり、Salmonella Typhiによる腸チフスと同様の臨床症状を示す(1)。この２つを区別する臨床的有用性は低く、enteric feverと呼ばれている。(2)　現在、合併症のない腸熱の治療レジメンとして、ハリソン内科学書の記載によると、感受性株はシプロフロキサシンまたはオフロキサシン、多剤耐性株とキノロン耐性株はセフトリアキソン(CTRX)またはアジスロマイシン(AZM)となっていた。いずれも単剤での投与が推奨されていたが、カンファレンスでCTRXとAZM併用が議論されたことから、その有効性について検討してみた。

　Meltzerら(3)が行った、2009年にイスラエルで発生した同じDNAパターンを示すナリジスク酸耐性S.Paratyphi Aの患者37人に対する治療後の統計学的検証では、CTRX + AZM併用で治療された17人は解熱するまで3.2±1.7日であったのに対し、CTRX単剤で治療された13人では6.6日±1.8日(P< 0.001)を要した。治療失敗例はどちらの群にも存在しなかった。また、Tanejaら(4)の行ったenteric feverの1歳～15歳の患者51人に対する後ろ向き研究によると、CTRX + AZM併用で治療された19人の解熱までに要した時間は62.58±42.21時間であったのに対し、CTRX単剤で治療された32人は解熱するまで96.15±42.53時間(P< 0.05)であった。

　一方で、Frenkら(5)(6)の行った2つのenteric feverの患者に対するAZM単剤とCTRX単剤のランダム化比較試験によると、どちらの試験も、再燃率はCTRX単剤群が有意に多かったが、治癒率、解熱までの時間にAZM単剤群とCTRX単剤群の間で有意差はなかった。また、Jogら(7)のenteric fever患者に対する後ろ向き研究の報告の中では、CTRX単剤で治療された74人は解熱するまで4.4日であったのに対し、CTRX + AZM併用で治療された16人は5.5日(P=0.06)要しており、2剤併用の優越性はないとされた。

　以上の報告では、CTRX単剤、AZM単剤での治療群とCTRXとAZMの併用群間で、少なくとも治癒率には差は認めたものはなく、解熱までの期間を短くする可能性を示唆する文献も見られたものの、これに否定的な報告も見られた。いずれも小規模で後ろ向きの研究であることから、確実な結論は導けず、現時点でCTRX + AZM併用を推奨するものではないと考えた。　

 

【参考文献】　

1)青木眞 レジデントのための感染症診療マニュアル第３版:p695-700

2) Elizabeth L Hohmann, Stephen B Calderwood, Allyson Bloom. Epidemiology, microbiology, clinical manifestations, and diagnosis of typhoid fever. UpToDate

3) Meltzer E, Stienlauf S, Leshem E, Sidi Y, Schwartz E. A large outbreak of Salmonella Paratyphi A infection among israeli travelers to Nepal. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(3):359-64. doi: 10.1093/cid/cit723. Epub 2013 Nov 5

4) Arvind Taneja, Tania Boreyko, Chandrasekhar Singha, Aparna Chakravarty. THERAPEUTIC CONUNDRUM OF SALMONELLA. e-Max Medical Journal. 2010 Nov

5) Frenck RW Jr, Nakhla I, Sultan Y, Bassily SB, Girgis YF, David J, Butler TC, Girgis NI, Morsy M. Azithromycin versus ceftriaxone for the treatment of uncomplicated typhoid fever in children. Clin Infect Dis. 2000 Nov;31(5):1134-8. Epub 2000 Nov 6.

6) Frenck RW Jr, Mansour A, Nakhla I, Sultan Y, Putnam S, Wierzba T, Morsy M, Knirsch C. Short-course azithromycin for the treatment of uncomplicated typhoid fever in children and adolescents. Clin Infect Dis. 2004 Apr 1;38(7):951-7. Epub 2004 Mar 12.

7) Jog S, Soman R, Singhal T, Rodrigues C, Mehta A, Dastur FD. Enteric fever in Mumbai--clinical profile, sensitivity patterns and response to antimicrobials. J Assoc Physicians India. 2008 Apr;56:237-40.

糖尿病足感染症が合併する骨髄炎に対する抗菌薬治療の治療期間について

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糖尿病足感染症が合併する骨髄炎に対する抗菌薬治療の治療期間について

 

 

　糖尿病性足感染症(Diabetic Foot Infections : DFIs)は、糖尿病患者にとって一般的でかつ深刻な問題である。通常、糖尿病性足疾患は、末梢神経障害により痛覚や圧迫感を失った結果傷つきやすくなった、血行が不十分な皮膚にできた微細な外傷から発生する¹。この内、炎症と化膿の古典的所見が２つ以上見られるものが感染をおこしているものとして、DFIsと定義されている。DFIsに合併する骨髄炎は糖尿病性足骨髄炎(Diabetic Foot Osteomyelitis : DFO)と呼ばれ、このDFOへの対応がDFIsの管理を一層複雑にしており、議論の的になっている。慢性骨髄炎に対する治療では骨切除が重要な要素だと考えられてきたが、近年の抗菌薬治療単独による治癒の報告により、その考え方に異議が唱えられるようになった。通常、感染組織を残さず切除した場合の抗菌薬治療には2~5日間、感染骨を残して切除した場合には最低4週間以上の抗菌薬治療が推奨されている²が、今回はDFOの外科的切除を選択しない場合の抗菌薬治療ではどれほどの治療期間が適切であるかを疑問に思ったので、考察してみたい。

　まず、米国感染症学会が2012年に出したDFIs診療ガイドラインを参照すると、外科的処置をしなかった、もしくは処置後に腐骨が残った場合のDFOに対する抗菌薬治療期間は3ヶ月以上とされている。この根拠は、臨床現場での治療傾向によるものとされており、同ガイドラインにおいては14個の非ランダム化ケースシリーズで、3-6ヶ月の抗菌薬治療で65％-80％の治癒率を得ているとしている²。

　また、Sennevilleらは2002年から2003年にかけて50人のDFO患者を対象として、外科的治療を行わないでどれだけが寛解に至るかを調べる後ろ向きコホート研究を行った。この研究におけるDFOの寛解は、治療期間中とフォローアップ期間中において新しい感染エピソードや足部への整形外科的な手術を必要とする事態が見られず、かつ治療終了から少なくとも一年間、原発部位、もしくはその近接部位において感染の兆候が見られないこと、と定義される。結果として全体で32人（64％）が寛解に至り、寛解した患者のみでの抗菌薬治療期間の平均は12.4週であった³。

　一方でToneらは2007年から2009年にかけて40人のDFO患者を対象にして、外科的処置を行わない場合に寛解に至るための抗菌薬治療期間は6週間と12週間のどちらが適当であるかについてランダム化比較試験を行った。ここでのDFOの寛解とは、局所でも全体でも感染兆候が見られないこと、治療終了後一年経過時のX線写真で異常所見が見られないこと、骨髄炎を引き起こした創傷が完全に治癒していることと定義される。全体では26人(65％)が寛解に至り、6週間では20人中12人(60%)、12週間では20人中14人(70%)が寛解となったが、2つの寛解率に有意な差は認められなかった(P=0.50)。また、消化器系の有害事象(悪心、嘔吐、下痢、肝障害)は12週間の患者と比べると6週間の患者の方が有意に少なかった(P=0.04)。この結果は、抗菌薬治療期間には6週間を選択する方が有用性の高いことを示唆している⁴。

　以上の結果をふまえて、DFOの外科的処置を行わない場合の抗菌薬治療期間について考えると、治療期間には平均的に3ヶ月、12週間は必要だとこれまで考えられてきたが、最近の研究では6週間まで短縮できる可能性が示唆された。抗菌薬の投与期間は短くなるほど副作用のリスクは減少することから、これからのさらなる治療期間短縮への検討が期待される。

 

<参考文献>

1)レジデントのための感染症診断マニュアル 第3版 青木眞:p822

2) Lipsky BA, Berendt AR, Cornia PB, Pile JC, Peters EJ, Armstrong DG, Deery HG, Embil JM, Joseph WS, Karchmer AW, Pinzur MS, Senneville E. Infectious Diseases Society of America.2012 Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2012 Jun;54(12):e132-73.

3) Senneville E, Lombart A, Beltrand E, Valette M, Legout L, Cazaubiel M, Yazdanpanah Y, Fontaine P. Outcome of diabetic foot osteomyelitis treated nonsurgically: a retrospective cohort study. Diabetes Care. 2008 Apr;31(4):637-42.

4) Tone A, Nguyen S, Devemy F, Topolinski H, Valette M, Cazaubiel M, Fayard A, Beltrand É, Lemaire C, Senneville É. Six-week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitis: a multicenter open-label controlled randomized study. Diabetes Care. 2015 Feb;38(2):302-7

術後の再発性急性胆管炎の頻度と抗菌薬による予防の有効性

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

術後の再発性急性胆管炎の頻度と抗菌薬による予防の有効性

 

 

急性胆管炎の発症は胆道閉塞と胆汁中の細菌増殖の2つの要因がある。⁽¹⁾このうち、胆道再建によるファーター乳頭の機能が消失することにより、胆汁中の細菌増殖のリスクが増大する。よって、胆道再建は急性胆管炎のリスクとされているため、術後の再発性急性胆管炎の頻度と抗菌薬による予防の有効性について調べた。

 

Adriano Tocchiらによる後ろ向き研究では、1967年から1997年にかけて胆道腸管吻合術(経十二指腸括約筋形成術、胆管十二指腸吻合術、胆管空腸吻合術)を行った患者1003人を対象に、胆道再建後の胆管炎の発症率と再発回数について調べた。平均フォローアップ期間は129.6か月であった。胆道再建後の胆管炎の発症率は、それぞれ経十二指腸括約筋形成術では637人中72人(11.3%)、胆管十二指腸吻合術では210人中23人(10.9%)、胆管空腸吻合術では156人中10人(6.4%)であった。また、平均再発回数は3回であった。⁽²⁾以上より、胆道再建することによって、術後の急性胆管炎のリスクは増大し、再発を繰り返すことがわかった。

 

S.J. van den Hazelらによる後ろ向き研究では、1983年から1991年にかけて肝門部の悪性腫瘍に対する手術を行い、胆道再建した患者54人を対象に、胆管炎に対する抗菌薬による予防の効果を評価した。平均フォローアップ期間は22.8か月であった。54人のうち、39人が胆管空腸吻合術、13人が肝切除術を伴う胆管空腸吻合術、1人がWhipple法に伴う胆管空腸吻合術、1人が胃腸吻合術に伴う胆管空腸吻合術でそれぞれ手術された。このうち38人が1回以上胆管炎になり、このうち再発を繰り返し、重篤な症状を呈した14人に対して経口での抗菌薬の予防を行った。12人にトリメトプリム/スルファメトキサゾール(TMP/SMZ)800/160mg、2人にシプロフロキサシン(CPFX)500mgで予防を行った。予防投与の結果、6人では胆管炎の再発がみられず(平均投薬期間:2.3か月)、5人では大幅な頻度の減少がみられ(平均投薬期間:10.4か月)、3人では再発がみられた(平均投薬期間:5.4か月)。⁽³⁾

以上より、術後の胆管炎に対する抗菌薬の予防投与は、胆管炎の再発の頻度を低下させうるが、効果のない例もあった。また、上記の論文には再発の頻度が示されておらず、統計学的評価もなされていない。さらには、対象が重篤な症状を呈した患者であるが、具体的な基準が設けられていないため、信頼性に欠けると考えられる。したがって、個々の患者に抗菌薬の予防投与をするかは慎重に判断する必要があり、また、さらなる大規模な研究が望ましいと考えられる。

 

参考文献

1. 急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン2013

2. Adriano Tocchi. Late Development of Bile Duct Cancer in Patients Who Had Biliary-Enteric Drainage for Benign Disease: A Follow-Up Study of More Than 1,000 Patients. Ann Surg. 2001 Aug; 234(2):210-214.

3. S.J. van den Hazel et al. Successful Treatment of Recurrent Cholangitis with Antibiotic Maintenance Therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1994 Aug; 13(8):662-5

『G群溶連菌感染症に対するペニシリンとクリンダマイシンの併用』

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

『G群溶連菌感染症に対するペニシリンとクリンダマイシンの併用』


　本実習において、G群溶連菌（GGS, S. dysgalactiae）による下腿の壊死性筋膜炎をペニシリンGとクリンダマイシンで治療した症例を担当したので、その有効性について考察した。
　A群溶連菌（GAS）のβラクタム系抗菌薬に対する感受性は非常に高い。しかし、ペニシリン単剤での治療は、死亡率を高めたり、毒素性ショック症候群（TSS）を伴う重篤な病態につながることがある(1)。これは、大量のレンサ球菌が軟部組織で繁殖しているときは、ペニシリンの効きが低下する（Eagle effect）ためと考えられている。
一方、クリンダマイシンはGASの病原性の一部を担うstreptococcal pyrogenic exotoxins（SPE） A および Bの産生を抑制することがわかっている。ペニシリンとクリンダマイシンに感受性のある14株のGASを用いた研究で、クリンダマイシンはペニシリンよりも明らかにSPE-A、SPE-Bの産生を阻害する作用が強かった(2)。実際に、GAS感染症の治療において、βラクタム系抗菌薬にクリンダマイシンを併用することの有用性が示されている。84例の侵襲型GAS感染症の症例に対する後ろ向き研究で、クリンダマイシンを使用した群は使用しなかった群よりも30日死亡率が低かった(3)。
これらのことから、GAS感染症においてクリンダマイシンを用いることは有用であることがわかるが、このことはG群溶連菌（GGS）にも当てはまると考えられる(4)。生来健康な男性のGGS単独による蜂窩織炎のケースレポートがある(5)。分離されたGGSはペニシリン感受性が確認されたにもかかわらず、ペニシリンGによる治療はほとんど臨床的な改善をもたらさなかったが、クリンダマイシンを追加することで臨床症状は劇的に改善している。
以上より、GGS感染症においてもクリンダマイシンを併用することでEagle効果によるペニシリンの効果減弱をカバーすることが期待できると考えられ、ペニシリンとクリンダマイシンの併用は本症例で施行するに適した治療法であることが示唆される。
一方でG群溶連菌のクリンダマイシンに対する耐性率は8%（4）から33.3%（6）との報告があり、決して低くない。今回の症例で発育したGGSもクリンダマイシン耐性であった。クリンダマイシン耐性の場合に上記治療効果が認められるかは調べた限りで記載がないことから、今後更なる治療実績の集積を待つ必要があると考える。

【参考文献】
    (1)    Up to date (Dennis L Stevens, MD, PhD. Treatment of streptococcal toxic shock syndrome.
    (2)    Mascini EM, Jansze M, Schouls LM, Verhoef J, Van Dijk H. Penicillin and clindamycin differentially inhibit the production of pyrogenic exotoxins A and B by group A streptococci. Int J Antimicrob Agents. 2001 Oct;18(4):395-8.
    (1)    Jonathan R. Carapetis, et al. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group A streptococcal infections. Clin Infect Dis. 2014 Aug 1;59(3):358-65. doi: 10.1093/cid/ciu304. Epub 2014 Apr 29.
    (2)    Scott WS, Allan RT. Chapter 204. Viridans Streptococci, Nutritionally Variant Streptococci, Group C and G Streptococci, and Other Related Organisms. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 8th Edition. Elsevier Sanders, 2015.
    (3)    Pillai A, Thomas S, Williams C. Clindamycin in the treatment of group G beta-haemolytic streptococcal infections. J Infect. 2005 Nov;51(4):e207-11.
    (4)    Merino D. et al. Prevalence and mechanisms of erythromycin and clindamycin resistance in clinical isolates of beta-haemolytic streptococci of Lancefield groups A, B, C and G in Seville, Spain. Clin Microbiol infec 2008 Jan;14(1):85-7. Epub 2007 Nov 22

} 肝硬変のある患者への特発性細菌性腹膜炎予防における、 ノルフロキサシン、ST合剤、セフトリアキソン投与の比較

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

肝硬変のある患者への特発性細菌性腹膜炎予防における、

ノルフロキサシン、ST合剤、セフトリアキソン投与の比較

特発性細菌性腹膜炎(SBP)は肝硬変のある患者に最もよくみられる感染症で、併発による死亡率が25%、1年以内の再発率69%と予後不良である(1)。そのため、肝硬変のある患者にはSBPの予防が重要である(2)。SBPの予防は、耐性菌による感染症の続発を引き起こすことがあるため、SBPハイリスクの患者にしか行わない。ガイドライン(2)によると、ハイリスクとは「SBPの既往」「腹水の蛋白濃度低下(1.5g/dl以下)がある肝硬変」「消化管出血を合併した肝硬変」であり、SBP予防において、前者２つに対してはノルフロキサシンもしくはST合剤の経口投与、「消化管出血を合併した肝硬変」の患者にはセフトリアキソン静注して消化管出血が沈静し次第ノルフロキサシン経口投与へ切り替えることが推奨されている。

1991年から2001年の間に、SBP発症ハイリスクの肝硬変患者57人に対するノルフロキサシンとST合剤によるSBP予防のランダム化比較試験(3) が行われた。この試験での、ノルフロキサシンとST合剤の比較では、SBPの発症率はそれぞれ9.4%と16%でp＝0.68と有意差は認められなかったが、副作用の発症に関しては、それぞれ0%と16%でp=0.01と有意差が認められた。ST合剤投与群では、皮疹、上腹部痛、腎機能悪化といった副作用がみられた。また、2005年に行われた、同じくSBP発症ハイリスクの肝硬変患者80人に対するノルフロキサシンとST合剤によるSBP予防のランダム化比較試験(1)では、SBPの発症率はともに5%と変わらず、菌血症、蜂窩織炎、肺炎、尿路感染症といった他の感染症の発症率もそれぞれ20％と17.5%で有意差も認められなかったが、副作用の発症率はそれぞれ0%、22.5%でp=0.01と有意差が認められた。ST合剤投与群では皮疹、胃腸障害、腎障害の副作用がみられた。この２つの試験から、SBP予防に関して、ノルフロキサシンとST合剤はSBP発症予防に関しては差がないものの副作用はST合剤の方がよく見られるということが分かる。

また、肝硬変と消化管出血がみられるSBPハイリスクの患者111人を対象に、ノルフロキサシン経口投与とセフトリアキソン静注による感染症予防を行ったランダム化比較試験(4)では、SBPの発症率はそれぞれ5%と2%で有意差は認められなかったが、菌血症、肺炎、尿路感染症といった他の感染症も合わせた感染症の発症率は、それぞれ33%、11%でp=0.01と有意差が認められた。フォロー中はどちらの群にも副作用は見られなかった。この試験から、肝硬変と消化管出血がみられる患者へはセフトリアキソン静注の方が、ノルフロキサシン経口投与よりも効果的であるといえる。これは、ノルフロキサシンは、近年、グラム陰性桿菌と腸球菌以外の連鎖球菌の耐性菌の出現が問題となっており(4)セフトリアキソンはこれらの耐性菌もカバーすることができるということが原因として考えられている。

以上より、SBP予防では、「SBPの既往」もしくは「腹水の蛋白濃度低下(1.5g/dl以下)がある肝硬変」の患者へはノルフロキサシン投与を第一選択と考え、ST合剤で代替する場合は副作用の発症に十分注意が必要であると言え、また、「消化管出血を合併した肝硬変」の患者ではセフトリアキソン静注を第一選択と考え、入院や毎日の通院が困難な場合などセフトリアキソン静注が困難なときは、感染症の予防率は下がるもののノルフロキサシン経口投与でも代替可能と言える。

＜参考文献＞

1. A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients. Lontos S et al. J Dig Dis. 2014 May;15(5):260-7. doi: 10.1111/1751-2980.12132.

2. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: Update 2012.The American Association for the Study of Liver Diseases

3. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin in the prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Roberto Fiolic Alvarez et al.Arq. Gastroenterol. vol.42 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2005

4. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage.Javier Fernández et al.Gastroenterology (Impact Factor: 13.93). 10/2006; 131(4):1049-56; quiz 1285.

感染性大動脈瘤における血管内治療の有用性

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染性大動脈瘤における血管内治療の有用性　　

　　　　　　　　　　　　

 

感染性大動脈瘤の治療のスタンダードは感染巣の外科的除去である。抗菌薬治療も組み合わせて行うことが多い。また、ここ十年程で胸腹部大動脈瘤に対する血管内治療が報告されてきているが、未だ治療のスタンダードとはなっていない。⁽¹⁾ そこで今回は血管内治療の有用性について調べた。

まず、開胸手術・開腹手術との比較をした場合、どちらがより有用なのか。Karlらによる2000年から2007年の間の単施設での感染性動脈瘤の患者11人に対する後ろ向き研究で血管内治療による1年生存率は73%だった。⁽²⁾ 開胸手術・開腹手術では、Johansenらによる単施設43人の報告があり1年生存率は82%だった。⁽³⁾　

一方で、Kanらが1980年から2007年の間の血管内治療を含んだ治療を行った感染性胸腹部大動脈瘤の22報告48症例を集めたシステマティックレビューを行った。それによると、完全に回復した患者(発熱(>37.5℃)、出血、敗血症徴候がない)37人の1年生存率は94%であった。一方、感染が持続している患者(長引く熱以外は無症状、または制御できていない敗血症、または大動脈瘤の破裂と出血)11人の1年生存率は39%であり、かなりの差があった。(P<0.05) 感染が持続した因子を多変量ロジステック回帰により解析したところ、動脈瘤の破裂(オッズ比7.93, 95%信頼区間 1.29~48.87)と血管内ステント治療時の37.5℃以上の発熱(オッズ比6.88,95%信頼区間 1.07~44.14)の2つが挙げられた。¹⁾

ちなみに一般的な外科治療時の抗菌薬治療の期間については、単施設での1995年~2003年の間のHsuらによる46人の後ろ向き研究によると、退院後の経口抗菌薬の必要な期間は確立されていないものの、6~8週間の内服から一生の内服が推奨されている。⁽⁴⁾ しかし、この研究には血管内治療は含まれていない。血管内治療後の抗菌薬投与期間についての報告はなく、最適な投与期間は不明である。

 

感染性大動脈瘤はまれな疾患で、後ろ向き研究や症例報告のシステマティックレビューしかなく、また比較している患者群、施設も違うことからバイアスがかかっており、血管内治療がスタンダードな治療である外科手術よりも1年生存率が良いかについての結論は出なかった。しかし少ない報告ながらも、完全に回復した場合には1年生存率は血管内治療群で高かったことから、動脈瘤の破裂と血管内ステント治療時の発熱という二つの感染持続に関与する因子に注意することで、今後血管内治療の有用性が確立されていく可能性がある。

今後、開胸手術・開腹手術との選択、抗菌薬の投与期間などについて更なる研究が必要となってくる。

文献）

1：Chung-Dann Kan, MD et al. Outcome after endovascular stent graft treatment for mycotic aortic aneurysm: A systematic review. J Vasc Surg 2007;46:906-12.

2：Karl Sōrelius, MD et al. Endovascular repair of mycotic aortic aneurysms. J Vasc Surg 2009;50:269-74.

3：Johansen K et al. Mycotic aortic aneurysm. Arch Surg 1983;118:583-8.

4：Ron-Bin Hsu, MD et al. Infected aortic aneurysms: Clinical outcome and risk factor analysis. J Vasc Surg 2004;40:30-5.