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Candidemiaを疑うが血液培養陰性であった時、何を指標に治療を開始すべきか

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

Candidemiaを疑うが血液培養陰性であった時、何を指標に治療を開始すべきか

 

 

 

侵襲性カンジダ感染症は敗血症の10～15％を占め、カンジダ血症および侵襲性カンジダ感染症を有する患者の死亡率は25～40%である。^1）

 

カンジダ血症の診断のゴールドスタンダードは培養検査であるが、血液培養検査の感度は約50％と報告されている。^1）このように血液培養検査の結果のみから診断することは困難であり、カンジダ血症であることを疑うが血液培養検査で陰性となった場合何を指標にして抗真菌薬治療を開始すべきかについて調べた。

 

深在性真菌症のガイドラインによると培養検査陰性の場合、患者のリスク因子や臨床症状、真菌学的検査、血清診断によって治療を開始すべきとある。^2） カンジダ症の発症リスクは、広域抗菌療法、中枢静脈カテーテル、非経口栄養、腎不全、胃腸管の外科手術、好中球減少症、コルチコステロイド療法などがあり^4）、臨床症状には、広域抗菌薬不応性の発熱、肝臓や脾臓の多発膿瘍、網膜の滲出性病変が挙げられている。³⁾また、推奨されている検査法として記載されているのは血清(1,3)-β-Dグルカン(β-DG)であり²⁾、その他にも、血清中のマンナン抗原、カンジダDNAのPCRが近年開発されている。⁵⁾

 

カンジダ血症の患者におけるβ-DG・カンジダDNAのPCR・その他マーカーの有用性を評価した2007年の論文によると、それぞれのマーカーを組み合わせることの有用性と、PCRの診断価値が示されている。研究対象としているのは、血液培養検査でカンジダ陽性となった患者27人、血液培養検査陰性となったが臨床的にカンジダ血症が疑われ本研究でカンジダ血症があると見なされた39人（広範囲抗菌薬治療で4日間反応しない発熱があり、長期入院、解剖学的部位からのカンジダ種の検出、静脈カテーテルおよびラインの存在、外科手術歴、免疫抑制療法のいずれかが存在する）、およびコントロール群（カンジダ膣炎患者および健常者）26人である。結果として血液培養陰性群では、β-DGとマンナン抗原とPCRを組み合わせることで54%の感度を示した。⁵⁾しかしコントロール群に他の真菌感染症患者や敗血症患者などが含まれていないため、実臨床の場で用いられるデータであるかは疑問である。

 

また2013年のβ-DGとPCRの有用性を分析したメタアナリシスによると、血液培養陰性であった場合のβ-DGの感度特異度は62％と73％であり、２回連続して陽性となればさらに精度が向上することが述べられたがこの点に関して具体的な記述は見つけられなかった。さらにPCRの感度と特異度は88%と70%であり、β-DGと比較して優れていることが述べられた。しかしβ-DGとPCRを組み合わせた場合のデータは記載されていなかった。⁶⁾

 

以上のデータには感度に大きな差が見られる。研究対象としている患者背景によってそれぞれの研究によって導かれた感度特異度は大きく異なることが予想されるため、実臨床の場で指標にするためにはその研究がICUレベルの患者を対象にしているものなのかどうかなど考慮する必要がある。

 

以上より、患者のリスク因子と臨床症状に加え、β-DGとPCR検査の結果の組み合わせのように複数の補助診断を組み合わせたもの、もしくは連続した検査結果を複合的に踏まえたものを、抗真菌薬治療開始の指標とすべきだと考える。

 

 

 

参考文献

 

１）外科系・救急・集中治療領域におけるカンジダ感染症に対する診療指針　外科系・救急・集中治療領域における

 

Antifungal Stewarship VOL.62 NO.6

 

２）深在性真菌症の診断・治療ガイドライン2014　深在性真菌症のガイドライン作成委員会

 

３）日本医真菌医学会　侵襲性カンジダ症の診断・治療ガイドライン

 

４）Goldman-cecil Medicine  Lee Goldman, Andrew I. Schafer  Chapter 338 CANDIDIASIS

 

５）Comparative evaluation of (1, 3)-β-D-glucan, mannan and anti-mannan antibodies, and Candidaspecies-specific snPCR in patients with candidemia　BMC Infectious Diseases20077:103

 

６）Finding the “Missing 50%” of Invasive Candidiasis: How Nonculture Diagnostics Will Improve Understanding of Disease Spectrum and Transform Patient Care　 Clinical Infectious Diseases, Volume 56, Issue 9, 1 May 2013, Pages 1284–1292

 

寸評；これは感度、特異度の「クオリア」を掴んでなかったことからくる失敗レポートです。でも、学生のときに数字のクオリアを知識として掴むのは困難、あるいは不可能です。少しずつ習得していきましょう。

 

腎臓周囲の脂肪織濃度上昇は、腎盂腎炎の診断に有用な所見か？

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腎臓周囲の脂肪織濃度上昇は、腎盂腎炎の診断に有用な所見か？

腎盂腎炎の CT 画像にて、腎周囲の脂肪織に濃度上昇が見られることは知られていることである。しかし、その所見が実際の診断にどれほど有用であるのか、疑問に思い考察してみることにした。

  2017 年の Fukami  らの報告に、単純 CT における腎周囲組織の毛羽立ち様の濃度上昇（PFS）について、年齢・性別・腎機能別にグループ化して比較したものがある（1）。この研究は、腎盂腎炎群が 89 人（74±15 歳）、対照群が 319 人（63±16 歳）で行われた後ろ向き症例対照研究であった。また、腎盂腎炎群の 25 人（28%）が男性であり、対照群では195 人（61%）が男性であった。結果は、PFS が見られたのは腎盂腎炎群では 72%（64/89）、対照群では 29%（93/319）、と頻度が有意に高かった。この値から計算すると、腎盂腎炎の診断における PFS の感度は 72%、特異度は 71%、陽性尤度比は 2.5 となり、ある程度有用な検査であると思われる。

しかしこの研究での腎盂腎炎群は、対照群よりも有意に高齢であることも考えなければならない。また、対照群内のみの比較でも、1）70 歳以上であること、2）男性であること、3）腎機能が悪いこと（eGFR<35）の 3 つの因子は、PFS が見られる頻度を有意に高くしていることがわかった。さらに、年齢・性別・腎機能が、腎盂腎炎群と同等になるように対照群から症例を抽出して比較したところ、腎盂腎炎の診断における PFS の感度は 72%、特異度は 58%、陽性尤度比は 1.7 となり、診断における意義はかなり小さい、とこの論文からは結論づけることができる。

今回、レポート作成にあたって、論文を 1 件のみしか引用していない。腎盂腎炎患者における所見の内で、PFS が見られる頻度に言及している論文などは存在したが対照群がなく、このテーマに沿った十分な考察ができると思われる論文をこの 1 件しかみつけることができなかった。 また、この論文にも欠点はあり、一つは、対照群の中に、腎盂腎炎の既往があるかどうかが考慮されていないということである。また、PFS という所見の定義が曖昧であるということも問題であろう。これらの問題については、この 2 点も考慮に入れたさらなる研究が行われることに期待する。

 

参考文献

（1）Hirotaka  Fukami,  Yoichi  Takeuchi,  Saeko  Kagaya,  Yoshie  Ojima,  Ayako  Saito,

Hiroyuki Sato, Ken Matsuda, and Tasuku Nagasawa

Perirenal fat stranding is not a powerful diagnostic tool for acute pyelonephritis

Int J Gen Med. 2017; 10: 137–144. Published online 2017 May 8

 

寸評；これはよくある話だけど、ちゃんと疑問にしたのが偉い。学生教育でも「治療はこうなってます」「検査所見はこうです」と言い切るのではなく、その検査所見の感度特異度は？その治療どこまで聞くの？と突っ込んでほしい。

「単剤治療が多剤より優れているとしたら、それはなぜか」

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「単剤治療が多剤より優れているとしたら、それはなぜか」

 

感受性検査の結果選択される抗菌薬として一つで全ての検出菌をカバーする薬剤が良いのか、それとも組み合わせで最終的に全てカバーする方法が良いのか疑問に思い、単剤治療について多剤併用治療と比較して調べることにした。単剤治療と多剤併用治療の比較においては治療効果、薬剤の使用に伴う有害事象の頻度、耐性菌の出現率を調べる必要があると考えた。

Safdarらは1966-2003にかけての17の研究に対しグラム陰性菌血症に対する単剤及び多剤での治療結果についてのメタアナリシスを行った[1]。

結果、多剤併用治療(1293人中354人)と単剤治療(1784人中353人)の死亡率に関する要約オッズ比は0.96 (95%CI 0.70-1.32)であり、治療成績に有意差は見られなかった。

また、うち1つの研究では単剤と多剤療法における有害事象の比較が行われており、ピペラシリンとトブラマイシンとの併用療法では患者の20%に有害事象が起こり、セフタジジムのみで治療した患者よりも有害事象の発生頻度が2.9倍高いことが見いだされた[2]。

抗菌薬耐性菌に関して、細菌による抵抗獲得にそれぞれ独立した機序を持つ複数の薬剤による併用治療では、いずれか一つの抗菌薬だけが使用された場合に起きる可能性のある耐性菌の増殖が他剤により抑制されるため、抗菌薬の曝露が長く耐性を生じやすいHIVや結核の治療に対しては多剤併用療法が基本となっている[3]。Moutonらは同様の理由による治療中に生じる耐性菌の防止は臨床での評価が難しくさらなる研究が必要であるとしたうえで、いくつかの前臨床試験の結果から耐性菌の減少に多剤併用治療がより効果的である可能性があると述べている[4]。また、同じレビューの中で多剤併用治療の他の利点として感受性が不明な場合にレジメンのどれか一つが菌に対する高感受性を持つ可能性が高いこと、抗菌薬の組み合わせによる相加・相乗効果により効力の増加が期待できることが述べられている。

　単剤治療の他の利点としては、狭いスペクトルでの治療が可能であること、服薬の手間や医療コストの削減につながることがあげられる。

以上より単剤治療は、起炎菌への感受性が確かめられており、耐性菌のリスクが低い短期間での治療が可能であるときに、不要な曝露や投薬による有害事象を避け、服用の手間やコストを減らすことができる点で優れていると考えられるが、起炎菌が不明で単剤では抗菌スペクトルが不足するおそれがある場合、HIVや結核の治療など多剤を使用しなければならない場合に注意する必要がある。

 

【参考文献】

 [1] Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Nasia Safdar et al. Lancet Infect Dis. 2004 Aug;4(8):519-527.

[2] Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer: A multicenter randomized trial. De Pauw et al. Annals of Internal MedicineVolume 120, Issue 10, 15 May 1994, Pages 834-844.

 [3] Tunkel AR, van de Beek D, Scheld WM：Acute meningitis, Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 8th ed. Edited by Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2015, 229-231.

[4] Conserving antibiotics for the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Mouton JW et al. Drug Resist Updat. 2011 Apr;14(2):107-17.

 

寸評；「なぜ」問題はレベルが高い、という話でした。よくまとめました。

慢性骨髄炎に対する下肢切断は患者のQOLを向上させるか？

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慢性骨髄炎に対する下肢切断は患者のQOLを向上させるか？

 

　慢性骨髄炎とは細菌の持続感染、長期間の腐骨の存在、分泌物のなくならない瘻孔の存在、症状の3週間以上の持続によって特徴付けられる疾患である。内科的治療のみで治癒は望めず、完治のためには腐骨の除去と長期間の抗菌薬投与が必要となる。¹⁾下肢切断等により腐骨が完全に除去され、手術創部が感染の兆候なく治癒した場合には、抗菌薬治療を中止してもよいとされる。²⁾

 

　ここで慢性骨髄炎患者におけるQOLを、抗菌薬なしで骨髄炎の再燃なく、歩行機能が保たれることであるとする。下肢切断は、義肢により歩行機能を保てて、かつ骨髄炎の再燃を防ぎ長期間の抗菌薬投与が不要となるのであれば、患者のQOLを高めるのではないかと考えた。そこで、最初から下肢切断したほうが良いのか、まずは骨温存治療をしたほうが良いのかを調べてみることにした。

 

　32例の踵骨の慢性骨髄炎患者を調べた後ろ向き研究では、9例のデブリドマン、8例の穿孔・コラーゲン-ゲンタマイシンスポンジ骨補填、15例の踵骨部分切除後セメント補填、2例の踵骨全切除、4例の下腿切断が行われた。治癒率については、骨温存治療（デブリドマン・穿孔骨補填）を最初にした群では76.47％、踵骨切除群では88.24％で、骨温存治療を最初にした群よりも踵骨切除群のほうが感染コントロール良好であった。一方、術後の歩行機能が保たれた割合は、骨温存治療を最初にした群では100％、踵骨切除群では93.33％で、骨温存治療群のほうが踵骨切除群よりも高かった。骨温存治療または踵骨部分切除術のコントロール不良により下腿切断が行われた4例のうち2例（50％）は、切断後も感染のコントロールが不良であった。また4例のうち3例（75％）が歩行不能であったが、うち2例は治療以前から脊髄損傷による歩行不能状態で、1例は踵骨骨折と糖尿病を合併する慢性骨髄炎により下腿切断された患者で義肢の受け入れ不良により歩行不能となった。歩行可能となった1例は糖尿病の既往のない患者であった。³⁾

 

　上記の研究で、下肢切断は他の治療と比較して感染コントロール良好であるとは言えず、歩行不能となった例もあったが、下肢切断された例が非常に少なかった。また、初回治療から下肢切断した群がなかったため、初回での治療方法での比較ができておらず、下肢切断を初回にした場合と他の治療が失敗してから後に下肢切断になった場合の比較もできていない。骨温存治療よりも骨部分切除術が感染コントロール良好であることを考えると下肢切断も初回治療に用いれば感染コントロール良好なのではないかと推測でき、初回治療に下肢切断を行った例を含む大規模な研究が望まれる。上記研究では踵骨の慢性骨髄炎についてしか述べられていないので、足趾や脛骨などの他の部分の骨髄炎については考えられていない。たとえば足趾の骨髄炎の場合、踵の骨髄炎の場合と比較して、歩行機能としてはあまり問題にならない可能性が高いと思われ、部位ごとの評価が必要となる。

 

参考文献

1)青木眞(2015)｢レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版｣医学書院

2)Up to Date Overview of osteomyelitis in adults

3)Babiak I et al.Comparison of Bone Preserving and Radical Surgical Treatment in 32 Cases of Calcaneal Osteomyelitis.J Bone Jt Infect. 2016 Mar 5;1:10-16

 

寸評；非常に臨床的な良問。ただ「そもそもQOLとはなにか」で躓きました。いいんです。学生のときに躓いた数だけ成長の可能性は高まります。高く飛ぶものは必ず低く屈伸する。

菌血症が何日続けば感染性心内膜炎の可能性が高まるか?

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菌血症が何日続けば感染性心内膜炎の可能性が高まるか?

 

菌血症の患者に対し抗菌薬による適切な治療を行っているにも関わらず、血液培養にて病原菌が陽性であり続けるとき、具体的にどれくらいの期間、血液培養陽性が持続した際に有意差を持って感染性心内膜炎(IE)の可能性が高まるのかということは、検査やそれに基づく診断を行う上で重要であると考え、このテーマを設定した。

MRSA菌血症患者を対象としたFowler VG Jrらの前向き研究では、感受性のある抗菌薬治療を7日間以上行っているにも関わらず菌血症が持続した群をPersistent bacteremia(PB)、最初の血液培養陽性の後、感受性のある抗菌薬治療によりその後の血液培養がすべて陰性であった群をResolving bacteremia(RB)と定義し、PB患者21名と、RB患者107名のうちの無作為に選択した18名を比較した。その結果、PB患者は、RB患者よりもIEの診断に至る割合が有意に高かった（43％対0％, P= 0.002）。つまり、MRSA菌血症において、少なくとも7日間血液培養陽性が持続すればIEと診断される可能性が高くなるという結論になる。しかし、実臨床において7日間という経過は、場合によっては早急な介入を要するIEという疾患を管理する上では、判断の閾値としては悠長と考える。しかし、この研究では7日より短い期間菌血症が持続した群を設定して比較することは行っていない。

一方、S.aureus 菌血症患者2008名を対象としたVincent Le Moingらの前向き観察研究では、48時間以上菌血症が持続した患者344名中85名（25％）がIEと診断された一方、48時間以内に陰性化した患者1664名中136名（8％）がIEと診断された。この研究では、S.aureusの菌血症の持続時間について48時間を境界としてIEと診断される割合が有意に高く、オッズ比は3.69倍（95%信頼区間2.7-5.0, P<0.0001）であった。

本邦のガイドラインによると、IEにおける原因菌の上位3 菌種は、ブドウ球菌、VGS(レンサ球菌の一種)、腸球菌であり、グラム陰性菌や真菌はともにIEの原因菌の1％～数％程度と頻度は低い。今回は起因菌として頻度の高いレンサ球菌、腸球菌についての菌血症持続期間とIEの診断率の関係に関する論文は見つからなかった。ブドウ球菌は先進国におけるIEの起因菌として最も頻度が高く、日本ではVGSについで頻度が高く、また重症化のしやすさからブドウ球菌は臨床的に重要である。しかし、国や患者背景により頻度の高い起因菌は異なるため、ブドウ球菌以外の起因菌ごとに比較した菌血症の持続時間とIEへの進展のリスクについての前向き観察研究も必要であると考える。

以上より、菌血症が一般に何日続けばIEの可能性が高まるかということは明らかではないが、少なくともブドウ球菌による菌血症に対しては、適切な抗菌薬を使用しているにも関わらず2日間菌血症が持続した場合にはIEの可能性が高まったと判断し、TTEやTEEなどの適切な検査を行うべきであると考える。

 

【参考文献】

Persistent bacteremia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection is associated with agr dysfunction and low-level in vitro resistance to thrombin-induced platelet microbicidal protein.

J Infect Dis. 2004 Sep 15;190(6):1140-9. Epub 2004 Aug 12

 

Staphylococcus aureus Bloodstream Infection and Endocarditis - A Prospective Cohort Study

PLoS One. 2015; 10(5): e0127385.

 

感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン（2017 年改訂版）

 

寸評；テーマは秀逸で、それゆえに答えをだすのは難しかったですね。答えをだすのが難しい問いを立てるのはレベルの高い思考をしている証拠です。

尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与は有効か？

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尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与は有効か？

 

尿路ステント留置術は、尿路感染症のリスクファクターである。しかし、尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与に関してガイドラインでは検討がなされていない(1)。そこで尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与の有効性について考察することにした。

Riedlらはステント留置術を行った62人の患者において予防的抗菌薬投与群42人と非投与群20人の比較検討をした。ステントへの細菌のcolonizationは投与群で70％、非投与群で65％と有意差はなく、予防的抗菌薬投与はステントのcolonizationを防ぐことができないとした(2)。

また、Ferroniらは小児ではあるが、腎盂形成術に伴うステント留置した163人の患者において予防的抗菌薬投与群126人と非投与群37人の比較検討をした。尿路感染症は投与群で1.6％、非投与群で2.7％（P=0.53）と有意差はなく、予防的抗菌薬投与は尿路感染症に影響しないとした。(3)

一方で、Kehindeらは糖尿病（DM）、慢性腎不全（CRF）、糖尿病性腎症患者ではステント留置術におけるcolonizationの頻度が有意に高く（P<0.001）、これらリスクファクターのある患者には予防的抗菌薬の投与を推奨するとしている(4)。しかし、Al-Ghazoらの研究では、予防的抗菌薬を投与した120人の患者について糖尿病（DM）、慢性腎不全（CRF）、悪性腫瘍などの合併症を有する患者ではステントのcolonizationの頻度がリスクファクターのない患者と比較して、有意に高かった（P <0.003、P <0.009、P <0.01、）。リスクファクターのある患者においても予防的抗菌薬投与はステントのcolonizationの頻度を減少させない。

今回の考察では、尿路ステント留置術において予防的抗菌薬投与の有効性を証明することはできなかった。また、リスクファクターのある患者においても予防的抗菌薬投与が有効であることは示せなかった。したがって尿路ステント留置術における予防的抗菌薬投与は必要ないと考えられる。

 

(1)泌尿器科領域における感染制御ガイドライン作成委員会 (2009) 泌尿器科領域における感染制御ガイドライン. 日本泌尿器科学会

(2)Riedl CR, Plas E, Hübner WA, et al. (1999) Bacterial colonization of ureteral stents. Eur Urol 36 : 53-59.

(3) Ferroni MC, Lyon TD, Rycyna KJ, et al. (2016)  The Role of Prophylactic Antibiotics After Minimally Invasive Pyeloplasty With Ureteral Stent Placement in Children.

(4)Kehinde EO, Rotimi VO, Al-Awadi KA, et al. (2002) Factors predisposing to urinary tract infection after J ureteral stent insertion. J Urol. 2002 Mar;167(3):1334-7.

(5)Al-Ghazo MA, Ghalayini IF, Matani YS, et al. (2010) The risk of bacteriuria and ureteric stent colonization in immune-compromised patients with double J stent insertion. Int Urol Nephrol 42 : 343-347.

 

寸評；よいですよ。リスクがそこに有る、というのと抗菌薬でリスクがヘッジできる、は別の概念、と学生時代に学んでおくのは良いことです。医者になってもこういう基本的なことを理解できてない人は多い。「したがって」までの議論の持っていきかたも上手でした。