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difficile腸炎の再発を防止する有効な治療は存在するか？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

difficile腸炎の再発を防止する有効な治療は存在するか？

difficile下痢症は菌交代現象によりC. difficileが過剰に増殖し，同菌より2種類の毒素（毒素A，毒素B）が産生されることにより起こる．投薬中の抗菌薬の中止およびC. difficileに対するメトロニダゾール（またはバンコマイシン）の投薬により95%程度の症例において症状の改善が期待されるが，一方で現在確立されている治療法をもってしても20%程度の症例で再発を認めるとの報告もあり，全身状態不良の患者にとっては著しいQOLの低下につながることも想像に難くない．

現在確立されているC. difficile関連下痢症に対する治療としては，初発患者には抗菌薬の中止と必要であればメトロニダゾール（あるいはバンコマイシン）の経口投与を行い，再発1回目は初発と同様の治療を，2回目はバンコマイシン漸減療法を行うこととなっており，3回目以降はバンコマイシン漸減療法に加え，γグロブリン静注が行われることもあるという^（1）．こうした中，再発率を下げうるとして近年注目されつつあるのが，抗毒素抗体を用いた治療，および糞便移植である．今回はこれら２つの新しい治療法が実臨床での運用に値するかどうか，検証していく．

抗毒素抗体を用いた治療については，次のような研究がなされた^（2）；Lowy Iらは2006年からの約2年間，本疾患に対し抗菌薬による治療を受けている患者200人に毒素A・Bに対するモノクローナル抗体を投与する前向き第Ⅱ相試験を行った．二重盲検下で，一方の集団（101人）には体重1kg当たり10mgの抗体を，対称集団（99人）には偽薬が投与し，投与開始後84日目までのC. difficile下痢症の再発率を比較したところ，抗体を投与した群の方が有意に低かった(7% vs. 25%; 95%信頼区間 7- 29; P < 0.001)．

次に糞便移植についてだが，これは患者の腸内に健常者の糞便を移植することにより腸内細菌叢の正常化を図る治療法である．もっとも，本治療法に関しては最善のプロトコルは確立されておらず，浣腸，大腸内視鏡，胃管，カプセルによる経口摂取など様々な方法で行われているため，統計学的な検証をし辛い状況にある．以下に示すのは試験デザインの異なる12の論文から得られた集計に過ぎず，統計的な意味に乏しいことを明記しておく；Postigo RらによるPubMed上の論文を集計した182人の患者についての報告によれば，大腸内視鏡では93.2%（138人/148人）の患者が，胃管では85.3%（29人/34人）の患者が再発をきたさず完治したという^（4）．

いずれの治療法にしても，上記の論文が現状最大規模の研究といった具合であり，有効性証明にはまだ難しい．抗菌薬治療以外に抗毒素抗体や糞便移植による治療も良い結果を認めているようであるが，現段階では十分な統計学的検証がなされておらず，今後より大規模な研究が期待されるところである．

参考文献

(1) レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版　青木 眞

(2) Clostridium difficile in adults: Treatment UpToDate 2016.4.21にアクセス

(3) Lowy I et al.: Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med 2010.

(4) Postigo R et al.: Colonoscopic versus nasogastric fecal transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection: a review and pooled analysis. Infection. 2012 Dec;40(6):643-8.

高IｇE血症に合併しやすい感染症は何か

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高IｇE血症に合併しやすい感染症は何か

高IｇE症候群は比較的まれな原発性免疫不全症候群であり、皮膚、肺、およびその他の内臓の重傷ブドウ球菌性膿瘍と血清IgEの著しい高値を特徴とし、様々な感染症を合併する。高IgE症候群患者として200例以上が報告されており、この疾患で最も多いタイプ（常染色体優性遺伝）はSTAT-3 をコードする遺伝子の変異によるものであることがわかっている。常染色体劣性遺伝の高IgE症候群もまれに存在し、TyK2をコードする遺伝子の変異であると言われている。臨床的に、幼少期から続く皮膚炎、繰り返す細菌感染から高IgE血症と診断される。^（１）(2)高IgE血症がどのような感染症を合併するのかとその理由を疑問に思ったので、調べた。

Minegishi　YらはNIH（National Institute of Health）スコア40以上かつSTAT-3に変異のある高IgE血症患者と健康なコントロール群についてコホート研究を行った。高IgE血症患者とコントロール群のTh17サイトカインの産生量を比べたところ、高IgE血症患者はコントロール群の5～10％の産生量であり、全身性のTh17サイトカインの産生障害を生じていることがみられた。皮膚と肺において、好中球をリクルートするケモカイン（CXCL8）と抗菌ペプチド（β-defensin2/3）はTh17依存性に産生されているので、高IgE血症患者ではこれらのケモカインや抗菌ペプチドが皮膚や肺で産生されにくい。これは、黄色ブドウ球菌やカンジタによる感染症が皮膚や肺に限局することに寄与していると思われる。^（3）

Chandesris MOらは、フランス人の47の家系から60人のNIHスコア40以上かつSTAT-3に変異のある高IgE血症患者を対象に21年間のコホート研究を行った。結果として、患者全体の100％が黄色ブドウ球菌に、85％がカンジタに感染した。皮膚粘膜の感染が最も多く、患者全体の73％が冷膿瘍、45％が膿痂疹・膿疱症・膿皮症、35％が毛包炎/癤、16％が蜂窩織炎を合併した。90％が細菌性肺炎に罹患し、82回あった細菌性肺炎エピソードのうち、29％（24回）が黄色ブドウ球菌、30％（25回）が肺炎球菌の感染によるものであった。^（4）

また、他の感染症としてはGrimbacher B, Freeman AFの報告では、高IgE患者のニューモシスチス肺炎、アスペルギルス、ノカルジアによる肺炎も報告されている。^(5)(6)(7)

以上のことから、高IgE血症患者は皮膚と肺に、黄色ブドウ球菌やカンジタ、肺炎球菌による感染症の合併が多い。また、ニューモシスチス肺炎やアスペルギルス、ノカルジアによる肺炎など、通常は細胞性免疫が低下している場合に起こる感染症も合併することがある。

 

参考文献   

• ネルソン小児科学　第19版 858
• Timothy R LaPine, et al. Autosomal dominant hyperimmunoglobulin E syndrome　Uptodate Nov 17, 2015
• Yoshiyuki Minegishi, et al. Molecular explanation for the contradiction betweensystemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgE syndrome, The Rockefeller University Press Exp. Med. 2009．Jun。8．Vol. 206 No. 6 1291-1301
• Marie-Olivia Chandesris,　et al. Autosomal Dominant STAT3 Deficiency and Hyper-IgE Syndrome Molecular, Cellular, and Clinical Features From a French National Survey , Medicine (Baltimore). 2012 Jul; 91(4): e1–19.
• Grimbacher BHyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant　multisystem disorder　N Eng J Med 1999;340:692-702March4,1999
• Freeman AF et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(5):1234
• Freeman AF et al. Pneumocystis jiroveci infection in patients with hyper-immunoglobulin E syndrome. Pediatrics. 2006;118(4):e1271.

化膿性関節炎を疑う患者の関節液から起因菌が確認できなかった場合、何を根拠に診断を下すのか。

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化膿性関節炎を疑う患者の関節液から起因菌が確認できなかった場合、何を根拠に診断を下すのか。

 

　化膿性関節炎の細菌学的検査を行った場合、特異度がもっとも高いものがグラム染色で99%なのに対し、感度が最も高いものは関節液培養で75-95%であった^①。細菌学的検査で偽陰性とされる患者に化膿性関節炎と診断する根拠を疑問に思ったため調べた。

　化膿性関節炎を診断するとき、鑑別にあがるのが痛風と偽痛風などの結晶性関節炎である。結晶性関節炎と化膿性関節炎とは、単関節性の熱感、腫脹、痛み、発赤など症状が似ている事が多いためである。結晶性関節炎に特徴的な所見として関節液内の結晶があるが、ある研究では結晶を含む265の関節液の内、1.5%で細菌培養が陽性であった。そのため、関節液中に結晶を認めたからといって化膿性関節炎は否定できない。ただし、265の関節液のうち、培養が陽性の関節液とすべての関節液の白血球数を比較すると、113.000cells/m³と23.200cells/m³とで明らかに陽性の場合は血球数が増加していた。^⓶

　また、細菌学的検査以外で化膿性関節炎の診断に有用な検査所見を調べた。臨床で利用可能な検査のうち最もLR+（陽性尤度比）が高いのは関節液内の白血球数と多核白血球の割合であった。（関節液の白血球数>5万/μLのLR+は7.7;（95%CI,5.7-11.0),関節液の白血球数>10万/μLのLR+は28.0（95%CI,12.0-66.0),関節液の多核白血球の割合≧90%のLR+は3.4（95%CI,2.8-4.2)。）^③よって、化膿性関節炎を疑った患者の関節液の白血球数が5万/μLを超えている場合や多核白血球の割合が90％を超えた場合は、起因菌が見つからなかった場合でも化膿性関節炎が強く疑われる。

　1973年、NEWMANは化膿性関節炎の診断に以下の条件が基準になると述べた。(1)罹患関節液からの病原体の確認ができる(2)化膿性関節炎が疑われ、血液など罹患関節液以外からの病原体の確認ができる(3)典型的な臨床症状と抗生物質投与前の化膿性関節液がある(4)組織学的または放射線学的所見がある、この内一つを満たしている関節炎を化膿性関節炎と定義している。ただし、整形的感染・淋菌感染・結核感染・小児感染は除外する^④。ただし、NEWMANは放射線学的所見を診断基準にあげているが、2010年6月のThe　Lancetのセミナーでは、放射線的所見は炎症の存在・波及・破壊を確認するのには利用できるが、感染とそのほかの炎症性関節炎を鑑別することは出来ないと述べている。^⑤

　以上より、化膿性関節炎を疑う患者の関節液から起因菌が確認できなかった場合に診断をつける時、最も役立つと考えられるのは、関節液内の白血球数と多核白血球の割合である。また、NEWMANの定義を利用すると、血液などに起因菌が見つかっても化膿性関節炎を疑うことが出来ると考える。

 

　REFERENCE

①A Swan, H Amer, P Dieppe. The value of synovial Fluid assay in the diagnosis of joint disease: a literature survey. Ann Rheum Dis. 2002;61:493-498.

②Shah K, et al. Does the presence of crystal arthritis rule out septic arthritis. J Emerg Med. 2007;32:23-26

③Division of Rheumatology, Prime Program, Department of Medicine, University of California, San Francisco, CA 94143-0633, USA. Does this adult patient have septic arthritis? JAMA. 2007 april 4; 297(13):1478-88.

④J. H. NEWMAN. Review of septic arthritis throughout the antibiotic era. Ann Rheum Dis. 1976, 35, 198.

⑤Queen Elizabeth Hospital, et al. Bacterial septic arthritis in adults. The Lancet. Vol375 March 6, 2010.

糖尿病による足潰瘍患者に対し、amputationに至らないために行うべきことは何か？

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糖尿病による足潰瘍患者に対し、amputationに至らないために行うべきことは何か？

 

糖尿病患者の15％は人生のどこかの時点で足部潰瘍を生じるとされている。そして、糖尿病足潰瘍の治療の一環として、生命に危険のある感染症を認めた場合や、感染症のコントロール、壊死などの問題が解決できない場合にはamputationを行うこととなっている⁽¹⁾。Amputationへの移行は避けるべきであり、そのためamputationの危険因子を調べ、予防策を考察してみた。

Mohammad Koganiらは症例対照研究で、amputationの危険因子として、HbA1cの値を１年に１回以下しか測らないこと(OR, 13.97; 95% CI, 4,97 to 39.26)、合わない靴(OR, 5.50; 95% CI,2.20 to 13.77)、喫煙(OR, 3.44; 95% CI, 1.45 to 8.13)などがあると発表している⁽²⁾ 。喫煙が挙げられているが、喫煙は動脈硬化のリスクファクターであり循環動態の悪化を引き起こすからであると考える。このことより、amputationへの予防策としてはHbA1cの定期的な検査、フットケア、禁煙があげられる。

またPemayun TGらは症例対照研究で、HbA1c ≥8% (OR 20.47, 95% CI 3.12-134.31; p=0.002)、末梢動脈障害(OR 12.97, 95% CI 3.44-48.88; p<0.001)、高トリグリセリド血症(OR 5.58, 95% CI 1.74-17.91; p=0.004), 高血圧 (OR 3.67, 95% CI 1.14-11.79; p=0.028)がamputationへの独立した危険因子であると発表した。HbA1cとamputationの強い結びつきは、慢性的な高血糖が神経障害、末梢動脈障害、感染感受性を引き起こす役割を担っているからであると示している⁽³⁾。高トリグリセリド血症、高血圧が挙げられているが、これらは動脈硬化の危険因子であるからだと考える。この論文よりHbA1cの値や、トリグリセリド、血圧の値を低くおさえること、血流の改善が予防策として考えられる。

　以上の二つの論文より、糖尿病足潰瘍患者へamputationの適応を防ぐため行うべきことは、慢性的な高血糖を回避することであると言える。また禁煙、脂質異常の是正、血圧の低下などにより動脈硬化を悪化させないようにすることや、フットケアを行うことも大事だと考えられる。

参考文献

(1) レジデントのための感染症診療マニュアル　第３版

(2) Mohammad Kogani, et al. Risk factors for amputation in patients with diabetic foot ulcer in southwest Iran: a matched case-control study; Epidemiol Health. 2015 Oct 5;37:e2015044.

(3) Pemayun TG, et al. Risk factors for lower extremity amputation in patients with diabetic foot ulcers: a hospital-based case-control study; Diabet Foot Ankle. 2015 Dec 7;6:29629.

 

肺炎球菌は心内膜炎の起炎菌となるか？

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肺炎球菌は心内膜炎の起炎菌となるか？

 

 

自己弁の感染性心内膜炎の原因微生物としては、緑色連鎖球菌(30~40%),黄色ブドウ球菌(30%),腸球菌(10%),口腔内常在のグラム陰性菌(5%)があげられる。また人工弁の感染性心内膜炎の原因微生物としては、初期(術後2ヶ月以内)と後期(術後2ヶ月以降)ともにMRSA,黄色ブドウ球菌があげられる。⁽¹⁾ 上記のとおり感染性心内膜炎の原因微生物に肺炎球菌はあげられていないので、肺炎球菌が心内膜炎の起炎菌となるのかとその場合のリスクファクターについて調べてみることにした。

抗生物質ができる前の時代では肺炎球菌は感染性心内膜炎の起炎菌の15%をしめていたが、抗生物質の出現によりその割合は1980~1990年では3%未満となった。⁽²⁾

スペインで2000年以降に発症した肺炎球菌が起炎の心内膜炎111例の分析では、基礎疾患として肝障害(27.9%)や免疫不全(10.8%)が重要であるが、心疾患を基礎疾患として有していた人は少ない(16.2%)ことがわかった。⁽³⁾ さらに、1991~2013年におこなわれた28の症例と56のコントロール(肺炎球菌以外が起炎の心内膜炎)による症例対象研究の結果を提示する。肺炎球菌以外が起炎の心内膜炎と比較しての特徴としては、アルコール中毒(39.3% vs.10.7%;P<.01)、喫煙歴あり(60.7% vs.21.4%;P<.01)、弁疾患の既往がない(82.1% vs.60.7%;P=0.047)、心不全あり(64.3% vs.23.2%;P<.01)、ショックあり(53.6% vs.23.2%;P<.01)というものであった。外科的処置がはるかに早い時期に64.3%の患者で必要となったが(平均で14.1±18.2 vs.69.0±61.1日)、院内での死亡率としては大きくは変わらなかった(7.1% vs.12.5%)⁽⁴⁾。

以上のことから、肺炎球菌による心内膜炎はたしかに存在し、肺炎球菌以外が起炎の心内膜炎とくらべて急性発症で活動的な進行をとることがわかる。弁疾患以外の基礎疾患がある患者におこりやすいので、そのような患者で肺炎球菌が血液などの無菌検体から同定されたときは心内膜炎をおこしていないか注意すべきであると考えられる。

参考文献

• 感染症まるごとこの１冊：矢野晴美　著

(2) Characteristics and Outcome of Streptococcus pneumoniae Endocarditis in the XXI Century

A Systematic Review of 111 Cases (2000–2013) Viviana de Egea, MD, Patricia Muñoz, MD, PhD, Maricela Valerio, MD, Arístides de Alarcón, MD, PhD, José Antonio Lepe, MD, PhD, José M. Miró, MD, PhD, Juan Gálvez-Acebal, MD, PhD, Pablo García-Pavía, MD, PhD, Enrique Navas, MD, PhD, Miguel Angel Goenaga, MD, María Carmen Fariñas, MD, PhD, Elisa García Vázquez, MD, PhD, Mercedes Marín, PharmD, PhD, Emilio Bouza, MD, PhD, and the GAMES Study Group

(3)Infectious endocarditis due to Streptococcus pneumoniae in a cardiac surgery patient: a new form of clinical presentation. Published online 2015 Dec 8. Juan Lacalzada, 1 Marta Padilla, 1 Alejandro de la Rosa, 1 and Ignacio Laynez 1

(4)Characteristics and prognosis of pneumococcal endocarditis: a case-control study. 2016 Mar 25. pii　Daudin M1, Tattevin P2, Lelong B1, Flecher E1, Lavoué S3, Piau C4, Ingels A1, Chapron A5, Daubert JC1, Revest M6.

感染性大動脈瘤におけるBacteroides fragilisの感染経路は

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

感染性大動脈瘤におけるBacteroides　fragilisの感染経路は

感染性大動脈炎はブドウ球菌，レンサ球菌，salmonellaなどの細菌、あるいは真菌が大動脈壁へ直接侵入する結果起こる。細菌の蛋白分解酵素によりコラーゲンが変性し，その結果，大動脈壁が破壊され，嚢状動脈瘤を形成し，感染性動脈瘤と呼ばれる。Bacteroides　fragilisによる感染は感染性大動脈瘤のうち1.3％と非常にまれである^（１）。では腸内細菌であるBacteroides　fragilisがどのような経路で大動脈壁に感染するのか疑問に思った。

感染性動脈瘤の発生機序としては1)隣接した感染性病変が血管壁に波及して生じるもの、2)感染性心内膜炎などに伴う血管―栄養血管の敗血症性塞栓症、3)機械的損傷や医原性損傷などの外傷による血管の直接の汚染、4)動脈内膜への血行性の感染波及、の４つの機序が言われている。^（２）

過去のBacteroides　fragilis感染による感染性大動脈瘤の１３症例の報告を見てみると^{（１、３～１３）}３症例が感染源不明、3症例が隣接した感染性病変が血管壁に波及してできたもの（大動脈腸管瘻、骨髄炎、化膿性骨髄炎）、６症例が血行性の感染波及によるもの（急性出血性直腸潰瘍、急性虫垂炎（腹腔膿瘍）、骨盤膿瘍、憩室炎、胆嚢炎、後腹膜穿破）、１症例が外傷性によるもの（経腰部大動脈造影）であった。症例比較においては数だけを見ると動脈内膜への血行性の感染が今回引用した文献の中では最も多かった。

Bacteroides fragilisは、人腸管内細菌であり、粘膜バリアの破綻や腸管への外科的侵襲があった場合に、骨盤・腹腔内膿瘍、皮下軟部組織感染症、菌血症を引き起こす。

これらのことから、Bacteroides fragilisはすべて腸管由来のものであり、直接感染が波及して、あるいは腸管から血液にのるなどして間接的に感染が波及して、大動脈壁に感染を起こし感染性大動脈瘤を引き起こすと考えられる。さらにこの結果から、Bacteroides fragilisによる大動脈瘤を見つけた場合、腸管における感染巣を探すことが必要であると言える。

参考文献

• 大内 真吾, 中島 隆之, 皆川 幸洋, 菰田 研二, 川副 浩平 Bacteroides による感染性腹部大動脈瘤の1例 日本心臓血管外科学会雑誌 28 (1999) No. 6 P.377-380
• Jarett F, Darling RC, et al. : The management of infected arterial aneurysms. J Cardiovasc Surg(Trinto).1977 ; 18 : 361-366
• Itzhak Brook. Anaerobic Bacteria as a Cause of Mycotic Aneurysm of the Aorta: Microbiology and Antimicrobial Therapy. Current　Cardiology　Reviews,2009，5，36-39
• Lee HL1, Liu KH, Yang YJ, Kan CD. Bacteroides fragilis aortic arch pseudoaneurysm: case report with review. Journal　of　Cardiothoracic　Surgery　2008、3:29
• Sessa, C., Farah, I., Voirin, L, et al.: Infected aneurysms of the infrarenal abdominal aorta: diagnostic criteria and therapeutic strategy. Ann. Vasc. Surg. 11: 453-463, 1997.
• Jewkes, A.J. and Black, J.: Infection of an abdominal aortic aneurysm from an appendix abscess. J. Cardiovasc. Surg. 30: 870-872, 1989.
• Reddy, D.J., Lee, R.E., Oh, H.K.: Suprarenal mycotic aortic aneurysm: surgical management and follow-up. J. Vasc. Surg. 3: 917-920, 1986.
• Beland MD, Soares GM, Dubel GJ, Forte MP, Murphy TP: Endovascular repair of a thoracic aorta mycotic pseudoaneurysm in a patient with history of bacteroides fragilis sepsis and leprosy. J Vasc Interv Radiol. 2005 Feb;16(2 Pt 1):298-300.
• O'Donnell JA1, Asbel LE. Bacteroides fragilis bacteremia and infected aortic aneurysm presenting as fever of unknown origin: diagnostic delay without routine anaerobic blood cultures. Clin Infect Dis. 1999 Nov;29(5):1309-11
• John P. Sheehan: Bacteroides aortitis and aneurysm formation following arteriography: Journal of Infection (1983) 7, I53-I55
• Tsuji Y1, Okita Y, Niwaya K, Tsukube T, Doita M, Marui T, Uematsu M, Murakami H. Allograft replacement of common iliac artery mycotic aneurysm caused by Bacteroides fragilis vertebral spondylitis--a case report. Vasc Endovascular Surg. 2003 Nov-Dec;37(6):441-4.
• Matsuyama K1, Matsumoto M, Sugita T, Nishizawa J, Kawanishi Y, Uehara K. Acute type B aortic dissection complicated with a mycotic aortic arch aneurysm. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2003 Oct;51(10):545-7.
• Edwin A. Suddleson, MD, Steven G. Katz, MD, Roy D. Kohl, MD : Mycotic Suprarenal Aortic AneurysmMycotic Suprarenal Aortic AneurysmMycotic Suprarenal Aortic Aneurysm :Annals of Vascular Surgery Volume 1, Issue 4, May 1987, Pages 426-431

バンコマイシンとβ-lactam系抗菌薬のMSSA菌血症に対する 治療効果の比較

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バンコマイシンとβ-lactam系抗菌薬のMSSA菌血症に対する

治療効果の比較

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

黄色ブドウ球菌菌血症は、死亡率20%~40%と非常に重篤な疾患である。黄色ブドウ球菌の菌血症への代表的抗菌薬は、起因菌がMRSAならバンコマイシン（以下VCM）、MSSAならnafcilin,oxacilin,cefazolin等のβ-lactam系抗菌薬である。 ⁽¹⁾しかしMSSA菌血症に対する治療としては、薬剤感受性試験でMRSAではないという結果が分かるまでVCMを投与し、その後にβ-lactam系抗菌薬を投与するde-escalationが一般的である。⁽²⁾ このような従来の抗菌薬の投与方法が最適な治療法なのか疑問に思ったので、今回は、MSSA菌血症に対し、VCMまたはβ-lactam系抗菌薬を投与することによる治療効果の違いを、エンピリックな治療期間とそれ以後の期間のそれぞれで比較した。

　 Marin L Schweizerらは、エンピリックにVCMを投与されていたMSSA菌血症の患者の中で、nafcillin又はcefazolinに切り替えた群（66人）とVCMを投与し続けた群（56人）を対象に後ろ向きコホート研究を行った。その結果、nafcillin又はcefazolinに切り替えた群はVCMを投与し続けた群に比べて、死亡率が69%有意に低かった（ハザード比0.31,95%信頼区間0.10~0.95）。⁽³⁾

　Jennifer S McDanelらは、MSSA菌血症患者の最初の血液培養を行うための採血が実施された日から4日後~14日後の期間、β-lactam系抗菌薬を投与した群(4698人)と、同様に4日後~14日後の期間VCMを投与した群(935人)を対象に後ろ向きコホート研究を行った。その結果、β-lactam系抗菌薬を投与した群はVCMを投与した群より死亡率が35%有意に低かった（ハザード比0.65,95%信頼区間0.52~0.80）。また、採血が実施された日の2日前~4日後の期間、β-lactam系抗菌薬を投与した群(2659人)と、VCMを投与した群(3125人)を比較した結果、両群の死亡率に有意差は認められなかった（ハザード比1.03,95%信頼区間0.89~1.20）。⁽⁴⁾

R.Khatibらは、MSSA菌血症の患者の中で、薬剤感受性試験の前にVCMを投与し、その後にβラクタム系抗菌薬を投与した群（94人）と、βラクタム系抗菌薬のみを投与した群（62人）を対象に後ろ向きコホート研究を行った。その結果、3日間以上菌血症が持続する割合が、前者が56.3%に対し、後者が37.0%と、前者が後者より有意に高かった（p=0.03）。⁽⁵⁾

これらの研究から、薬剤感受性試験の判定の後にVCMからβ-lactam系抗菌薬にde-escalationすることは、VCMをde-escalationせずにVCMの投与を継続することに比べて、MSSA菌血症の死亡率を減少させる一方で、薬剤感受性試験の前にVCMを投与することは、β-lactam系抗菌薬の投与に比べて、死亡率こそ同等であるものの、MSSA菌血症の持続期間を延長させてしまう可能性があることが分かった。しかし、エンピリックに、VCMではなくβ-lactam系抗菌薬のみを、入院患者や、抗菌薬暴露歴のある患者、透析患者、長期療養施設入居者のようなMRSA感染の可能性の高い患者に投与することはリスクが高い。結局、このような患者に対しては、VCMやリネゾリド等の抗MRSA薬からβ-lactam系抗菌薬にde-escalationする方法が最善であると言える。

しかし、このような状態を解決するかもしれない方法がある。しっかりとしたエビデンスはないものの、VCMとβラクタムの組み合わせがVCM単独より、MSSAに対して効果的であることが示唆されている。⁽⁶⁾もしMSSAに対し、VCM単独より有効な、VCMとβラクタム系抗菌薬の併用方法が確立されれば、エンピリックなVCM投与によりMSSA菌血症患者が受ける不利益を緩和するかもしれない。今後、VCMとβラクタムの併用に関する研究が進むことを期待している。

参考文献

• ハリソン内科学日本語版第3版　p1013
• Daniel J Sexton et al Clinical approach to Staphylococcus aureus bacteremia in adult. Up to date
• Marin L Schweizer et al. BMC Infectious Diseases 2011, 11;279
• Jennifer S McDanel et al. Clinical Infectious Diseases 2015;61(3):361-7
• Khatib et al. Eur Clin Microbiol Infect Dis (2006) 25: 181-185
• Kevin W. McConeghy et al Clinical Infectious Disease 2013;57 (12):1760~1765

黄色ブドウ球菌菌血症が感染性心内膜炎を合併する高リスク因子は何か

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

黄色ブドウ球菌菌血症が感染性心内膜炎を合併する高リスク因子は何か

　黄色ブドウ球菌による菌血症(Staphylococcus aureus Bloodstream Infection :SAB)の合併症である心内膜炎はカテーテルやステントなど血管内デバイスの使用の増加もあって発生が上昇している。黄色ブドウ球菌によるカテーテル関連感染症のうちの25%に感染性心内膜炎(Staphylococcus aureus infective endocarditis: SAIE)が合併するとされ、手術等の治療方針が大きく変化する。黄色ブドウ球菌に対する有効な抗菌薬が存在するにもかかわらず、SAIE死亡率は20~40%と高い水準にある。⁽¹⁾従ってSABの患者の中からIEを合併するリスクを調べた。

　Vincent Le MoingらのVIRSTA study groupはフランスの病院で2008人のSAB患者に対し前向きコホート研究を行った。まず患者を院内感染、市中感染、院外での医療関連感染の3つに分類すると、院内感染に対して院外での医療関連感染と市中感染は統計学的に有意差が認められた(院内感染をOR=1とするとそれぞれOR=3.76, OR=1.97, p<0.0001)。他には静脈注射薬の利用(OR=5.46, p<0.0001)、弁置換(OR=6.52, p<0.0001)、弁疾患(OR=3.27,p<0.0001)、C反応性蛋白>190mg/L(OR=2.19, p<0.0001)、またSABの診断から48時間以内の重度の敗血症または敗血症性ショック(OR=1.89, p=0.0005)、塞栓(OR=15.5, p<0.0001)、髄膜炎(OR=12.3, p<0.0001)、また48時間以上血液培養が陰性にならないこと(OR=3.69, p<0.0001)は統計学的にリスクが高いと言えることが分かった。 ⁽²⁾

　またRasmus V. Rasmussenらがデンマークの病院で244人のSAB患者に対し行った調査では、SAIEの高リスク因子として統計学的に有意差あるといえる要素は、感染源不明(IEを合併38% vs. IEを合併しない16%, p=0.001)、市中感染(57% vs. 34%, p=0.002)、静脈内薬物乱用(4% vs. 1%, p=0.2)、IEの既往(4% vs. 1%, p=0.2)、既存の心臓弁疾患の存在(19% vs. 4%, p=0.001)、人工心臓弁またはCRMDの使用(それぞれ11% vs. 7% p=1.4、 13% vs. 4% p=0.02)、また症状としては心雑音(43% vs. 18%, p<0.001)、塞栓(25% vs. 3%, p<0.001)、および血管または免疫学的現象の存在(11% vs. 1%, p<0.001)があった。これらの要素または症状を1つ以上有する者を高リスク患者、1つも持たない者を低リスク患者と定義すると、低リスクSAB患者におけるIEの有病率は5％であったのに対し、高リスクSABの患者の有病率は38％であった(p=0.007)。⁽³⁾

　以上のことから、SABの患者の中でSAIEを合併する可能性を考えるうえでリスク因子を考慮することは臨床的にも有効であり、2つの研究で高リスクの要素に差はあるものの、市中感染や感染源が不明な場合、薬物の静注をしている場合、既存の心疾患や血管内デバイスの留置、2日以上改善されない熱、重症敗血症や髄膜炎の合併、心雑音、塞栓等がある患者はSAIEを合併するリスクが高いと評価し、特にSAIEの可能性を疑って血液培養検査、心エコーなど行い観察すべきだと考えられる。

参考文献

(1)ハリソン内科学第4版

(2) Vincent Le Moin, et al. Staphylococcus aureus Bloodstream Infection and Endocarditis - A Prospective Cohort Study.　PLoS One. 2015 May 28;10(5):e0127385.

(3) Rasmus V. Rasmussen, et al. Prevalence of infective endocarditis in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia: the value of screening with echocardiography. Eur J Ec

抗菌薬治療においてde-escalationは患者の死亡率を減少させるか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

抗菌薬治療においてde-escalationは患者の死亡率を減少させるか

　抗菌薬治療の原則は大きくわけて4つあり、経験的治療（empiric therapy）原因限定治療（definitive therapy）予防的抗菌薬投与（prophylactic therapy）先制攻撃的投与（preemptive therapy）である。感染症の初期治療において診断の時点で起因菌が判明していない場合、起因菌の可能性がある微生物全てに対して効果が期待できるとされる広域抗菌薬による治療を行う。これを経験的治療という。また起因菌が判明した場合、その起因菌に有効な狭域抗菌薬による治療を行う。これを限定的治療という。De-escalationは経験的治療から限定的治療に変更することをいう。

　今回BSL実習を受けde-escalationの概念を知り、合理的な概念だと思うと同時に本当に有用なのか疑問に感じた。今回は患者の予後の改善の一つの指標として、死亡率の観点からde-escalationが有用か検証していきたい。

　Garnacho-Monteroら（2）の報告は、ICUに入室した重症敗血症患者と敗血症性ショック患者712例を登録した前向き観察研究である。そのうち実際には628例が適応した。(84例は培養結果が判明する前に亡くなった)de-escalationは219例(34.9%)に適応され、多変量解析では院内死亡に関連した独立因子は敗血症ショック、培養結果確定日、SOFAスコア、不適切な初期抗菌薬治療であったのに対しde-escalationが院内死亡を防ぐのに関連した因子であった（OR 0.58, 95%CI 0.36-0.93）。適切な経験的抗菌薬治療を受けた403例の解析では、培養結果確定日のSOFAスコアが死亡関連因子であったのに対しde-escalationが死亡保護関連因子であった（OR 0.54, 95%CI 0.33-0.89）。傾向スコア調整ロジスティック回帰モデルにおいてもまた90日予後でもde-escalationは保護因子であった。これらのことから、重症敗血症および敗血症性ショックにおけるde-escalationは低い死亡率と関連していたことがわかった。

　Turzaら（2）の報告は、2009年8月から2011年12月の間の1次,3次医療外科のICUでの感染治療レビューのうちde-escalation治療かそうでないかで分類し解析した。解析した2658例のうちde-escalation群が995例でnon-deescalation群が1663例であった。患者の性別（男性60％対男性58％　P=0.4）と年齢（55±16歳対56±16歳　P=0.1）はほぼ同じ条件で検証した。するとde-escalation治療群とnon-deescalation治療群で大きな死亡率の差が認められた(15 ± 13 d 対 13 ± 13, p = 0.0001)多変量解析では、de-escalation治療群が死亡率を減少させた。（OR = 0.69; 95%CI, 0.49-0.97; p = 0.04）

　以上の結果から考察すると抗菌薬のde-escalationは死亡率に関しては有意に下げられると考えられる。患者の死亡率を下げるという観点から抗菌薬のde-escalationは積極的に取り入れるべきである。

reference

1)J. Garnacho-Montero, A. Gutiérrez-Pizarraya, et al. De-escalation of empirical therapy is associated with lower mortality in patients with severe sepsis and septic shock; Intensive Care Medicine 2014; 40: 32-40

2)Turza KC, Politano AD, et al. De-Escalation of Antibiotics Does Not Increase Mortality in Critically Ill Surgical Patients; Surg Infect (Larchmt) 2016; 17(1):48-52

カテーテル関連血流感染（catheter related blood stream infection：CRBSI）の予防にクロルヘキシジンアルコールとポピドンヨードのどちらが有用か

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

カテーテル関連血流感染（catheter related blood stream infection：CRBSI）の予防にクロルヘキシジンアルコールとポピドンヨードのどちらが有用か

米国CDC2011年のガイドラインによると、カテーテル挿入前にはポピドンヨード(以下PVI)よりも、クロルヘキシジンアルコール（以下CH-AL）＞0.5% で消毒することが推奨されている。^①

しかし、日本では海外のガイドラインで推奨されている2%CH-ALが使用不可能であり、使用率は10%ポピドンヨードが77%、0.5%CH-ALが15%である。^②そこで、CRBSIの予防にクロルヘキシジンアルコールとポピドンヨードどちらが有用か考察する。

1991年にMakiらは外科集中治療患者668人に対しての中心静脈および動脈カテーテル挿入例に対して10％ポビドンヨード、70％アルコール、2％CH-ALを用いたランダム化比較試験を行った。100device-daysあたりのCRBSI発生件数はCH-ALが0.5、アルコールが2.3、PVIが2.6とCH-ALを用いたものが一番低かった。^③

2000年に HumarらがICU入室患者242人において,成人の中心静脈カテーテルに対して 0.5%CH-ALと10%PVIを比較したが結果はCRBSI発生件数 に有意差は認められなかった。(4.6/1,000 device-days vs 4.1/1,000 device-days) ^④

2002年のChaiyakunaprukらによる4143件メタアナリシスによると、CH-AL(0.5-2.0%)はPVIと比較してCRBSIのリスクを51％減少させる（相対危険度0.49）と報告されている。^⑤

以上のことよりCH-ALはPVIよりも優位であると言えるが各研究のCRBSI発生率に差があることも少し影響しているのかもしれない。また、日本で使われている0.5%CH-ALに関してはPVIと有意差はみられなかったので、日本でのCRBSIの予防に適しているのかはわからない。

調べたところ最近日本では1%CH-ALも製品化され、神戸大学でも使われているようだが、1%CH-ALとPVIの優越性は示されていない。

参考文献:

• HICPAC and N.,P.O’Grady et al. 2011 Guidelines for Prevention of Intravascular Catheter-Related Infections.
• 安田英人　JSEPTIC臨床研究委員会。日本集中治療教育研究会.簡単アンケート第12弾 (2012年2月実施)
• Maki D.G., et al. Prospective randomised trial of povidone-iodine, alcohol, and chlorhexidine for prevention of infection associated with central venous and arterial catheters.   Lancet.(1991)338:339-43
• Humar A., et al. Prospective randomized trial of 10% povidone-iodine versus 0.5% tincture of chlorhexidine as cutaneous antisepsis for prevention of central venous catheter infection. Clin. Infect. Dis. (2000) 31:1001-7.
• Chaiyakunapruk N, et al. Chlorhexidine compared with povidone-iodine solution for vascular catheter-site care: a meta-analysis.   Ann. Intern. Med. (2002)136：792-801.