今週のNEJMは感染症のネタが多いです。
まずは、WHOが今年ユニバーサルに予防接種を推奨しているロタウイルス感染症。こないだ、家庭医療セミナーでも同じ話をしました。アフリカなど地域によっては、人口十万人あたり３００−５００人も亡くなっています。下痢症はマラリア、エイズ、結核、呼吸器感染と共に人間を死に至らしめる大きな原因です。
次に、オーストラリア・NZとアメリカのH1N1に関するレポート。南半球での季節性とH1N1のプロポーションを知りたかったのですが、それについては情報なし。流行らなかった、という意味なのでしょうか。今年の冬、季節性インフルがどのように振る舞うかの予測に重要だと思いますが、どなたかご存じ？？？
つぎにワクチンの交叉抗体。昔の人は、少しは守られている。
MGHケース。これはネタバレになるので読んでください。
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肺炎球菌ワクチン再接種が認められます。インフルエンザワクチンとの同時接種も可能です。ここまで来るのは、長かった、、、
新型インフルエンザのおかげで、というべきか、本質的な感染症の問題がつまびらかになって、日本において当たり前のことができていない、常識が通用しない、ということがだんだん開陳されてきました。民主党政権になって、「これまでの常識」を「これからの常識」に自動変換することもできなくなりました。時代は、そのような流れです。
この流れは、絶対に押し戻せません。
だから、あとは流れに乗るか､流れに逆らって滅びるか、という幕末の武士たちみたいな選択肢を強いられるだけなのです。
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ヨハン・ギセックの｢感染症疫学」（昭和堂）を読みました。買って置いたのだけど、あれやこれやでほったらかしていたのでした。疫学については、大学院で結構学んだつもりでしたが、テクニカルなことばかりの理解で、今回の新型インフルエンザの問題で「分かっていることとそうでないことの地平」がいまいち見えづらかったです。で、本書を開いた手見た次第。
よかったです。
あまり計算式とか技術的な部分は出てこないし、統計ソフト処理も皆無。これで｢理路」をきちんと示す。いままで分かったようで分かっていなかったことが明快になる。漠然と疑問に思っていた、でも専門家は口をつぐんで教えてくれない｢限界点」や「制限」も見えてくる。その道の専門家は、自分の道具が｢何でもできる」とアピールしがちなのが問題です。
本書の副題、感染性の計測・数学モデル・流行の構造、というのもよかったです。｢流行の構造」、、、
常識という言葉が、よく出てくる。
しかし疫学とは、定義と統計に縛られる以上に常識の学問である。４６頁
そして交絡因子が何かということは、前にも述べたが、結構常識の問題なのである。同上
因果関係という概念自体、問題がないわけではない。例えば、新しい家に引っ越した際に、壁に絵を掛けようとしてハンマーを使ったとき、そのハンマーで親指を強く叩いたとしよう。そのときの親指の痛みの原因は､いったい何だといえばよいのだろう。ハンマーなのか、私自身の不器用さなのか、あるいは新しい家へ引っ越したということなのか。さらにいえば、新しい家を購入し、引っ越すことを可能にした好景気なのか。はたまた、私の親指という部位における炎症反応が痛みの原因なのか。４７頁
２０世紀における医学の進歩は、（中略）｢実験」に負うところが多い。（中略）一方疫学はといえば、大きく観察の科学ということができるかもしれない。４８頁
｢率」は瞬間時間を測っているものであり、かなり抽象的な概念である。９２頁
「率」は、事象が一定の間隔、つまり時間に対して一定の早さで起こることを前提として計算される。生存曲線を描いてみることで、計算だけでは分からない情報を読み取ることができるという教訓でもある。９３頁
時にモデルの前提となる仮説が理解しにくい場合があるかもしれないが、よい論文では、それらが分かりやすく述べられていることが多い。９５頁
基本再生産数の概念はやや抽象的かもしれない。平均の基本再生産数を計算するためには、まず感染例を集団に持ち込み、２次的に感染する人の数を数える。次に感染した人を集団から取り除き、集団を完全に感受性の集団に戻した後、新たに感染者を集団に持ち込み、２次的に感染する人の数を数える。次いで、、（中略）、基本再生産数の概念はかなり机上のものである（後略） ９６頁
接触をした人のうちで感受性を有する人の割合は流行の進展と共に低下する。別な言い方をすれば、最後まで感染しなかった人は、流行途上で感受性を失った人々に守られているという言い方ができるかもしれない。これがまさに「集団免疫」おちう考え方なのである。１０４頁
過去に新たな病気の出現だと考えられた流行も、社会の変化によってもたらされた場合が多い。 １０５頁
一般的な話としてだが、数学モデルにおいては、式を書くことより、そこにインプットすべきデータを集めることの方が難しい場合が多いのである。１０６頁
医学における誤り（医学以外の場合にも当てはまる）は、分母やコントロール集団を考慮することなく、数字を無批判に信じたことによって起こることが多い。１１１頁
症状があって診断された場合と、スクリーニングで診断された場合を区別するために、報告を行うフォーマットには、どうして検査が実施されたのか（中略）といった項目が設けられていることも多い。私の経験からいえば、こうした分類はそれほど容易ではない。検査を行うかどうかの判断はさまざまな要因によって規定されるため、その要因を一つに絞るという作業は、ある程度恣意的にならざるを得ないからである。１３４頁。岩田の意見では、いずれにしてもこれは、日本では希有。日本では、｢どうして検査をしたのか」主治医自身が説明できないことが多いから。
どの教科書も、情報の還元の重要性をまじめくさって述べている。しかし適切なフィードバック（還元）は容易な仕事ではない。１３７頁
定点観測は通常臨床診断に基づいて行われているため、「感度」はよいが、｢特異度」は低いというのが一般的である。１３７頁
データを中央に提供する末端が、分析結果を活用できないシステムであれば、そのシステムは必ずや失敗に帰するであろう。１３８頁
感染性を計算する際の前提として、分母となる全ての人は病原体に曝露されているという条件がある。しかしこれを証明する方法はない。しばしば常識と確率の問題になる。空気感染の場合であれば、物理的な距離や風向き、患者と曝露される人の間に存在する空間の体積といったものによって規定される。１３９頁
また、読者が発症率や感染性に関して書かれた論文を読むときには、無症候性感染が考慮されているか否か、またどのように考慮されているかに関してチェックする必要があることを示している。１４８頁
人生も不確かな疑問に対する不完全な答えに満ちているが、科学もある場面で私たちを失望させることがある。私たちは常に常識というものを忘れてはならない。奥羽のことが脆弱な科学的基礎の上に構築されている臨床医学と同様、日々の生活の中における感染症対策や予防もまた完璧な科学的研究に基礎を持っているわけではない。あるいはそうした研究が行われるのを待っているところであると言えるかもしれない。何をしているかについて自覚している限り、また新たなアイデアに基づいて試行を繰り返す用意がある限り、常識に頼るということは必ずしも悪いことではない。１９６頁
疫学とは集団を比較する学問であるが、比較すべき値は個人に対する計測に基礎を置いているのである。１９８頁
つまり、基礎再生産数（R0）が高くなればなるほど、集団内の免疫を獲得した人の割合が高くなければ集団免疫を獲得することができないことになる。２１７頁
数学モデルは流行の将来像を予測するためにはあまり役立たない。２３８頁。これは、岩田の意見だと、社会学でも心理学でも教育学でも、脳科学でも、経済学でも臨床医学でも、だいたいそう。モデルは現状の説明には使えるが、未来の予測にはあまり役に立たない。無理矢理やると、マルクス主義のようなおかしな話になる。
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アメリカの学会で注文しといたマンデルが届きました。表紙が気に入りました。
僕は基本、面食いなので、本の表紙をとても大事にします。ちょっと薄くてくすんだ黄色と青のコントラストがとてもきれいです。正確には何色って言うんだろう。色見本とか見るほどマニアではないので、見て、きれいと思って、楽しむだけですが。中身はまだ読んでいませんが、これで当面の楽しみがまたできました。
前のマンデルのデザインは正直言って、むむむ、、でした。赤マンデルや緑マンデルの方が風情があって好きでしたが、中途半端なモダンさがマンデルを安くしてしまったような、、、でも使っているうちに慣れちゃいましたが。アメリカの定番の教科書は意外にデザイン的には普通、というのが多いですね。ハリソン、セシル、ブラウンワルド、ケリー、ネルソン、セイビストン、、、いろいろ買ったなあ。
学生の時はその領域の｢定番」を必ず買うようにしており、グレイズアナトミー（ドラマにあらず）から始まってガイトンとかセルとかいろいろ買いました。ハーパーは生化学教室の輪読会に出席していて2冊くらい買ったし、勢いでストライヤーも買っていました。今にして思えばなんだったんだろう、というバカな金の使い方をしていましたが、本にはけちけちしない方がよいと今でも思っています。さすがに臨床に入って全ての科の｢定番」を買うことは不可能になり、ハリソン、セイビストン、ネルソン（の海賊版、、、本当はいけないんだけど、もう時効か？）にとどまっちゃいましたが。あと、あの頃はワシントンマニュアルも読んでいましたが、これも現場にいない学生の時に読んでもなんの役にも立たず、、、いったい何だったんだろう、という感じです。
インターネットとかメールが普及していない時代で、島根の片田舎でどこでどう勉強してよいものやら分からない。周りを見るとみんなイヤーノートを読んでいるけど、それではいけないんだろうなあ、、、という漠然たる感想しかない。かといってときどき上京して都会の友達に会っても、Where there is no doctorとか読んでいる熱心な人はいましたが、このように勉強して、というモデルを示していた人には生憎会えませんでした。いたんでしょうけどね。
学生の時は本当に勉強のやり方が分かっていなかった。USMLEのステップ２を僕は1回失敗していますが、その失敗した1回目で初めて東大の学生さんたちがファーストエイドを読んでいるのを見て、｢その薄い本は何ですか」と訊いて「何こいつ？」と言う目をされたことがありました。そのくらい、当時の中央地方の情報格差は大きかったし、海外の情報というとさらに少なかった。そういえば、何かの弾みで手に入れた古いFOOTBALLという英国の雑誌を何度も暗記するくらい読み直したこともありました。今は外国の情報なんて映像やネットでこれでもか、というくらい手に入りますから、あの当時の古雑誌を繰り返して読んで、、、なんてときめくことはもうあり得ないでしょうね。
そうそう、たぶん、僕の世代を分水嶺にして、臨床医学の世界でもアメリカは「あこがれの理想郷」から「玉石混合の巨大な何か」に変貌していくのでした。今の時代、日本に絶望したからアメリカで理想を追っかけて、なんて変な夢の見方をしている人はさすがに皆無でしょう。
分かっていなかった、といえば、当時は医学雑誌の意味すらよく分かっていませんでした。恥ずかしながらNEJMの存在を知ったのは渡米してからでした。冗談抜きでイギリスの雑誌と思っていて（！！！！）、そのくらい当時の僕のアメリカに対する知識関心は低かった。学生の時はサイエンスとネイチャーは名前くらいは知っていたけど読んだことはなく、臨床には興味が薄かったこともあって医学雑誌の存在も知らなかったです。大学1年生の時、サイエンティフィックアメリカンのマラリアワクチンの総説を輪読したのが初めての科学論文への曝露でした。そういえば、10代の時英国に住んでいて、普通のたばこ屋さんとかでネイチャーとかランセットとか売っていてびっくりしたものです。ナショナルジオグラフィックとかサン、デイリーミラーといったタブロイド、ポルノ雑誌なんかと一緒に売っていたのでした。イギリスのアマチュアサイエンティストって本当にすごいと思いました。日本なんてプロの内科医だってランセット（かそれに相当する雑誌）を読んでいる人は少数派に属するでしょう。
沖縄県立中部病院に行ってからは朝仕事前に論文を一本読むのを日課にしていました。当時は、なんかアメリカの雑誌を読むのに抵抗があり、マニアックにBMJを定期購読していました。BMJの論文を頭から毎日1本読む、という今から思えば笑止としか言いようがないバカな読み方でした。臨床的な文脈や問題点からアプローチしていないし、関連や関心のない論文も無理矢理読む。朝は眠いから頭もぼおっとしている。当時は英語力もたいしたことない。結局頭に入らない。がんばったで賞以上の何者でもない無意味な時間を使いました。でも、研修医の時って時間がないようであるものなので、このようなバカな時の使い方は未来の自分への投資としてあきらめるよりほかないのでしょう。研修医時代にバカなことはやり尽くしておいた方がよい、と思います。研修医時代はほろ苦いものでしたが、バカなことをやり通した点についてだけは、割と自信あります。
今は、神戸大の5年生にはNEJMの論文を読んでもらってきたりしています。大変上手に読んできます。僕も年を取ったということです。そういえば、NEJMの表紙も何年か前に大きく模様替えをしてあまり気に入らなかったのですが、慣れてしまいました。ランセットの模様替えには未だに抵抗感を覚えますが、BMJのドラスティックな編集方針の変更にはビートルズやジョージ・ベストに通じる英国ラディカリズムの矜恃を垣間見て、ひそかに拍手喝采を送っています。ここまで｢飛べる」医学雑誌が果たして日本にあるでしょうか？日本の医学雑誌は、特に学会誌は本当に魅力がない。魅力的であろう、という意志すら感じられない。それは、表紙のレイアウトだけでなく、です。僕も結局、ただの面食いなだけではなかったので、「魅力」とは何かをこの年になってそれなりに理解し始めているのでした。もうそろそろ、四十郎なのです。
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先日承認されたHPVワクチンのまとめです。古い論文ですが、どたばたしている間に読み損ねていました。
HPV vaccination. NEJM 2009;361:271-
▼ 臨床上の問題点
• 米国では女性で、１４-１９歳の２５％、２０-２４歳の４５％がHPV陽性。
• 米国全人口の８０％の男女が生涯で一度はHPVに感染する。
• ある大学の研究だと、生まれて初めてセックスをした女学生で、パートナーは一人と言われている場合でも１年後には３０％でHPV陽性になる（！）
• 大抵は無症状だが、尖圭コンジローマや子宮頚癌などのがんの原因となる。
• 世界では子宮頚癌は女性で２番目に多いがん。毎年４９万人が発症し、２７万人が死亡している。
▼ 病態生理など
• HPVは二重鎖DNAウイルス。皮膚や粘膜上皮に感染
• ２つのヌクレオカプシドタンパク（L1,L2)、少なくとも６つの初期タンパク（E1-E7)をコードするゲノムを持つ。
• 病変からは１３０以上のHPVジェノタイプが見つかっている。L1の類似性で分類している。
• 生殖器の粘膜を感染するHPVはジェノタイプで３０-４０。臨床像でハイリスクとローリスクに分類している。
• ローリスクタイプはイボの原因、ハイリスクは肛門生殖器のがんの原因。
• ６と１１が９０％以上のイボと再発性呼吸器パピロマトーシスの原因に。
• ハイリスク感染はほぼ１００％の子宮頚癌、９０％の肛門癌、５０％の外陰部癌、膣癌、陰茎癌の原因に、そして１２％の口腔咽頭がんの原因となる。
• ジェノタイプ１６と１８で８０％の子宮頚癌の原因に、さらに３１，３３，３５，４５，５２，５８を足すと、９５％の原因となる。覚え方が分からない、、、、
• 癌にならない場合、HPVのDNAは角質細胞内でホストのDNAとは別に動いている。しかし、悪性化するときはホストのDNAに組み込まれることが多い。図１
• 癌化には、E6とE7の発現が関与している。がん抑制遺伝子のｐ５３とretinoblastoma protein, pRbを抑制する。
▼ 子宮頚癌の発生は組織学的な新興を伴う。
• cervical intraepithelial neoplasia, CINは子宮頚部の扁平上皮細胞の異常で、子宮頚癌の前駆段階である。
• CINはグレード１−３に分けられる。
• グレード１では軽度の異型性があり、下3分の１の子宮上皮を占有する。
• グレード２では中等度の異型性、下3分の２．
• グレード３では重度の異型性で子宮上皮全部を占有。
• CIN1の７０−９０％は自然に消退する。
• CIN2の癌化は５７％
• 3だと７０％である。
▼ ワクチンは2種類。
• HPVのL1タンパクを抗原としている。
• リコンビナントワクチン。
• たんぱくはウイルスのように集合して、形態学的にはHPVと同じ形になる。しかし、コアDNAを有していない。
• これで、防御抗体こそできるものの、感染したり癌化したりはしないのだ。
• メルクが作っているのが4価のワクチン、商品名はGardasil, あるいはSilgard
• ウイルス様抗原は６，１１，１６，１８の4種類。
• グラクソが作っているのが、Cervarixで、１６と１８の二価ワクチン。メルクよりも2ジェノタイプ少ないが、これらはイボを起こすので、癌の予防としては等価か、、、、日本で承認されたのはこっち。
• どっちもチメロサールは入っていない。抗菌薬も入っていない。
• 液性免疫、細胞性免疫どちらも賦活する。
• L1に対する防御抗体が、毛細血管からしみだして陰部粘膜上皮でウイルスを中和すると考えられている。
▼ 臨床的なエビデンス
• 50000人以上の女性が臨床試験に参加している。
• セロコンバージョンは９７．５％以上
• 5年後でも有効（らしい）
• 42ヶ月後の防御能（preventive efficacy)は９４．４％。プロトコル通りなら。
• 侵襲性子宮頚癌の発生や死亡率について見積もったスタディーは現在進行中。大規模で長期にわたるスタディーが必要なので、難しい、、、ですよねえ。それに、前がん病変の治療をすれば死亡率はさらに下がる、、これをやらないのは倫理的に問題、、、というわけでスタディーは困難、、、
• というわけで、多くのスタディーはCIN２と３発生の予防、in situ腺癌の予防をefficacy pointとしている。まあ、そうでしょう。
• で、efficacyは９０％。HPV16か18に感染して、それらによる病変が予防できる可能性、、、という意味。
• ただし、予防接種時にすでに感染してしまっていると効果がない。ワクチンのメカニズムから考えると、当然。
• 他のジェノタイプにも交叉反応があるかもしれないが、それはあまり大きな効果ではない。
▼ 臨床使用
• FDAは4価ワクチンを2006年６月に承認。適応は2008年9月に拡大。
• 9歳から26歳の女性に適応
• 2価ワクチンは米国ではまだ承認されていない。
• 理想的には初体験前にワクチンを打っておくことが望ましい。
• HPV感染のピークは初体験1年以内、、、
• 米国では13歳未満での性交渉は６．２％で起きている。初体験の中央値は16-17歳。
• 酵母菌に過敏反応がある場合は、禁忌
• 免疫抑制者で接種可能
• 妊婦には推奨されない。ただし、妊婦でだめ、というデータはいまのところない。よって、もし間違って妊娠女性に接種した場合は、その後の接種は分娩以降に延期した方がよい。
• 対象者の場合、感染率が低いためにワクチン接種前のウイルス感染の検査は薦められていない。
• 陰部疣贅やPAP異常のある女性でもワクチンは接種すべきである。他のタイプのHPVかもしれないし。
• 性交渉を結婚までしない（abstinence)やコンドーム使用も効果があるが、レイプや結婚後の感染、防御能を考えると完璧ではない。
• 二次予防としてはPAPやHPVのDNAテストがある。
• 接種は０．５ｍｌを筋注で4価は0，2，6ヶ月に。2価は0，1，6ヶ月に。
• 投与間隔が狭まったらやり直し。投与間隔が広がった場合はそのままでよい（これは予防接種の一般原則）。
• 他のワクチンと同時接種可能
• 意識消失発作など（vasovagal)を考え、接種後15分間は経過観察を。非接種者は座っているか寝ていること？？？変な推奨。
▼ 子宮がん検診は、やはり必要。
• ３０％の子宮頸癌はワクチンで防御できない。
• スクリーニングは初体験後3年、しかし21歳以前に行い、以降少なくとも3年おきに。
• ワクチンが普及したら、このスクリーニングプログラムも変更するかも。
• お値段は、米国で1回125ドル。トータルで375ドル。
• 医療保険はカバーしたり、しなかったり。資金援助をする州も（そうでない州も）
▼ 副反応
• 局所反応、頭痛、筋肉痛、倦怠感など
• 重度の副作用の頻度はプラセボと変わらず。
▼ 発売後のサーベイでは、VAERS, vaccine adverse event reporting systemに11916の報告が。
• ９４％は非重篤、めまいや吐き気など。
• ６％は重篤。ギラン・バレー、静脈血栓、死亡など。ただし、因果関係はないものとFDAやCDCは判断している。
▼ 未確定な部分
• 免疫の持続時間が不明
▼ 男性への効果は不明
• 4価ワクチンの少年への効果は少女と同様。
• 肛門癌の予防は？？
• コスト効果は？女性だけやれば男性にも効果がある？
• 真のアウトカムはまだでていない。
• 26歳以上の女性に対する効果は不明
• 免疫抑制者への効果や安全性は不明
• 子宮がん検診への影響が不明。これは大きい問題。
▼ ＷＨＯの推奨。原文のまま
• routine HPV vaccination should be included in national immunization programs, provided that:prevention of cervical cancer or other HPV-related diseases, or both, constitutes a public health priority; vaccine introduction is programmatically feasible; sustainable financing can be secured; and the cost-effectiveness of vaccination strategies in that country or region is considered. だそうです。
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U先生のプレゼン。固形臓器移植後１週間で何が起きうるかの検討。あとは、イトリゾール予防のピットフォールト言うことで、勉強になりました。頭には行かないのだよ、、、、
http://content.nejm.org/cgi/content/extract/358/15/1604
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これも、深く問うてみたい問題。だれがワクチンをどう決めているのか。情報の隠蔽が薬害の根本構造ですが、これが払拭されないと、、、、
http://medg.jp/mt/2009/08/-vol-185-1.html#more
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日本の感染症界には数々の｢謎」があります。どうしてそうなってるの？素朴な疑問を投げかけ続けるのが大事です。
例えば、どうして日本のワクチン行政はこんなに酷いの？
みたいな。
ところで、小児科領域での抗ＭＲＳＡ治療薬でものすごくハベカシン（アルベカシン）が用いられます。これは世界的にも日本でのみ見られる現象です。では、治療効果でそれほどの優位性があるかというと、そんなことはない。
pubmedでarbekacin, human, core clinical journal, children 0-18 yearsで絞り込んで検索できる論文はゼロです（よく、英文だから、と英米反対派は否定しますが、多くの日本人は英語で論文を書いていますし、pubmedには日本語の論文もデータベースに入っていますから、この批判は必ずしも当たりません）。
同じことをvancomycinに行うと２９５の論文が見つかり、MRSAというタームを加えても２５の論文が残ります。teicoplaninだと９個の論文があります。
まあ、
journal.chemotherapy.or.jp/full/05111/051110717.pdf
みたいな論文は見つかりますが、使用実態やＴＤＭのデータがほとんどで、なぜ日本の小児科領域でハベカシンを使うのか、納得するようなデータは見あたりません。そういう理解の仕方でない理由があるのです。
アミノグリコシド系抗菌薬は腎毒性、耳毒性に問題があります。悪い抗菌薬と即断してはいけませんが、長期投与には向いていません。ＭＲＳＡ感染症はしばしば６週間などの長期の抗菌薬投与を必要とします。プロの医療者であれば、どう振る舞うべきか、そこは根源的に考えてみる必要があると思います。なぜ、ハベカシンでなければならないのか、その根拠が明示されるべきなのです。
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