暫くサボっていて、ACPJクラブも読んでいませんでした。
http://www.annals.org/content/vol151/issue4/#ACP_JOURNAL_CLUB
この号は血糖関係の重大な発表が目白押し。
NICE SUGARとそのメタ分析でインテンシブな血糖コントロールに否定的な見解。これはMMJにも載っていました。
あと、面白かったのは糖尿病はcoronary disease equivalent「ではない」というのスタディー、そして糖尿病患者の新ワークアップはアウトカムを改善しないというもの。
あと、MMJ9月号ではタイプ２で血糖コントロールをしてもアウトカムを得られなかった、というNEJMのスタディーが紹介されていました。
この辺は、名郷先生の本とかでも時々紹介されていましたが、価値観がごろごろひっくり返ります。ほんと、医学は難しい。
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研修医対象のお昼のセミナーの責任者になったので（また仕事増えた泣）、研修医や学生の意見を聞いてできるだけ有意義なものに変化させていこうと思っています。まずは総合診療科の7年目O先生がショックのレクチャー。30分でコンパクトにまとまりました。病棟で今日から使えるノウハウとパールがあってよかったです。寺澤先生の｢御法度」が大学病院のレクチャーで紹介される、というのもけっこう希有な話。こうやってどんどんレベルアップを図りたいですね。
大学病院の独自性も大事ですが、まずは基本的なことは基本的に出来るようにならないといけません。ショックの対応、ちゃんとできていますか？どの大学病院でも、、、、
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アメリカの学会で注文しといたマンデルが届きました。表紙が気に入りました。
僕は基本、面食いなので、本の表紙をとても大事にします。ちょっと薄くてくすんだ黄色と青のコントラストがとてもきれいです。正確には何色って言うんだろう。色見本とか見るほどマニアではないので、見て、きれいと思って、楽しむだけですが。中身はまだ読んでいませんが、これで当面の楽しみがまたできました。
前のマンデルのデザインは正直言って、むむむ、、でした。赤マンデルや緑マンデルの方が風情があって好きでしたが、中途半端なモダンさがマンデルを安くしてしまったような、、、でも使っているうちに慣れちゃいましたが。アメリカの定番の教科書は意外にデザイン的には普通、というのが多いですね。ハリソン、セシル、ブラウンワルド、ケリー、ネルソン、セイビストン、、、いろいろ買ったなあ。
学生の時はその領域の｢定番」を必ず買うようにしており、グレイズアナトミー（ドラマにあらず）から始まってガイトンとかセルとかいろいろ買いました。ハーパーは生化学教室の輪読会に出席していて2冊くらい買ったし、勢いでストライヤーも買っていました。今にして思えばなんだったんだろう、というバカな金の使い方をしていましたが、本にはけちけちしない方がよいと今でも思っています。さすがに臨床に入って全ての科の｢定番」を買うことは不可能になり、ハリソン、セイビストン、ネルソン（の海賊版、、、本当はいけないんだけど、もう時効か？）にとどまっちゃいましたが。あと、あの頃はワシントンマニュアルも読んでいましたが、これも現場にいない学生の時に読んでもなんの役にも立たず、、、いったい何だったんだろう、という感じです。
インターネットとかメールが普及していない時代で、島根の片田舎でどこでどう勉強してよいものやら分からない。周りを見るとみんなイヤーノートを読んでいるけど、それではいけないんだろうなあ、、、という漠然たる感想しかない。かといってときどき上京して都会の友達に会っても、Where there is no doctorとか読んでいる熱心な人はいましたが、このように勉強して、というモデルを示していた人には生憎会えませんでした。いたんでしょうけどね。
学生の時は本当に勉強のやり方が分かっていなかった。USMLEのステップ２を僕は1回失敗していますが、その失敗した1回目で初めて東大の学生さんたちがファーストエイドを読んでいるのを見て、｢その薄い本は何ですか」と訊いて「何こいつ？」と言う目をされたことがありました。そのくらい、当時の中央地方の情報格差は大きかったし、海外の情報というとさらに少なかった。そういえば、何かの弾みで手に入れた古いFOOTBALLという英国の雑誌を何度も暗記するくらい読み直したこともありました。今は外国の情報なんて映像やネットでこれでもか、というくらい手に入りますから、あの当時の古雑誌を繰り返して読んで、、、なんてときめくことはもうあり得ないでしょうね。
そうそう、たぶん、僕の世代を分水嶺にして、臨床医学の世界でもアメリカは「あこがれの理想郷」から「玉石混合の巨大な何か」に変貌していくのでした。今の時代、日本に絶望したからアメリカで理想を追っかけて、なんて変な夢の見方をしている人はさすがに皆無でしょう。
分かっていなかった、といえば、当時は医学雑誌の意味すらよく分かっていませんでした。恥ずかしながらNEJMの存在を知ったのは渡米してからでした。冗談抜きでイギリスの雑誌と思っていて（！！！！）、そのくらい当時の僕のアメリカに対する知識関心は低かった。学生の時はサイエンスとネイチャーは名前くらいは知っていたけど読んだことはなく、臨床には興味が薄かったこともあって医学雑誌の存在も知らなかったです。大学1年生の時、サイエンティフィックアメリカンのマラリアワクチンの総説を輪読したのが初めての科学論文への曝露でした。そういえば、10代の時英国に住んでいて、普通のたばこ屋さんとかでネイチャーとかランセットとか売っていてびっくりしたものです。ナショナルジオグラフィックとかサン、デイリーミラーといったタブロイド、ポルノ雑誌なんかと一緒に売っていたのでした。イギリスのアマチュアサイエンティストって本当にすごいと思いました。日本なんてプロの内科医だってランセット（かそれに相当する雑誌）を読んでいる人は少数派に属するでしょう。
沖縄県立中部病院に行ってからは朝仕事前に論文を一本読むのを日課にしていました。当時は、なんかアメリカの雑誌を読むのに抵抗があり、マニアックにBMJを定期購読していました。BMJの論文を頭から毎日1本読む、という今から思えば笑止としか言いようがないバカな読み方でした。臨床的な文脈や問題点からアプローチしていないし、関連や関心のない論文も無理矢理読む。朝は眠いから頭もぼおっとしている。当時は英語力もたいしたことない。結局頭に入らない。がんばったで賞以上の何者でもない無意味な時間を使いました。でも、研修医の時って時間がないようであるものなので、このようなバカな時の使い方は未来の自分への投資としてあきらめるよりほかないのでしょう。研修医時代にバカなことはやり尽くしておいた方がよい、と思います。研修医時代はほろ苦いものでしたが、バカなことをやり通した点についてだけは、割と自信あります。
今は、神戸大の5年生にはNEJMの論文を読んでもらってきたりしています。大変上手に読んできます。僕も年を取ったということです。そういえば、NEJMの表紙も何年か前に大きく模様替えをしてあまり気に入らなかったのですが、慣れてしまいました。ランセットの模様替えには未だに抵抗感を覚えますが、BMJのドラスティックな編集方針の変更にはビートルズやジョージ・ベストに通じる英国ラディカリズムの矜恃を垣間見て、ひそかに拍手喝采を送っています。ここまで｢飛べる」医学雑誌が果たして日本にあるでしょうか？日本の医学雑誌は、特に学会誌は本当に魅力がない。魅力的であろう、という意志すら感じられない。それは、表紙のレイアウトだけでなく、です。僕も結局、ただの面食いなだけではなかったので、「魅力」とは何かをこの年になってそれなりに理解し始めているのでした。もうそろそろ、四十郎なのです。
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PCTを使うと抗菌薬使用の抑制になる、というスタディーが多くなっていますが、これもその一つ。高感度のものですが、外来のセッティングでは意味があるかもしれませんね。鳥取大の研修生がまとめてくれました。
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先日承認されたHPVワクチンのまとめです。古い論文ですが、どたばたしている間に読み損ねていました。
HPV vaccination. NEJM 2009;361:271-
▼ 臨床上の問題点
• 米国では女性で、１４-１９歳の２５％、２０-２４歳の４５％がHPV陽性。
• 米国全人口の８０％の男女が生涯で一度はHPVに感染する。
• ある大学の研究だと、生まれて初めてセックスをした女学生で、パートナーは一人と言われている場合でも１年後には３０％でHPV陽性になる（！）
• 大抵は無症状だが、尖圭コンジローマや子宮頚癌などのがんの原因となる。
• 世界では子宮頚癌は女性で２番目に多いがん。毎年４９万人が発症し、２７万人が死亡している。
▼ 病態生理など
• HPVは二重鎖DNAウイルス。皮膚や粘膜上皮に感染
• ２つのヌクレオカプシドタンパク（L1,L2)、少なくとも６つの初期タンパク（E1-E7)をコードするゲノムを持つ。
• 病変からは１３０以上のHPVジェノタイプが見つかっている。L1の類似性で分類している。
• 生殖器の粘膜を感染するHPVはジェノタイプで３０-４０。臨床像でハイリスクとローリスクに分類している。
• ローリスクタイプはイボの原因、ハイリスクは肛門生殖器のがんの原因。
• ６と１１が９０％以上のイボと再発性呼吸器パピロマトーシスの原因に。
• ハイリスク感染はほぼ１００％の子宮頚癌、９０％の肛門癌、５０％の外陰部癌、膣癌、陰茎癌の原因に、そして１２％の口腔咽頭がんの原因となる。
• ジェノタイプ１６と１８で８０％の子宮頚癌の原因に、さらに３１，３３，３５，４５，５２，５８を足すと、９５％の原因となる。覚え方が分からない、、、、
• 癌にならない場合、HPVのDNAは角質細胞内でホストのDNAとは別に動いている。しかし、悪性化するときはホストのDNAに組み込まれることが多い。図１
• 癌化には、E6とE7の発現が関与している。がん抑制遺伝子のｐ５３とretinoblastoma protein, pRbを抑制する。
▼ 子宮頚癌の発生は組織学的な新興を伴う。
• cervical intraepithelial neoplasia, CINは子宮頚部の扁平上皮細胞の異常で、子宮頚癌の前駆段階である。
• CINはグレード１−３に分けられる。
• グレード１では軽度の異型性があり、下3分の１の子宮上皮を占有する。
• グレード２では中等度の異型性、下3分の２．
• グレード３では重度の異型性で子宮上皮全部を占有。
• CIN1の７０−９０％は自然に消退する。
• CIN2の癌化は５７％
• 3だと７０％である。
▼ ワクチンは2種類。
• HPVのL1タンパクを抗原としている。
• リコンビナントワクチン。
• たんぱくはウイルスのように集合して、形態学的にはHPVと同じ形になる。しかし、コアDNAを有していない。
• これで、防御抗体こそできるものの、感染したり癌化したりはしないのだ。
• メルクが作っているのが4価のワクチン、商品名はGardasil, あるいはSilgard
• ウイルス様抗原は６，１１，１６，１８の4種類。
• グラクソが作っているのが、Cervarixで、１６と１８の二価ワクチン。メルクよりも2ジェノタイプ少ないが、これらはイボを起こすので、癌の予防としては等価か、、、、日本で承認されたのはこっち。
• どっちもチメロサールは入っていない。抗菌薬も入っていない。
• 液性免疫、細胞性免疫どちらも賦活する。
• L1に対する防御抗体が、毛細血管からしみだして陰部粘膜上皮でウイルスを中和すると考えられている。
▼ 臨床的なエビデンス
• 50000人以上の女性が臨床試験に参加している。
• セロコンバージョンは９７．５％以上
• 5年後でも有効（らしい）
• 42ヶ月後の防御能（preventive efficacy)は９４．４％。プロトコル通りなら。
• 侵襲性子宮頚癌の発生や死亡率について見積もったスタディーは現在進行中。大規模で長期にわたるスタディーが必要なので、難しい、、、ですよねえ。それに、前がん病変の治療をすれば死亡率はさらに下がる、、これをやらないのは倫理的に問題、、、というわけでスタディーは困難、、、
• というわけで、多くのスタディーはCIN２と３発生の予防、in situ腺癌の予防をefficacy pointとしている。まあ、そうでしょう。
• で、efficacyは９０％。HPV16か18に感染して、それらによる病変が予防できる可能性、、、という意味。
• ただし、予防接種時にすでに感染してしまっていると効果がない。ワクチンのメカニズムから考えると、当然。
• 他のジェノタイプにも交叉反応があるかもしれないが、それはあまり大きな効果ではない。
▼ 臨床使用
• FDAは4価ワクチンを2006年６月に承認。適応は2008年9月に拡大。
• 9歳から26歳の女性に適応
• 2価ワクチンは米国ではまだ承認されていない。
• 理想的には初体験前にワクチンを打っておくことが望ましい。
• HPV感染のピークは初体験1年以内、、、
• 米国では13歳未満での性交渉は６．２％で起きている。初体験の中央値は16-17歳。
• 酵母菌に過敏反応がある場合は、禁忌
• 免疫抑制者で接種可能
• 妊婦には推奨されない。ただし、妊婦でだめ、というデータはいまのところない。よって、もし間違って妊娠女性に接種した場合は、その後の接種は分娩以降に延期した方がよい。
• 対象者の場合、感染率が低いためにワクチン接種前のウイルス感染の検査は薦められていない。
• 陰部疣贅やPAP異常のある女性でもワクチンは接種すべきである。他のタイプのHPVかもしれないし。
• 性交渉を結婚までしない（abstinence)やコンドーム使用も効果があるが、レイプや結婚後の感染、防御能を考えると完璧ではない。
• 二次予防としてはPAPやHPVのDNAテストがある。
• 接種は０．５ｍｌを筋注で4価は0，2，6ヶ月に。2価は0，1，6ヶ月に。
• 投与間隔が狭まったらやり直し。投与間隔が広がった場合はそのままでよい（これは予防接種の一般原則）。
• 他のワクチンと同時接種可能
• 意識消失発作など（vasovagal)を考え、接種後15分間は経過観察を。非接種者は座っているか寝ていること？？？変な推奨。
▼ 子宮がん検診は、やはり必要。
• ３０％の子宮頸癌はワクチンで防御できない。
• スクリーニングは初体験後3年、しかし21歳以前に行い、以降少なくとも3年おきに。
• ワクチンが普及したら、このスクリーニングプログラムも変更するかも。
• お値段は、米国で1回125ドル。トータルで375ドル。
• 医療保険はカバーしたり、しなかったり。資金援助をする州も（そうでない州も）
▼ 副反応
• 局所反応、頭痛、筋肉痛、倦怠感など
• 重度の副作用の頻度はプラセボと変わらず。
▼ 発売後のサーベイでは、VAERS, vaccine adverse event reporting systemに11916の報告が。
• ９４％は非重篤、めまいや吐き気など。
• ６％は重篤。ギラン・バレー、静脈血栓、死亡など。ただし、因果関係はないものとFDAやCDCは判断している。
▼ 未確定な部分
• 免疫の持続時間が不明
▼ 男性への効果は不明
• 4価ワクチンの少年への効果は少女と同様。
• 肛門癌の予防は？？
• コスト効果は？女性だけやれば男性にも効果がある？
• 真のアウトカムはまだでていない。
• 26歳以上の女性に対する効果は不明
• 免疫抑制者への効果や安全性は不明
• 子宮がん検診への影響が不明。これは大きい問題。
▼ ＷＨＯの推奨。原文のまま
• routine HPV vaccination should be included in national immunization programs, provided that:prevention of cervical cancer or other HPV-related diseases, or both, constitutes a public health priority; vaccine introduction is programmatically feasible; sustainable financing can be secured; and the cost-effectiveness of vaccination strategies in that country or region is considered. だそうです。
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U先生のプレゼン。固形臓器移植後１週間で何が起きうるかの検討。あとは、イトリゾール予防のピットフォールト言うことで、勉強になりました。頭には行かないのだよ、、、、
http://content.nejm.org/cgi/content/extract/358/15/1604
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これも雰囲気だけで議論されている｢輸入ワクチン」。NEJMの論文を神大5年生6人で読んでもらいました。みんな、ちゃんと読んでいたなあ。5年生6人の方がへたな後期研修医よりも論文読むのが上手だったりして、、、、、
・ノヴァルティスが開発したワクチンは、MDCK細胞培養により作られたワクチン。
・influenza A/California/7/2009のhemagglutinin, neuraminidase, polymerase PB1から採られている。
・アジュバントとしては、MF59というものを使っているが、これは1997年から季節性インフルでも使われており、臨床試験では16000例、現場では4000万以上の実績がある。
・今回は英国の健康な成人(英国の成人なので、「18歳から」50歳まで）を対象としたシングルセンター、フェーズ１のランダム化試験。プロトコルは少々異なるが、実質的にこの研究では、7.5マイクログラムのワクチン1回、2回同時接種、7日後に再接種、14日後に再接種で25人ずつ振り分け、HIとmicroneutralizationで抗体ができているかどうかを判定。
・二倍量のワクチンを同時にうった群のみが半分以上に筋肉痛を起こしたが、副作用はとくに群間で差は無し。全体的に副作用は少なく、重篤な副作用はゼロ。
・全群で14日後、21日後には抗体ができていた。1回打ちでも抗体はできていた。
本当は、アジュバントなしのグループもあったのだが、今回の論文では分析なし。
さて、プレリミナリーではありますが、ワクチンのおおざっぱな姿が見えてきました。日本でも臨床試験をやることでしょう。これから、どうなるか。
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最近、新聞をめっきり読まなくなりました。読まなくても全然困らない。
つい先日、ある大きな新聞社の取材受けたのですが、全然前勉強をしていなくてびっくりしました。新型インフルエンザが話題になっているので、｢先生、ワクチンについてはどう思いますか？」｢輸入ワクチンって危ないらしいんですが、どう思いますか？」「タミフルってどうですか？」みたいな｢雰囲気だけ」を問う取材です。
今、医療界の情報はロハスメディカルやMRICが詳細で深い情報提供をするようになり、大手新聞、テレビの情報はまったくといっていいほど役に立ちません。会議録も細かく読めるようになったのはロハスのおかげです。
アメリカの新聞を読むと謎が解け、日本の新聞を読むと謎が深まる。
と以前から言っていましたが、最近は特にその傾向が顕著です。社説も天声人語（のようなもの）も通り一遍のことしか言わないので、読む価値を感じません。結局、速報性ではネットに負け、分析力では専門メディアや新書に負け、日本型の新聞やテレビの意味は無くなってしまったのです。分析力を上げたNYタイムズやフィナンシャルタイムズのようなあり方ならまだ生きる道があるように思いますが、今の日本の新聞では衰退と撲滅しか残っていない、、、と僕は思います。
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