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S.aureusによる市中髄膜炎、術後髄膜炎の違いとその治療期間

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

S.aureusによる市中髄膜炎、術後髄膜炎の違いとその治療期間

 

 

　Staphylococcus aureus は細菌性髄膜炎の起因菌のひとつであり、細菌性髄膜炎の原因の約1割を占める。特に脳外科手術後に細菌性髄膜炎をおこす際の原因であることが多く、S.aureusによる細菌性髄膜炎の63%は術後髄膜炎である⁽¹⁾。

S.aureusの市中髄膜炎と術後髄膜炎はほとんど共通の臨床症状を示すが、一部異なる傾向を示す。市中髄膜炎の患者の平均年齢は59.3歳で、術後髄膜炎の40.3歳と比べて患者の平均年齢が高い (P=0.04)。また、市中髄膜炎の方が、異常な精神状態に陥る率 (75% vs. 39%; P=0.02)、重篤な合併症を持つ率 (87% vs. 28%; P<0.01)、菌血症を合併する率 (75% vs. 7%; P<0.01)、敗血症性ショックを合併する率 (44% vs. 0%; P<0.01) が高くなっている。結果として、市中髄膜炎の方がより重篤な経過を取りやすく、死亡率も高い(50% vs. 14%; P=0.01) ⁽¹⁾。

治療は、市中発症の場合は可能な限り早期の抗菌薬投与が、術後発症でシャントなどの人工物が挿入されている場合は、汚染されたシャントの抜去＋頭蓋外への別シャントの設置＋抗菌薬の投与が、基本である⁽²⁾。抗菌薬の選択は、起因菌がMSSAとMRSAとの場合で異なる。MSSAは、nafcillinもしくはoxacillinが第一選択 （エビデンスレベルA-III、以下同様）、代替薬としてはvancomycinもしくはmeropenem (B-III) がある。ただ、本邦では第一選択となる薬剤が未承認となっており、ceftriaxoneやsulbactam/ampicillinを使用する場合も多い。MRSAはvancomycin（rifampinの追加も考慮）が第一選択 (A-III)で、感受性があれば、代替薬としてtrimethoprim-sulfamethoxazoleもしくはlinezolid (B-III) を用いることができる⁽³⁾。

　治療期間に関しては、一般的に2週間～3週間程度とされている⁽¹⁾⁽⁴⁾。しかし、この治療期間を決定するに足る十分なエビデンスは、検索した範囲では見つけることができなかった。44例のS.aureusによる髄膜炎の症例を集めた研究によると、治療期間の平均日数は22.5日であり、最短は1日、最長は100日と症例により大きな差がある。ここに影響する因子のひとつとして先行するブドウ球菌性感染（心内膜炎や硬膜外膿瘍）が挙げられるが、先行感染のない症例でも治療期間の差は大きい⁽¹⁾。治療期間に幅がある分、主治医は患者個々の臨床症状と合併症を考慮しながら治療期間を決定する必要がある⁽⁵⁾。したがって、上記のように重症例の多い市中髄膜炎の方が、術後髄膜炎より治療期間が長くなる傾向にあると考えられる。

（1）     V.pintado et al. “Clinical Study of 44 Cases of Staphylococcus aureus Meningitis.” Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 864-868

（2）     レジデントのための感染症診療マニュアル第3版/医学書院/青木眞/2015年3月出版

（3）     Allan R. Tunkel, et al. “Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis.” CID Nov. 2004; 39: 1267-1284

（4）     Catherine Liu, et al. “Clinical Practice Guidelines by the InfectiousDiseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children.” CID Feb. 2011; 52: e18-e55

（5）     細菌性髄膜炎の診療ガイドライン/日本神経感染症学会治療指針作成委員会/神経治療Vol.24 No.1/2007年編纂/1-64

黄色ブドウ球菌菌血症における経食道エコーの必要性

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黄色ブドウ球菌菌血症における経食道エコーの必要性

 

　黄色ブドウ球菌菌血症の1/3は合併症を起こし、その中で重要な合併症として感染性心内膜炎が挙げられ、その頻度は25％であるとされる。黄色ブドウ球菌による感染性心内膜炎は治療しなければ致死率は100%である。（１）よって感染性心内膜炎は黄色ブドウ球菌菌血症において見逃してはならない疾患である。感染性心内膜炎を診断する際には経食道エコーは感度が高い。しかし、経食道エコーは、頻度は1/5000以下とされているが、食道穿孔、咽頭血腫などといった合併症があり（２）、患者にとって比較的侵襲の高い検査である。そこで、すべての黄色ブドウ球菌菌血症において経食道エコーが行うべきかどうかを検討する。

　Khatibらの後ろ向き研究によると、2002-2003年、2005-2006年、2008-2009年の期間で追跡可能な18歳以上の黄色ブドウ球菌菌血症群を①複雑性 (菌血症が３日以上持続、再発、新たなfocusへの感染)、②心臓の人工物の存在、③心雑音や塞栓が認められ心内膜炎が疑われる場合、④単純性 (これら３つの条件がすべてない)の４つに分類し、それぞれ経食道エコーの結果を比べると、全体では23.7%に感染性心内膜炎を示す所見があり、①では24.2%、②では27.3%、③では60%、そして④では3.2%でみられた。（３）

　またKaaschらのヨーロッパ（ドイツの３次救急大学病院）と北アメリカ（デューク大学）の院内発生の２つの黄色ブドウ球菌菌血症群（ともに18歳以上で、それぞれ304人と432人）を対象にした前向き研究では、「持続菌血症、心臓の人工物、透析患者、椎体炎、非脊椎の骨髄炎」の項目が一つもあてはまらなかった87人と135人のうち、３ヶ月経過後も追跡できた83人と126人は一人も感染性心内膜炎と診断されなかった。よって、これらを一つも満たさない黄色ブドウ球菌菌血症は感染性心内膜炎の可能性が低いといえる（４）

IDSAのガイドラインではすべての黄色ブドウ球菌菌血症に対して、合併症の検索のため経食道エコーを実施することを推奨している。しかし上記の２つの論文から、複雑性 (菌血症が３日以上持続、再発、新たなfocusへの感染)、心臓の人工物の存在、心雑音や塞栓がみられる場合のうち少なくとも一つの項目を満たせば、感染性心内膜炎の可能性が高く、必要に応じ経食道エコーを施行する。これらすべてを満たさない場合、または、「持続菌血症、心臓の人工物、透析患者、椎体炎、非脊椎の骨髄炎」の項目が一つも該当しない場合は、感染性心内膜炎の可能性が非常に低いので、経食道エコーの必要性は低いと言えると考える。

 

参考文献

（１）  レジデントのための感染症診療マニュアル (第3版) 青木　眞 P631-635

（２）  Transesophageal echocardiogramphy, Indications, complications, and normal views: up to date 2014/4/15

（３）  Khatib R: Echocardiography is dispensable in uncomplicated Staphylococcus aureus bacteremia. Medicine. 2013 May;92(3):182-8

（４）  Kaasch AJ: Use of a simple criteria set for guiding echocardiography in nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2011 Jul 1;53(1):1-9.

誤嚥性肺炎の起炎菌と抗菌薬の選択について

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誤嚥性肺炎の起炎菌と抗菌薬の選択について

 

　誤嚥性肺炎は高齢者において頻度が高く、臨床的に遭遇する頻度が高い。誤嚥した細菌による感染症、胃酸などによる化学性肺臓炎、誤嚥した異物による気道閉塞といった三種の要素を含むが、ここでは細菌感染症としての誤嚥性肺炎に対し、どのように抗菌薬を選ぶかについて述べる。

起炎菌

嫌気性菌が単独で分離される場合(45-48%)⁽¹⁾と嫌気性菌•好気性菌が共に分離される場合(22-46%)⁽²⁾⁽³⁾がある。主な嫌気性分離菌はBacteroides属, Porphyromonas属, Prevotella melaninogenica, Fusobacterium属そして嫌気性Gram陽性球菌である。一方、好気性分離菌は、市中獲得例ではStreptococcus属とH.influenzaeの頻度が高く⁽²⁾⁽⁴⁾、その他M.catarrhalisやEikenella corrodensも見られる。院内獲得発症例では、P. aeruginosaを含むGram陰性桿菌やS. aureusの頻度が高い⁽²⁾⁽⁴⁾。

抗菌薬選択

抗菌薬の選択においては、上記の菌種の中でも治療薬が限られるBacteroides fragilis groupやP.aeruginosaの関与の有無を念頭に置く必要がある。P.aeruginosa関与の可能性が低い場合はアンピシリン・スルバクタム(ABPC/SBT)、P.aeruginosa関与の可能性が高い場合はピペラシリン・タゾバクタム(PIPC/TAZ)を抗菌薬選択の基本⁽⁵⁾とする。P.aeruginosa関与の可能性が高い例は免疫力低下患者や褥瘡、火傷、外科的処置後の創傷、人工呼吸器•加湿器使用患者が代表的である⁽⁶⁾。

患者の重症度に応じて、喀痰検体のグラム染色、過去の喀痰培養所見を参考に、カバーの広さを変えることもある。患者が重篤でない場合で、市中発症もしくはGram染色でGram陽性球菌が中心の場合、クリンダマイシン(CLDM)も有効かもしれない。市中肺炎との区別が明確でなければセフトリアキソンとアジスロマイシンを投与する。Gram染色でP.aeruginosa関与の可能性が低いと判断した場合、ABPC/SBTを選択する。 患者が重篤で、過去の喀痰培養からESBL産生菌が検出されている場合、メロペネム(MEPM)の使用を考慮する。Gram染色でStreptococcus属が増勢している場合は、バンコマイシン(VCM)の併用する。

点滴治療が困難なときでも、内服薬での治療が可能な場合で、P.aeruginosa関与の可能性が低ければ静注のアンピシリンとスペクトラムが近い経口薬であるアモキシシリン・クラブラン酸(AMPC/CVA)が選択できる。内服薬での治療が可能である場合とは、重症敗血症や敗血症性ショックでない場合でバイオアベイラビリティが90%以上保証されている抗菌薬を使用する場合である⁽⁷⁾。また、高い血中濃度が24時間持続するため1日1回投与で十分効果がある筋注や静注でのセフトリアキソン(CTRX)の投与も選択肢となる。P.aeruginosa関与の可能性が高いときは、レボフロキサシン(LVFX)を選択し口腔内が極めて汚い場合や膿性痰が著明な場合は必要に応じて嫌気性をカバーするメトロニダゾール(MNZ)を追加する。あるいは、嫌気性菌もカバーするモキシフロキサシンを単剤で投与する。

References

 

(1)    Marik PE. “The role of anaerobes in patients with ventilator-associated pneumonia and aspiration pneumonia”. Chest.1999:115:p178-183

(2)    Janet M.”The etiology and Antimicrobial Susceptibility Patterns of Microorganisms in Acute Community-Acquired Lung Abscess”. Chest.1995;108(4):p937-941

(3)    Bartlett JG.”Anaerobic infection of the lung and pleural space”. Am Rev Respir Dis.1974;110:p56-57

(4)    Lorber B.”Bacteriology of aspiration pneumonia:Aprospective study of community and hospital-acquired case”. Ann Intern Med.1974;81:p329-331

(5)    レジデントのための感染症診療マニュアル 第三版 青木眞:p521-522

(6)    戸田新細菌学 改訂34版 吉田眞一:p255-268

(7)    感染症999の謎 岩田健太郎:p38

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

急性胆嚢炎治療におけるPTGBDの位置付け

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急性胆嚢炎治療におけるPTGBDの位置付け

 

　急性胆嚢炎は、胆嚢頚部の閉塞・狭窄による胆嚢壁の炎症・壊死が起こることで発症する。この閉塞の解除と感染した胆汁などを除去することが治療の目的となるため、軽症例をのぞき胆嚢摘出術が第一選択となる[1] [2] [3]。

  治療の流れとしては、まずは入院させて絶飲食・輸液・鎮痛といった支持療法と抗菌薬療法を行うと同時に、急性胆嚢炎診療ガイドラインやASAなどの分類によって外科的リスクを評価する。ASA(※)Ⅰ、Ⅱであり、この支持療法と抗菌薬療法が奏功した場合は待機的に、しなかった場合は緊急で胆嚢摘出術を行う。待機的に行う場合は、胆嚢摘出施行までに、経皮経肝胆嚢ドレナージ(percutaneous transhepatic gallbladder drainage:PTGBD)もしくは、抗菌薬・鎮痙薬・鎮痛薬などを用いつつ安静にすることで炎症を抑える保存的療法を行う。ASAⅢ〜Ⅴの患者や施設の事情により早期手術ができない場合、患者が手術を拒否した場合等は、緊急でPTGBDが選択されることがある[2] 。

　急性胆嚢炎の病因から考えると、手術可能な場合は胆嚢摘出を行う為、PTGBDと胆嚢摘出術の治療成績を比較した前向き研究を行うことは倫理的に難しい。しかし、後ろ向き研究かつ手術リスクの高い患者がPTGBD群に偏っているというバイアスがかかっているものの、スペインの大学病院によって行われた研究によると、急性胆嚢炎に対してPTGBDを施行した29例のうち17.2%が死亡した一方、緊急胆嚢摘出術を施行した32例のうち死亡したのは0%だった[1] [4]。さらに、ロンドンの病院で行われた研究では、急性胆嚢炎において早期胆嚢摘出術を施行した37例のうち死亡例はなく(0%)、保存的治療もしくはPTGBD後に待機的に胆嚢摘出術を施行した33例のうち1例(3%)が死亡と、死亡率には有意差を認められなかった上、前者の方が入院期間は短縮されることが分かった。また、胆嚢摘出を行えない重症患者に対して、PTGBDを施行した44例のうち6例(13%)が死亡、保存的治療を施行した42例のうち7例(16%)が死亡し、この２つの治療法の死亡率には有意差が認められていない[5]。

　以上より、PTGBDは手技が比較的安全で簡便であり、冒頭に述べたような状況で補助的に施行されることはあるが[1]、胆嚢の閉塞を解除し、死亡率を改善する為の治療戦略としては不十分であると考える。

 

※米国麻酔学会（ASA）による、患者の健康状態に応じた麻酔のリスク分類

Class I：正常健康患者

Class II：軽度の全身性疾患，軽度の糖尿病，高血圧，慢性気管支炎など，高齢者（70歳以上）．新生児，肥満者も含む

Class III：中～高度の全身性疾患を有し，日常の活動が制限されている患者

Class IV：生命を脅かす程の全身性疾患を有し，日常の活動が不能である患者

Class V：手術の施行，非施行にかかわらず，24時間以上は延命できそうにない瀕死の患者，救急にはEを数字の後におく

 

[引用文献] 

[1]急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン2013　第2版 

[2] レジデントのための感染症診療マニュアル 

[3] Up To Date;” Acute cholecystitis: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis” 2015/04/16閲覧

[4] Rodriguez─Sanjuan JC, Arruabarrena A, Sanchez─Moreno L, Gonzalez─Sanchez F, Herrera LA, Gomez─Fleit- as M.  ” Acute cholecystitis in high surgical risk patients: percutaneous cholecystostomy or emergency cholecystectomy?” 

[5]Gurusamy KS, Rossi M, Davidson BR “Percutaneous cholecystostomy for high-risk surgical patients with acute calculous cholecystitis”

 [参考文献]

Symptom to diagnosis、Up To Date;” Treatment of acute calculous cholecystitis” 2015/04/16閲覧、Up To Date;” Patient selection for the nonsurgical treatment of gallstone　disease” 2015/04/16閲覧、Hatzidakis AA, Prassopoulos P, Petinarakis I, et al. “Acute cholecystitis in high-risk patients: percutaneous cholecystostomy vs conservative treatment.”

ステロイド使用患者のニューモシスチス肺炎の予防におけるST合剤の有用性

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ステロイド使用患者のニューモシスチス肺炎の予防におけるST合剤の有用性

                                                       

 

ニューモシスチス肺炎(Pneumocystis pneumonia: PCP)は、主訴を呼吸困難、発熱、乾性咳嗽とする、慢性肺疾患の患者や細胞性免疫が抑制状態にある患者に発症する日和見感染症である。(1)

危険因子としてステロイドがあり、アメリカの医療センターで1985年~1991年に診断されたPCP患者116人のうち、105人(90.5%)が診断の1ヶ月前以内にステロイドを投与されていたとの報告がある。その報告では、プレドニゾロン(Prednisolone: PSL)換算で平均30mg/日を投与されており、16mg/日で発症した症例もあった。(2)

PCPの標準予防薬はST合剤である。ST合剤は細菌の葉酸合成を阻害する作用があり、多くの細菌、原虫、Pneumocystis jiroveciiに有効である。(3)

2002年~2004年にかけてデンマークの大学病院で行われた50例のPCP患者への病歴調査によると、38例(76%)でステロイドが使用されていたが、その中でPCP予防を行っていた患者では発症例は1例(2%)のみと少数であった。(4)

また、2006年~2007年にかけてタイの大学病院で行われた後ろ向き研究によると、PSL換算で20mg/日以上のステロイドを2週間以上投与した138例の膠原病患者の中で、ST合剤を予防投与した59例は全例でPCPを発症しなかったが、予防投与を行わなかった79例のうち6例(7.3%)でPCPが発症した。ST合剤の副作用は投与した59例のうち5例(8.5%)で出現したが、致死的な有害事象はなく、薬剤の中止で全例回復した。(5)

上記からST合剤はPCP発症の予防に有用であると考えられ、特にPSL換算で20mg/日以上のステロイドを2､3週間以上使用する患者には推奨されるべきである。(6)

 

(1)    HARRISON’S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 18th Edition Dan L. Longo, et al. 2011 p1671-72.

(2)    Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Yale SH, et al. Mayo Clin Proc. 1996 Jan;71(1):5-13.

(3)    レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版 青木眞 p212-13

(4)    Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) in HIV-1-negative patients: a retrospective study 2002-2004. Overgaard UM, et al. 2007;39(6-7):589.

(5)    Primary prophylaxis for Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with connective tissue diseases. Vananuvat P, et al. Semin Arthritis Rheum. 2011 Dec;41(3):497-502.

(6)    Prevention of infection due to Pneumocystis spp. in human immunodeficiency virus-negative immunocompromised patients. Rodriguez M1, et al. Clin Microbiol Rev. 2004 Oct;17(4):770-82.

Clostridium difficile関連下痢症の予防としての整腸剤使用の有効

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ   け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために   作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に   は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

4月からの新シリーズで、やや「荒い」ところがありますが、まあ逆に4月にしては良く出来ていると思います。

Clostridium difficile関連下痢症の予防としての整腸剤使用の有効性

 

 Clostridium difficileは抗菌薬関連下痢症の原因として知られている。数日で軽快することも多いが、1日に20回以上の下痢を伴うような重症例では時に致命的となる⁽¹⁾。しばしば院内アウトブレイクの原因にもなり、感染管理上も重要な疾患であると言える。実際の臨床ではC. difficile関連下痢症(C. difficile-associated diarrhea, 以下CDAD)の予防として整腸剤を投与する⁽²⁾ことがあり、今回はその有用性について検討したい。

　臨床で使われる整腸剤は、含まれている微生物によって、消化管部位に対する親和性や抗菌薬に対する耐性の有無などに違いがあり、その特徴によって使い分けられている。整腸剤がCDADに有効であるとされる根拠は、(1)抗生物質投与による菌交代現象後に腸内細菌叢のバランスを取り戻すため、(2)整腸剤に含まれる菌が酸を産生することで抗菌活性を発揮するため、(3)CD toxinA, Bの腸上皮への結合を阻害するため、(4)免疫機構を調節するため、の4つの理由によると考えられている⁽²⁾。

　現在報告されている整腸剤の有効性について、Goldenbergらの実施したメタアナリシスによると、抗菌薬投薬中の患者(0歳〜成人)4213名に対してCDADの発症率を比べたところ、整腸剤を使用した患者群で2.0 %、プラセボ群で5.5 %とCDADの発症率を64 %減少させることがわかった⁽³⁾。また有害事象を含めた効果を示したJohnstonらのメタアナリシスによると、抗菌薬使用中の患者(生後2週間〜成人)3818名において、整腸剤を使用した患者群でCDAD発症を含む有害事象の発生率が9.3 %、プラセボ群で12.6 %とCDADのリスクを66 %も減少させることが示された⁽⁴⁾。ところがその後実施されたPLACIDE studyの結果では、2941名の抗菌薬使用中の高齢患者におけるCDADの発症を含む抗菌薬関連下痢症(ADD)の発生率は、整腸剤使用群で10.8 %、プラセボ群で10.4 %と、ADDのリスク減少には繋がらなかった⁽⁵⁾とされており、CDADを含むADD予防のためのルーチンでの整腸剤使用は効果がないとの報告もある。

　こうした相反する結果の中で、もう少し詳細に事実を追ってみたい。McFarland らの調査によると、354名の患者を対象に、整腸剤に使われる様々な菌種を比較した結果、Saccharomyces boulardiiのみがCDADの予防に効果があった⁽⁶⁾ことが示されている。また124名のCDAD患者を対象に、抗菌薬での治療と並行してS. boulardiiを含む整腸剤とプラセボを4週間摂ってもらったところ、CDAD再発時に治療が難渋する確率がプラセボ群では64.7%、S. boulardii摂取群では19.3%と有意な差があった⁽⁷⁾。

　以上のことから、”整腸剤”一括りでは予防効果の一貫した結論が出なかったが、菌種を選んだ上で、さらに期間を限定すれば、CDADに対する発症リスクと重症化を抑えることが出来るということがわかった。しかし現在、日本で医療用医薬品として処方できる整腸剤の中でSaccharomyces属を含む整腸剤は存在するものの、添付文書等では種名までの詳細な情報が確認できない。したがって実臨床に応用することは、これまでのエビデンスからの確信度と整腸剤の成分から判断すると、かなり難しいと思われる。よって現時点では、CDADに対する予防目的に整腸剤を単独で使用することは推奨できないと考える。

 

◆参考文献◆

1. Mandell GL, Bennett JE, et al. Principles and practice of infectious diseases 7^th edition
2. Lisa E Davidson, et al. Clostridium difficile and probiotics. Up To Date. Aug 19, 2013 (last updated)
3. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Systematic Review 2013; 5:CD006095.
4. Johnston BC, Ma SS, Goldenberg JZ, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157:878.
5. Allen SJ, Wareham K, Wang D, et al. Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea in older patients (PLACIDE): a randomized, double-bind, placebo-controlled, multicenter trial. Lancet 2013; 382:1249
6. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotics associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101:812
7. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA, 1994, 271:1913