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「成人のMRSA菌血症でバンコマイシン単剤投与よりも推奨される治療はないか？」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

感染症内科BLSレポート

「成人のMRSA菌血症でバンコマイシン単剤投与よりも推奨される治療はないか？」

　MRSAの菌血症に対して長期にわたる臨床実績からバンコマイシン(VCM)が使われることが多いが、VCMよりも推奨される治療はないか疑問に思い、調べることにした。

・VCMとダプトマイシン（DAP）の比較

　黄色ブドウ球菌菌血症の患者246人をDAP(6mg/kg/day)で治療した124例と抗ブドウ球菌ペニシリンもしくはVCMと低用量のゲンタマイシンで治療をした122例の対照群に無作為に割り当て、投薬終了から42日後の治療の成功を評価した研究¹⁾がある。246例のうちMRSA菌血症はDAP群で45例、対照群で44例であり、治療効果はDAP群と対照群で有意な差はなかった（44.4% vs. 31.8%, P=0.28）。よってMRSA菌血症の治療ではDAPはVCMに対して非劣性であると証明された。またこの研究では、VCMの重大な副作用である腎毒性についても比較しており、治療中に腎機能の低下がみられた患者の割合はDAP群の方が対照群より優位に低かった（治療終了時：11.0% vs. 26.3%, p=0.004）。標準治療群内での腎障害の割合は、VCMと抗ブドウ球菌ペニシリン間で差はなかったので、VCMとDAPに限定してもDAPの方が腎障害の頻度は低いといえる。以上のことから、DAPはVCMに対して非劣性であり、むしろ腎障害のリスクの高い患者にはDAPの方が安全に使用できるかもしれない。

・VCMと他剤の併用について

　IDSAのMRSA感染症治療ガイドライン²⁾によればMRSA菌血症に対してVCMとリファンピシンの併用がVCM単剤投与よりも菌血症の期間を延長したと記載されている。併用療法については他にJoshua.Sらが、18才以上のMRSA菌血症の患者60人をVCM単剤での治療群（29例）とVCMとフルクロキサシリン併用療法群（31例）にオプーンラベルで無作為に割り付けMRSA菌血症の持続期間を検討した研究³⁾がある。この研究によればMRSA菌血症の持続の中央値は併用療法群が標準治療群の65％（95％信頼区間:41%~102%:p=0.06）であったが有意差はなかった。さらに2群間において90日間の死亡率や腎毒性、肝毒性など副作用の頻度にも有意差はなかった。筆者らは大規模なRCTであれば菌血症の持続期間を短くすることを証明出来るかもしれないと記述していたが、死亡率や副作用の有意差も証明できなければ、臨床的に有益ではないと考える。結局、この研究もVCMと他剤併用療法の有用性を統計学的に示すことが出来なかった。

　結論として、成人のMRSA菌血症に対してVCM単剤投与よりも有意差をもって有効な治療を見つけることは出来なかった。現状として、MRSA菌血症に対してはVCMもしくはDAP投与し、腎機能の悪化が懸念される患者に関してはDAPの使用を選択することがよいだろう。

<参考文献>

1) Fowler VG Jr et al. Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus: N Engl J Med. 2006; 355(7): 653-665

2) Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Disease 2011: 52(1 February)

3) Combination of Vancomycin and β-Lactam Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: A Pilot Multicenter Randomized Controlled Trial. Clinical Infectious Diseases 2016;62(2):173–80

 

寸評：タイトルがMRSAに対する治療薬を対象にしているのですから、ダプトマイシンと併用薬のみならず、網羅的に抗MRSA薬を検証すべきでした（たくさんあります）。文献のつまみ食いからは一般的な結論は下せないのです。まあしかし、小さくまとまるよりも大きなテーマと取っ組み合って玉砕するほうが将来性は高いので、学生のときはたくさん玉砕してください。そのほうが成長の可能性は高いのです、ほんと。

感染性心内膜炎の除外診断になぜ経食道心エコーが必要なのか？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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感染性心内膜炎の除外診断になぜ経食道心エコーが必要なのか？

感染性心内膜炎の診断にはDukeの診断基準が現在最も使われている。その中でも心エコー所見は二大基準の一つに数えられており、感染性心内膜炎の診断に欠かせない。心エコーには経胸壁心エコー（transthoracic echocardiography,TTE）と経食道心エコー（transesophageal echocardiography,TEE）の二つがあるが、TEEは患者にとっては苦痛が大きくまたコストも高い検査であると感じた。そのためなぜ感染性心内膜炎の除外診断のためにはTEEが必要なのかについて考察した。

Daniel WGらは感染性心内膜炎の弁輪周囲膿瘍を診断するのにTTEとTEEの２つの方法を比較した。(（１）)結果はTTEでの感度・特異度は各々28.3％・98.6％に対して、TEEでの感度・特異度は各々87.0％・94.6％であり、自己弁でも人工弁でも、TEEはTTEに比べて感度が優れていた。

Jassal DSらは感染性心内膜炎の可能性が高そうな自己弁の患者での疣贅を見つけるのにharmonic transthoracic echocardiography（hTTE）とTEEを比較した。(（2）)結果はhTTEの感度84%、特異度87%であった。またhTTEで陰性と判断された患者でTEEを用いると感染性心内膜炎と診断されたのは17%であった。

Barton Tらは医療関係黄色ブドウ球菌菌血症の患者でスクリーニング的にTEEを実施した。(（3）)最終的に感染性心内膜炎の診断に至ったのは全体で４%、臨床的に感染性心内膜炎を疑った群では13%、疑いが低い群では1.1%だった。よって疑いが低い群ではTEEを行う意味は少ない。しかし人工血管・ペースメーカー・持続する菌血症・血液透析の患者の場合には感染性心内膜炎を持つ可能性が高くなるという結果だった。

以上により、TEEはTTEより感度が高く除外診断には適している。しかしTTEにはhTTEといった感度の低くない方法もある。またTEEを行うのは、Dukeの診断基準で可能性が高いと診断されている患者で心エコー所見を得ることで確定診断出来る場合、人工血管・ペースメーカー・持続する菌血症・血液透析の患者などもともと感染性心内膜炎の可能性が高い場合などに限っては有用であることが分かる。よって感染性心内膜炎の除外診断には必ずしもTEEが必要ではない。

【参考文献】　（１）Daniel WG, Mugge A, Martin RP, et al.Amin Aminbakhsh Improvement in the diagnosis of abscesses associated withendocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med. 1991 Mar 21;324(12):795-800.

（2）Jassal DS,　Aminbakhsh A, et al. Diagnostic value of harmonic transthoracicechocardiography in native valve infective endocarditis: comparison withtransesophageal echocardiography. Cardiovasc Ultrasound. 2007 May 19;5:20.

（3）Barton T, Moir S, et al. Low rates of endocarditis inhealthcare-associated　Staphylococcus aureus bacteremia suggest thatechocardiography might not always be required. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016 Jan;35(1):49-55.

 

寸評：なぜTEEが必要ないのか、結論に至るまでの理路が理解できません。情報を詰め込んで入るものの、その情報の解釈が非常に弱いです。　「疑いが低い場合はTEEは必要ではない」とありますが、それは（TTE,ｈTTE含め）「すべての検査」において言えることなのではないでしょうか？すべての検査に一般化できる事象をもってTEEの特異性を論ずるのは不可能です。普段から一所懸命ものを考える訓練をしましょう。スーパーバイザーの責任も大きいですが。

着想はしっかりしていて面白いのだから、時間制限無しで、次のチャンスが有ればかなりよいレポートが書けると思います。これを踏み台にして精進してください。

心臓血管手術後、胸骨の手術部位感染を予防するには。（抗菌薬投与以外）

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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心臓血管手術後、胸骨の手術部位感染を予防するには。（抗菌薬投与以外）

胸骨の手術部感染（SSI）は胸骨正中切開を伴う開胸手術の合併症の一つである。皮膚表面の感染にとどまらず、胸骨に骨髄炎を起こした場合、徹底的なデブリードマンそして4週間から6週間の経静脈的な抗菌薬の投与、さらに経口による抗菌薬の投与が必要になる。¹⁾皮膚の傷が塞がらなければ、形成外科的な手術が必要となる場合もあり、また、縦隔炎に進行した場合は、命にかかわることもある。心臓血管後の術後にSSIが起こる割合は1.3～12.8%である²⁾が、抗菌薬を投与する以外にその発症を予防できる方法があるかを調べた。

SSIの予防に効果がありそうなデバイスとして、Genta-Coll® resorbとInteguSeal®が挙げられる。Genta-Coll® resorbは止血のためのコラーゲンのスポンジで、局所の感染予防のために、アミノグリコシド系抗菌薬のゲンタマイシンが含ませてあるもの³⁾である。InteguSeal®は、微生物密閉剤で、皮膚の常在菌を密閉し、不活化させることで、MRSAやE.coli、S.epidermidisなどが手術での切開部に侵入するのを防ぐ⁴⁾ものである。

2012年から2014年にかけてChristoph Schimmerらは、冠動脈バイパス術を受けた996人の患者を、標準的な消毒のみを受けたStandard group（S-group）、Genta-Coll® resorbを手術の最後で胸骨を接合する際、胸骨の間と下に差し込んだGenta-Coll group（G-group）、そして標準的な皮膚消毒の後、切開を予定している部位にInteguSeal®を塗布したInteguSeal group（I-group）の3群に分けて、入院中および退院後3か月までにSSIが発生するかどうかを主要評価項目にして前向き無作為比較対照試験を行った。すべての患者は予防的に、皮膚切開の30分から60分まえと術後24時間から48時間までセフロキシムの投与を受けている。

結果は、すべてのSSI発生率はS-groupで8.3%、G-groupで5.4%、I-groupで4.9%（P値=0.16）と統計学的な有意差はないものの、デバイスを使用したほうが減少する傾向を示した²⁾。

以上のことより、今回挙げた2つのデバイスはSSIの予防に効果的であるとは言えない。しかし、SSI発生率を減少させる傾向は示しているので、使用を考慮してもよいかもしれない。今後、冠動脈バイパス術以外の手術における効果や、デバイスを使用することによる有害事象の発生率、リスクが高い人のSSI発生率を下げるかどうかなどを調べることで、これらのデバイスの使用にメリットがあるかが分かるだろう。

【参考文献】

1)青木 眞（2015）『レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版』 医学書院

2)Christoph Schimmer.(2016). Prevention of surgical site sternal infections in cardiac surgery: a two-centre prospective randomized controlled study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 10.1093/ejcts/ezw225

3)RESORBAhttp://www.resorba.com/index.php/en/hemostasis-antibiotic-protection/genta-coll-resorb.html　（閲覧日：2016年10月26日）

4)HYLYARDhttp://www.halyardhealth.com/solutions/surgical-solutions/integuseal-microbial-sealant.aspx （閲覧日：2016年10月26日）

 

寸評：テーマの着眼点はよいですし、良い論文も見つけてきました。ただ、結論が若干弱いです。「統計的有意差がでない」ことが一体何を意味しているのか、根源的な議論をすればベターだったでしょう。レポートを書くときは分かりやすい結論に逃げずに、徹底的に思考することが必要で、神戸大に限らず日本の医学生は徹底的に考える訓練が足りません（我々教員の責任でもありますが）。

組織移行性に関してMRSAによる骨髄炎の治療にリネゾリド(LZD)はバンコマイシン(VCM)と比較して有効か

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２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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組織移行性に関してMRSAによる骨髄炎の治療にリネゾリド(LZD)はバンコマイシン(VCM)と比較して有効か　　　　　　

 

　感染症の治療にあたっては抗菌薬の感受性もさることながら、組織内濃度が重要である。特に、髄液や骨・関節では比較的移行性が制限されるため、抗菌薬の選択が重要である。組織移行性は分子サイズ、タンパク結合、親油性と酸/塩基特性といった薬物動態学的特徴を反映し、特に骨ではカルシウムとヒドロキシアパタイトへの結合を反映する。MRSAによる感染症に対する標準的な治療はVCMだが、骨髄炎においてLZDとどちらが有効であるかを検討した。

　VCMの骨対血清濃度比は、投与後0.7から6時間で0.05~0.67 とばらつきが大きいが、大部分では0.2~0.4であった^（1）。一方で、LZDの骨対血清濃度比は、投与後0.5から1.5時間で0.4~0.51である^（1）。VCMと比較して、データのばらつきが少ないのが特徴で、骨への組織移行性も高い。移行性が悪い抗菌薬でも投与量を増やせば組織内濃度は増加するが、少ない投与量で高い組織内濃度が得られれば、副作用を減少させることが可能であるし、また骨対血清濃度比のばらつきが小さければ小さいほど、一定量の薬剤投与でより予想しやすい治療成績を得られるのではないかと考える。ただし組織内濃度の測定法が標準化されておらず、VCMの骨対血清濃度比はばらつきが大きいため、これらのデータからのみでLZDとVCMの優劣を判断することは難しいと考えられる。

　動物実験レベルでは、ラットのMRSAによる骨髄炎では、単剤での比較は見つけることができなかったが、リファンピシン(RFP)との併用で、LZD+ RFPとVCM+ RFPの間で治療効果に有意差はなかった^（2）。ヒトでのMRSAによる骨髄炎の治療成績の優劣に関しては、臨床比較試験を行わなければ結論は出ないと考えられるが、臨床比較試験の文献を見つけることはできなかった。ただし一般的に骨髄炎の場合は4~6週の投与が必要で、LZDではコストの問題と長期の使用による血小板減少、骨髄抑制、視神経障害という副作用の点から、優位性が証明されるまではあくまでVCMの代替薬と考えられる。したがってMRSA骨髄炎に対する治療において、VCMと比較してLZDが有効であるとは言えない。

（1）Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, et al: Penetration of antibacterials into bone. Clin　Pharmacokinet 2009; 48: 89-124

（2）Paschalis Vergidis et al:　Treatment with linezolid or vancomycin in combination with rifampin is effective in an animal model of methicillin-resistant Staphylococcus aureus foreign body osteomyelitis.　

　Antimicrob Agents Chemother. 2011 Mar;55(3):1182-6.

 

寸評：いいですね。素晴らしい展開のレポートです。タイトルは論理的に間違っていて、正直「大丈夫かな」と思わせるものでしたが、テーマの着眼点や論理の構築、展開からの結論は実によくできていました。タイトルのぎこちなさまで計算のうちだったとしたら天才芸だと思います。

メトロニダゾール脳症が起こるリスク因子はなにか

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また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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メトロニダゾール脳症が起こるリスク因子はなにか

メトロニダゾール(MNZ)は嫌気性菌および原虫に有効な抗菌薬で、広い臨床適応が期待されている。 MNZ投与による中枢神経障害は稀だが重篤な副作用であり、これをメトロニダゾール脳症(MIE；metronidazole-induced encephalopathy) という。症状としては小脳失調(75%)、意識障害(33%)、痙攣(13%) などがあり、多くの場合MRIで小脳歯状核や脳梁膨大部に信号変化が見られる。一般的にMIEは投与期間と総投与量が発症リスクになるとされているが、その根拠と他のリスク因子について検索した。

1998年-2014年における本邦でのMIEの報告 34 例の文献的解析 (加藤英明ら)^１）によると脳膿瘍や肝膿瘍、Clostridium difficile 感染症等に対しMNZが投与され、平均投与期間61.3日、総投与量95.9gの後脳症を発症した。投与中止により平均 8.5 日で症状の改善が認められたが、2例(6.0%)に不可逆性の意識障害を残した。この解析によるとMIEは高齢者に多いことが示された。12例で他剤との併用療法を施したが特定の抗菌薬の併用とMIE発症リスクの関係は判明しなかった。

また、悪性腫瘍に対する放射線治療に高容量MNZを併用することで生存率を有意に改善させたという報告があり、それに対しFrytak Sらは、その療法において痙攣発作を呈した3例を紹介している^２）。MNZをそれぞれ6 g/m² (10.4 g)を隔日、3 g/m²を隔日、1 g/m² (2 g)を3回/日で投与し、前２例では５回目(９日目)の投与後に、最後の1例では７日目の投与後に大発作を起こし、その後６-９か月後に死亡した。また、MNZの総投与量が痙攣発作に関与するとの論文^３）もあり、記載されたMNZ関連発作の例でいずれも累積40g以上のMNZが投与されていたとしている。

一方Akira Kuriyama らのsystematic review^４）では1965年−2011年におけるMIE発症の患者64人を対象とした解析が行われた。主な症状としては小脳機能障害、精神状態の変化、発作があり、脳症出現までの投与期間は中間値で54日であったが26％は一週間以内に、11％は72時間以内に発症した。投与中止により多くの患者が症状の改善（29％）または完全な消失（65％）があり、そこには有意な性差、年齢差は認められなかった。MIE 発症についてMNZの投与量、期間は必ずしも相関しないと結論づけられた。

またMNZは中枢神経系への移行性が高い薬剤であり、30～60％が肝で代謝されるが、肝性脳症がある場合には半減期6～8時間が3倍に伸び、MIEの発症リスクが上がるとされる^５）。血液、髄液中のMNZ濃度を測定することでリスク評価が行える可能性はあるが、ルーチンでの測定方法が確立しておらず臨床現場での測定は困難である。先の加藤らの調査では基礎疾患として肝疾患・代謝障害がそれぞれ９例、７例あった。これらの患者でMNZの代謝が低下し、代謝異常の影響を受けやすい小脳歯状核に乳酸蓄積等による可逆性の浮腫性病変が起こることで構音障害・失調を呈するのではないかと推測される。

これらの論文から、MIEのリスク因子としては一回投与量・総投与量が多いこと、高齢であること、肝疾患や代謝障害、肝性脳症の基礎疾患があること、があげられる。薬剤の投与においてその意義を考えて必要以上に漫然と投与しないようにすることは常に必要だが、MNZにおいては特に高齢者や上記の基礎疾患を持つ患者においてより慎重に投与することが重要だと考えられる。一方、低用量短期間の投与でもMIE発症例があり、前述のリスク因子を有していない場合にもMIEは起こりうることを留意しておく必要があると考えられる。

引用文献

• メトロニダゾール誘発性脳症 2 例の症例報告および国内32 例の文献的考察　加藤 英明ら感染症誌 89:559~566,2015〕

２）Neurologic Toxicity Associated with High-Dose Metronidazole Therapy　Frytak S, et al. Ann Intern Med. 1978 Mar;88(3):361-2.

３）Convulsions associated with high cumulative doses of metronidazole. Halloran TJ. See comment in PubMed Commons below Drug Intell Clin Pharm. 1982 May;16(5):409.

４）Metronidazole-induced central nervous system toxicity: a systematic review. Kuriyama A1, et al.　Clin Neuropharmacol.  2011; 34(6):241-7 (ISSN: 1537-162X)

５）Metronidazole-induced encephalopathy in a patient with liver cirrhosis Cheong HC, et al. The Korean Journal of Hepatology 2011;17:157-160 DOI: 10.3350/kjhep.2011.17.2.157

 

寸評：よく勉強しました。レポートの情報量としては十分だと思います。ただ、文章と文章のつながりが悪く、情報を詰め込んだ感じはします。文章と次の文章の流れをよく考えて、読みやすいコンテンツにするよう心がけましょう。そうすればよりよい文章が書けるようになります。

CDI（Clostridium Difficile Infection）の治療におけるバンコマイシン漸減療法は初発時と再発時のどちらに用いるべきか。

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CDI（Clostridium Difficile Infection）の治療におけるバンコマイシン漸減療法は初発時と再発時のどちらに用いるべきか。

 

CDIは治療後の再発の頻度がいまだに高く、問題となっている。CDIに対して治療された患者の6～25％において少なくとも1回は再発を認めているとも報告されている¹⁾。SHEA（Society of Healthcare Epidemiology of America）とIDSAが2010年に発表したCDIの診療ガイドライン²⁾によると、初発のCDIに対する治療の第一選択はメトロニダゾールまたはバンコマイシンの投与であり、1回目の再発例に対しては初回治療と同様の抗菌薬を用いることが推奨されている。一方で、2回目の再発に対してはバンコマイシンの漸減療法が推奨されている（Strength of recommendation: B-Ⅲ）。CDIの治療においてバンコマイシン漸減療法は初発時と再発時のどちらに用いるべきなのだろうか。

バンコマイシン漸減療法はCDIの2回目の治療において有用であるとされているが、その根拠論文は2010年にMcFarland LVらが発表したものである²⁾。これは最低でも過去2ヶ月にわたってCDIを再発していた患者163名を、治療法（バンコマイシンおよびメトロニダゾールの投与量や投与間隔）によって分類し、それぞれの治療法におけるCDIの再発率を調べたコホート研究である。バンコマイシン漸減療法にて治療した場合、再発率は31％（29人中9人）であるのに対し、バンコマイシン1g/dayにて治療した場合の再発率は71.4％であり、バンコマイシン漸減療法において再発率の有意な低下が見られた（P=0.01）。統計学的に比較されてはいなかったが、その他の異なる投与量のバンコマイシンにて治療した場合よりも、バンコマイシン漸減療法で治療した場合の方が再発率は低かった。ただし、この研究では対象とした患者の再発回数にばらつきがあるため、厳密に2回目の再発に対してバンコマイシン漸減療法を用いるべきだと結論づけることはできない。

残念なことに、初発のCDIに対してバンコマイシン漸減療法を用いた臨床研究は見つけることが出来なかった。ただ、初発のCDIに関しては、バンコマイシンやメトロニダゾールを用いた従来の治療法で十分な治癒率が達成されており、治療にかかるコストや治療の複雑さも考慮すると、バンコマイシン漸減療法を初発時に用いる必要はないと考えられる。そして一方で、再発回数に幅は認めるが、上記の論文を尊重すると複数回の再発例に対してバンコマイシン漸減療法は有効であると考えられる。

以上の考察から、CDI治療におけるバンコマイシン漸減療法は再発時に用いるべきだと考えられる。

 

 

 

1）Bartlett JG et.al.Clin Infect Dis 1992;15:573-581

2）Stuart H et.al. Infect Control Hosp Epideiol 2010;31(5):431-455

3）McFarland LV et.al. Am J Gastroenterol. 2002 Jul;97(7):1769-75.

 

寸評：テーマは非常に面白かったです。研究テーマになりそうなくらいです。ただ、後半は尻すぼみになりました。まあ、学生レポートの半分以上は尻すぼみになりますし、時間と空間の制限があるので許容範囲内だと思います。お疲れ様。

市中発症の蜂窩織炎に対するエンピリック治療でMRSAをカバーする必要があるか？

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市中発症の蜂窩織炎に対するエンピリック治療でMRSAをカバーする必要があるか？

　市中発症の蜂窩織炎では、Streptococcus pyogenesやStaphylococcus aureusが原因菌であるものがほとんどであり¹⁾、エンピリック治療の第一選択薬はβ-ラクタム系抗菌薬である²⁾。これはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)をカバーしていない。しかし、毎年、βラクタム抗菌薬に耐性のある黄色ブドウ球菌株の増加が認められており、すべてのブドウ球菌の約1/4はMRSAであるという報告もある。また、MRSAによる感染症は入院患者のみに限定されなくなってきている。市中発症型黄色ブドウ球菌感染症の12%がMRSAによるものと報告され、地域によっては、その割合はさらに高いものとなっている³⁾。市中発症の蜂窩織炎におけるエンピリック治療でMRSAをカバーする必要はないのだろうか。

　2014年のIDSAによる皮膚軟部組織感染症に関するガイドライン⁴⁾では、MRSAによる蜂窩織炎はまれであり、あらかじめMRSAが疑われるようなリスク(全身性の感染徴候がある、貫通性創、他の部位のMRSA感染を持つ、鼻腔MRSA保菌、薬物注射歴、SIRS)がない場合には、そのための抗菌薬を追加する必要はないとしている。この根拠となっているのはJeng.Aらによる研究である⁵⁾。これは、血液培養などで原因菌が特定できなかった蜂窩織炎のうちβ-溶血性連鎖球菌(BHS)によって引き起こされた症例の割合とβ-ラクタム系抗生物質に対する患者の反応率を分析したものである。その背景には昨今のMRSAの流行を受けて、軟部組織感染症の原因菌としてMRSAをカバーする必要があるかを調べることで、適正な抗菌薬治療へとつなげる狙いがある。2004年12月から2007年6月までの期間にロサンゼルスの医療機関で行われた前向き研究の結果、登録された248人の患者のうち、69人は分析から削除されたが、残りの179人の患者のうち、培養で起炎菌の同定ができなかった蜂窩織炎の73％は、抗SAO抗体陽性あるいは抗DNase-B抗体陽性を示し、BHSによって引き起こされていた。 β-ラクタム系抗生物質治療結果の分析では、BHSと診断された患者では、97％（73分の71）で反応を示し、BHSによる蜂窩織炎を持っていなかった患者では91％（23分の21）で良好な反応を有したことを明らかにした。全体の応答率としては95.8%（121分の116）であったというものだ。すなわち、MRSAの流行にもかかわらず、原因菌の培養が不能な蜂窩織炎においても、原因菌としては未だにBHSが多く、それゆえβ-ラクタム系抗菌薬による治療が効果的であるということができる。

　以上のように、米国においては、あらかじめMRSAが疑われるようなリスクがない場合には、市中発症の蜂窩織炎に対してエンピリック治療でMRSAをカバーする必要性はないという結論であるが、日本での蜂窩織炎におけるMRSAの割合に関する分析はほとんど行われておらず、市中発症の蜂窩織炎に対しては、米国同様の結論を出していいのかは判断できなかった。今後、新たな報告により、日本での蜂窩織炎におけるMRSAの割合が示されることで、MRSAをカバーする必要性があるかどうかが判断できることを期待する。

• レジデントのための感染症診療マニュアル第3版　青木眞著
• Swartz MN: Cellulitis. N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):904-12.
• 抗菌薬マスター戦略　非問題解決型アプローチ　Alan R. Hauser著　岩田健太郎 監訳
• Dennis L. Stevens at al: Practice Guidelines or the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections:2014 Update by the Infectious Diseases Society of America
• Jeng A, Beheshti M, Li J, Nathan R: The role of beta-hemolytic streptococci in causing diffuse, nonculturable cellulitis: a prospective investigation. Medicine (Baltimore). 2010 Jul;89(4):217-26.

寸評：良いレポートです。ただ、自分の引用している論文を十分に理解していませんでしたね。A４一枚なので、自分で書いたことが何なのかは調べておくべきでした。でも、それは小さな瑕疵です。ちょっと瑕疵があり、全体的に良ければ、今後どうすれば改善、成長できるのかは簡単にわかりますから。

疣贅の大きさは感染性心内膜炎の手術適応を判断する上でどのように有用なのか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

疣贅の大きさは感染性心内膜炎の手術適応を判断する上でどのように有用なのか

 

 

感染性心内膜炎(IE)の手術の適応は明確な規準は決まっておらず総合的に判断するが、疣贅の大きさが10mm以上のときには適応になることが多い。疣贅の大きさがどのような根拠で、どの程度判断材料となるのか調べてみた。

 

Marina Leitmanらの研究では1998年から2010年までにAssaf Harofeh Medical CenterでIEと診断された146名のうち、正確に疣贅の大きさを測定できた102名のデータを集めて解析した。その結果、60歳以上で10mm以上の疣贅がある群は死亡リスクが高くなっていた(38%, P<0.05)。しかしもっとも高い死亡リスクは病原微生物がMRSAであることだった(45%, P<0.01)。また10mmの疣贅がある群は膿瘍が優位に見られた(17%, P<0.001)。

また、Franck Thunyらは欧州の複数の施設のIEの患者384名の前向きコホート研究を行い、臨床症状、病原微生物、心エコーの所見が塞栓症、1年死亡率の予測因子となるかを調べた。単一変数解析では、治療介入後新規に塞栓症を発症した群としていない群を比較すると疣贅の大きさは15.5mm[range, 0 to 40] versus 9mm[range, 0 to 50] (P<0.001)となり、疣贅の大きさは予後予測因子であるといえる。また、疣贅の大きさが10mm以上と以下の場合で比較すると塞栓症を起こした頻度は13.7%[26/190] versus 1%[2/194](P<0.001

)となり10mm以上では明らかに塞栓症を起こしやすい。

 

以上よりある一定以上の大きさの疣贅では、塞栓症を含む合併症のリスクが上昇することは明らかであるといえる。しかし、疣贅の大きさごとにIEの外科的治療と抗菌薬のみでの治療とを比較するようなstudyは調べた範囲では見つからなかった。手術療法を行うと予後が良いという直接的なデータはなく、早期に手術介入を行えば、塞栓のリスクを減らせるという理論的な根拠のみに基づいている。手術の適応は疣贅の大きさのみで判断せず、その他の要因も考慮するのがベターではないだろうか。

 

参考文献

Marina Leitman, Vegetation size in patient with infective endocarditis: European heart journal – Cardiovascular imaging (2012)13,330-338

Franck Thuny, Risk of embolism and death in infective endocarditis: Prognostic value of echocardiography: J Am Coll Cardiol (2002)9:1489–95.

 

寸評：このレポートを書いたあとで、重要な論文が見つかったそうですね。５時間ルールをフェアに護ったのは立派です。それでいいんですよ。

短腸症候群患者において、どの程度小腸が残存していれば経静脈栄養からの離脱が見込まれるか

短腸症候群患者において、どの程度小腸が残存していれば経静脈栄養からの離脱が見込まれるか

短腸症候群(short bowel syndrome; SBS)とは何らかの理由で小腸の大部分を切除した際に起こる吸収不良状態を指す。栄養吸収が不十分である場合SBS患者ではしばしば経静脈栄養(以下PN; parenteral nutrition=腸管外栄養を同義として用いる)を行う。しかし、この時、カテーテルからの血管内感染や肝障害などの有害事象が問題となる。したがってSBS患者は可能なかぎり経口摂取のリハビリを行い、PNから離脱することが望まれる。PNからの離脱の可能性は残存小腸の長さ、残存する小腸の部位（空腸、回腸）、結腸と回盲弁の有無、腸管の吻合形態といった要因に関連するが、残存小腸の長さはその中でもPNからの離脱に強く相関すると考えられており、今回は残存小腸の長さとの関連を考察する。

成人における両者の関係に関するデータは限られているため、まず、参考として新生児発症における、規模が大きく調査形式の整った研究¹⁾について述べる。アメリカにおけるこの研究は171人の新生児(調査開始時の平均年齢33.1 週 ± 4.6 週 ; range 23–40 週)SBS患者に対して行われた。平均フォローアップ期間は4.1年± 4.8 年 (range 66 日–24.3年) 。26人 (15.2%)が死亡し、110人(64.3%)がPNを離脱した。この研究ではそれぞれの患者のデータより想定された正常小腸長に対する残存小腸長割合をもとに、10％をPNからの離脱可能性が大きく変わるカットオフ値として提唱している。＜10％では11.1%の患者がPNから離脱した一方で、≧10％ではその割合は74.8%となっている。このときp= 0.002であり、≧10%では離脱できた患者が有意に多い。

次に上海での38人のSBS患者(平均年齢38.0 ± 16.0歳、range 7-68歳)の経口栄養のリハビリ効果に関する研究^２)を元に成人の場合について考える。この研究では残存小腸の長さによる比較は行われていないが、各患者について個々の残存小腸長、またその後の死亡、PNを離脱できたかについての転機が記載されているため、上記の新生児での研究を参考に統計処理を行い考察した。この研究では各患者の想定正常小腸長に対する残存小腸長の割合が記載されていないため、アジアの成人の小腸の長さは生体内で3m前後とされていることから、その10％にあたる30cmを中心に20cm,30cm,40cmをカットオフ値候補として設定した。この研究では調査終了まで生存した患者は33名であり、30cmをカットオフ値とすると、残存小腸長が＜30の者は7人、≧30は26人である。このうちPNを離脱した者はそれぞれ、1人(14.3%),21人(80.8%)p=0.000445となる。20cmでは同じく0/4(0%),22/29(75.9%)p= 0.00170、40cmの場合11/20(55%),11/13(84.6%)p=0.0823である。

以上よりこの研究において、また私の考察において、集団の小ささや、治療の幅、設定した想定正常小腸長など不正確さは存在するが、残存小腸腸はPNの離脱可能性に強く相関しており、20cmまたは30cmをカットオフ値とするとPNからの離脱率に有意な差が存在し、成人でのPNからの離脱可能性を予測できるのではないかと考えられる。

(参考文献)

1)J Pediatr Surg. 2015 Jan;50(1):131-5. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2014.10.011. Epub 2014Oct 26.

Enteral autonomy in pediatric short bowel syndrome: predictive factors one year after diagnosis.

Demehri FR, Stephens L, Herrman E, West B, Mehringer A, Arnold MA, Brown PI,Teitelbaum DH.

2)World J Gastroenterol. 2003 Nov;9(11):2601-4.

Effects of bowel rehabilitation and combined trophic therapy on intestinal adaptation in short bowel patients.

Wu GH, Wu ZH, Wu ZG.

 

寸評：論文のデータをもとに自分で統計解析してみた、という意欲と野心が素晴らしいです。エクセルを使っており、検定の選択も荒かったかもしれませんが、そういうことは今後少しずつ学んでいけばいいんです。自分でやってみることが大事です。完成度が高いレポートよりも、こういうレポートのほうが将来の成長が期待できる、とぼくは思ってます。

小児急性骨髄炎治療において、静注から内服抗菌薬への適切な切替時期はいつか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

小児急性骨髄炎治療において、静注から内服抗菌薬への適切な切替時期はいつか

 

　骨髄炎の治療の基本は経静脈的な抗菌薬の投与である⁽¹⁾。小児の急性骨髄炎の抗菌薬治療では、患者の年齢、基礎疾患、原因と考えられる病原体とその薬剤感受性、抗菌薬の薬物動態、抗菌薬の効果や安全性を考慮して投与レジメンを決定する必要があり、その投与期間は3〜6週間が推奨されている⁽²⁾。しかし、抗菌薬を長期に渡って静注することで、入院の長期化やコスト負担の増加などの不利益も生じる⁽⁴⁾。入院の長期化は、特に小児患者にとって大きな負担であると感じた。そのため、抗菌薬の投与方法の、静注から入院の必要のない経口投与への切り替えを考慮する必要があると考えた。そこで、小児急性骨髄炎治療において、抗菌薬の静注から経口投与への適切な切替時期はいつかについて検討した。

　ANZPID-ASAP group (The Australian and New Zealand Pediatric Infectious Diseases Australasian Stewardship of Antimicrobials in Pediatrics group)は、複数の研究結果を比較し、小児の細菌感染に対する抗菌薬治療の継続期間と静注から経口投与への切替に対するガイドラインを発表した⁽³⁾。それによると、複合感染のない小児急性骨髄炎治療において、抗菌薬を7日間以下もしくは3〜4日間静注で投与後に経口投与に切り替えた場合と、長期間静注で投与した場合での治癒率は同等であるとしている。

　Batchelder Nらは、小児の複合感染のない急性骨髄炎に対して、いつ、どのように抗菌薬の投与を静注から経口に切り替えるべきかを検討するために、11の論文を対象としたシステマティックレビューを行った⁽⁴⁾。その結果、抗菌薬を静注で短期間投与後に経口投与に切り替えた場合と、長期間静注した場合では、その治療効果に差はなかった。このレビューでは、抗菌薬の静注を3~７日間行った後、熱感、局所の圧痛、全身状態などが改善した場合、経口投与に切り替えることを推奨している。この時、血液検査結果の中で、特にCRPが2~3mg/dlを下回っているることは、切替を考慮する判断材料の一つになると述べている。

　以上より、小児急性骨髄炎の抗菌薬治療において、抗菌薬の静注から経口への適切な切替時期は、静注での抗菌薬投与後3~7日間後であると結論付けられる。しかし、切替時期を決定する際には、それまでの静注での投与期間に加え、熱感や痛み、腫脹などの局所の炎症徴候がなくなっているか⁽²⁾、血液検査結果が改善しているか^{(2) (4)}、患児が抗菌薬をきちんと経口で飲めるか^{(2) (3)}を確認することも同時に大切である。

(1) 青木 眞. レジデントのための感染症診療マニュアル Principles & Practice 第3版. 医学書院. 2015

(2) Sarah S. Long, Larry K Pickering, Charles G Prober. Principles and Practice of Pediatric infectious diseases fourth edition. Elsevier Saunders. 2012

(3) McMullan BJ, Andresen D, Blyth CC, Avent ML, Bowen AC, Britton PN, Clark JE, Cooper CM, Curtis N, Goeman E, Hazelton B, Haeusler GM, Khatami A, Newcombe JP, Osowicki J, Palasanthiran P, Starr M, Lai T, Nourse C, Francis JR, Isaacs D, Bryant PA; ANZPID-ASAP group. Antibiotic duration and timing of the switch from intravenous to oral route for bacterial infections in children: systematic review and guidelines. Lancet Infect Dis. 2016 Aug;16(8):e139-52

(4) Nathan Batchelder, Tsz-Yin So et al. Transitioning antimicrobials from intravenous to oral in pediatric acute uncomplicated osteomyelitis. World J Clin Pediatr. 2016 Aug 8;5(3):244-50.

 

寸評：テーマは秀逸ですし、情報の吟味、結論の導き方とお手本になるようなレポートでした。良かったと思います。