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抗生物質含有PMMA (ポリメチルメタクリレート)の術後感染症(SSI)の予防効果について

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

抗生物質含有PMMA (ポリメチルメタクリレート)の術後感染症(SSI)の予防効果について

 

 

人工関節置換術はQOLの改善に有効である一方、人工関節感染は深刻な合併症である。人工関節感染はSSIの側面を有し、予防がきわめて重要である。そのSSIの予防のために抗生物質含有PMMAを埋め込むことがある。抗生物質の中でもブドウ球菌の治療によく使われるゲンタマイシンとバンコマイシンを含有したPMMAによるSSIの予防効果について考察した。

E.B.Minelliらは、人工関節感染治療のために ゲンタマイシンとバンコマイシンを共に含有したPMMAの埋め込み後、24時間以内の関節液中の薬剤の濃度と、MRSAやCNSに対する阻害活性についての基礎研究を行ったところ、どちらの薬剤も初めは関節液中に非常に高濃度で放出され併用することで少なくとも24時間は阻害活性を示す高濃度に保たれていた。 ⁽¹⁾

M.Westbergらは、股関節形成術を受けた739人の患者のうち、一方の患者群には静脈内抗菌薬投与のみを行い、もう一方の患者群には静脈内抗菌薬投与に加えゲンタマイシン含有PMMAを埋め込む前向き多施設ランダム化比較試験を行ったところ、平均18ヶ月の観察期間でSSIに罹患した患者は前者で5.4%、後者で4.7%と有意差はなかった(p=0.77)。⁽²⁾

Nelson CLらは、膝関節または股関節形成術を受けSSIを起こした28人の患者のうち、一方の患者群には創部郭清と従来の静脈内抗菌治療を行い、もう一方の患者群には創部郭清とゲンタマイシン含有PMMAを埋め込む前向き多施設ランダム化比較試験を行ったところ、平均3年の観察期間でSSIの再発は前者で30%、後者で15%に見られたが統計的な有意差はなかった。⁽³⁾

以上より、基礎医学においては、抗菌活性は濃度依存性であり関節液中でも抗生物質含有PMMAから放出される抗生物質は高濃度を維持するため、抗生物質含有PMMAが抗菌活性をもつことがわかった。しかし、臨床的には、SSIの予防において抗生物質含有PMMAを従来の治療法に加える有用性は認められなかった。費用対効果の面から、SSIの予防には静脈内抗菌薬投与のみでよいと思われる。

 

〈引用文献〉

(1)Antimicrobial activity of gentamicin and vancomycin combination in joint fluids after antibiotic-loaded cement spacer implantation in two-stage revision surgery.：J Chemother. 2015; 27(1):17-24

(2)Effectiveness of Gentamicin-Containing Collagen Sponges for Prevention of Surgical Site Infection After Hip Arthroplasty: A Multicenter Randomized Trial：Clin Infect Dis. 2015;60(12):1752-1759

(3)A comparison of gentamicin-impregnated polymethylmethacrylate bead implantation to conventional parenteral antibiotic therapy in infected total hip and knee arthroplasty.：Clin Orthop Relat Res. 1993 ;(295):96-101

津田先生からコメントいただきました。

先のブログについて津田先生からコメントをいただいたと聞きました。良いことだと思います。日本には議論の文化がなく、一方的に演説するのみ、というパターンが多かったですから。日本の学術誌の中にはレターすら存在しない、受け付けてくれないレベルのものまであるのですから、いまだに。

津田先生（ら）が当ブログをお読みになっていただいているようなので、こちらでのコメントにします。他の方のご意見についてはぼくはノーコメントです。

（津田先生回答）スクリーニングのバイアス（一般にはスクリーニング効果と呼ばれています、今回の問題では、一部では過剰診断によるバイアスとも呼ばれていますが）の影響が定量的に示されている論文を、ぜひご教示ください。すなわち、20-50 倍の影響の推定値の上昇をカバーしてしまうような論文です。そうでないと EBM的な意見ではありませんね。以下の3論文などは、チェルノブイリ周辺で行われた、非曝露集団もしくは比較的低汚染地域での甲状腺がんエコー検診の結果です。論文の eAppendix（http://links.lww.com/EDE/A968）の eTable1 に も示しています。これらの論文の対象者には甲状腺エコーによるスクリーニングがおこなわれていますので、これらの結果にはスクリーニング効果も含まれてい ます。非曝露あるいは比較的低曝露の地域でのスクリーニング結果を示す論文が他にありましたらご教示いただければ幸いです。また、他のがんを含めて、20-50 倍というような大きなスクリーニング効果が示された論文をご教示賜れば幸いです。

（コメント）はい、これはぼくの論考の一番弱いところで、20-50という数字の大きさそのものを克服できる前例を知りません。なにしろ一般的にスクリーニングがもめている領域、乳がんとか前立腺がんとかでは両者の違いは「微妙」であり、故にもめているのですから。しかし、甲状腺がんスクリーニングがそのようにもめている領域「ですらない」ために、このようなプラクティスが「スクリーニングをしない群」との違いを検討するデータが、他のがんに比べて少ないのは当然だと思います。

しかし、文献21の比較対照がスクリーニングをしないincidenceであり、福島のそれが全例調査であるスクリーニング(prevalence)である以上、そこにスクリーニングのバイアスがない、と考えるのもまた無理筋だとは思います。あ、ぼくは疫学業界の人間ではないのでどのへんが一般的でどのへんが一般的でない業界用語なのかは存じませんが、いずれにしてもscreening biasというタームそのものは存在します。また、言及されている韓国の「15倍」という数字を考えても、なぜ15ならよくて、20-50ならダメなのか、そのへんの線引の根拠は分かりません。

超音波に限らず画像検査は「ある」と思ってさがすのと、ルーチンで検査をするのでは探し方、見つけ方が異なるようにも思いますが、僕自身は甲状腺の超音波の素人なのでどのくらいの差がつくのかは分かりません。ただ、福島では調べる者も調べられる者も一所懸命になって探索したであろうことは想像します。

EBM的という用語はぼくが知るかぎりEBMにおける一般的な用語ではないと思いますが、absence of evidence is not the evidence of absenceと言われるように、ぼくのバイアスの懸念は「バイアスがない」という反論ではなく、「これがバイアスであると示すに足る前例がない」という反論になっています。水掛け論ですね。もう一度確認すると、

20-50倍という数字にバイアスが入っている可能性は（inferenceとしては）高い。

ただし、20-50を全てバイアスとして片付けるには前例（エビデンス）に乏しい。

といったところでしょうか。もちろん、ぼくらはサイエンスを議論しているのでお役人ではないのですから、「前例がないから間違っている」と結論づけてはいけないのは言うまでもありません。EBM至上主義（evidence biased medicine)もまた問題ってことで、結局「なんとか」至上主義は全て非科学的な態度ってことですね。

あと、僕の感覚でいうと80年代の超音波と21世紀の超音波は「全く別物」と思いますが、これは個人の「感じ方の違い」なので、なかなか難しいですね。https://www.hitachi-aloka.co.jp/images/library/technology12.pdf

（津田先生回答）

有意差がないことと影響がないこととは異 なります。統計的有意差の有無は大きな問題ではありません。これは疫学理論のテキスト（『Modern Epidemiology』）や国際医学誌編集者会議 ICMJE でも statistics（統計学）の中で明確に警告が発せられています。
http://www.icmje.org/recommendations/browse/manuscript-preparation/preparing-for-submission.html　
すでに書きましたように測定年の異なりを補正すれば、よりはっきりと地域の違いが見えてきます。

（ネットで流布するこのような疫学入門の必須項目もご存じない方々の指摘のお陰で、私は入門テキストを作るくらいの説明を打ち込むことができました。のちのち、テキストを作りやすくなります。ありがとうございました。）

（コメント）たしかに統計的有意差「だけ」で議論するのは危険です。ご指摘のRothmanのなかでも、Hill emphasized that causal inferences cannot be based on a set of rules, condemned emphasis on statistical significance testing, and recognized the importance of many other factors in decision making. とあります。ピーチ、ピーチ（p value)とそれだけで決めつけんな、てことですね。

で、The significance test refers only to the superpopulation, not the observed groups. To say that the difference is not statistically significant means only that one cannot reject the null hypothesis that the superpopulation groups are the same; it does not imply that two observed groups are the same. とも書いています。Rothmanでは統計的有意差だけが問題ではない、とは述べていますが、「統計的有意差が問題ではない」とか「大きな問題ではない」とは書いていないです。統計的有意差がないために、地域差の帰無仮説は否定できない（少なくとも統計学的には）ことは意味します。有意差がないことと影響がないことは同義ではありませんが、有意差がないから、影響があるとも結論付けられないのは当然です。そもそも、「キモ」のexternal comparisonでは統計的有意差を根拠（の一つ）にされているわけですから、ここで統計解析を過小評価するのはダブルスタンダードということになります。

Rothmanは科学論において非常に（ぼくの）肝に落ちる議論をなさっていてとても勉強になります。特に（津田先生もよくやっている）「実験医学の優位性とか科学性に対する鋭い批判」は、そのとおりだと思います。他方、ヒューム以来の「科学的証明」に関する懐疑論とも誠実に取っ組み合っており、科学における「証明」というのがいかに不可能に近いか（疫学を含め）、impossibility of scientific proof、も誠実に言及しているはずです。我々にできることは、実験医学含め、「証明」というよりdegree of certaintyに対する「近接」なのでしょう。

あと、ぼくがオープンにしなかったメールの文章も（なぜか）流れています。そこで操作変数（IV)について言及がありますが、ITTに見られるnull towards nullを根拠にIVの妥当性を主張されています。しかし、それは操作変数（地域）が曝露の代替として用いられる妥当性が高い場合には、という条件付きだと思います。両者に関連性が小さければ、もしくは他の影響が充分に大きければ、別の要因（地域以外の）曝露が結果に影響を与える可能性も十分にあります。また、ぼくが散見するところ、この点はメディアにコメントした他の疫学者のクリティークの根拠になっていると思います。もっとも、internal comparisonにおいては地域差がでなかったので、この議論はあまりこだわらなくてもよいのかもしれません。

 

以上、「疫学入門の必須項目もご存じない」者からのコメントでした。