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テビペネム・ピボキシル、トスフロキサシンが小児肺炎入院率を下げたのか

以下のレターをJapanese Journal of Antibioticsに投稿したが、「当誌はＬｅｔｔｅｒというカテゴリーを設けておらず」との理由でボツになった。というわけで少し直してブログにアップする。

 

こういうプラクティス（前後関係と因果関係のシンプルな取り違え）がいまだに行われているのも大きな問題だが、JJAを出している公益財団法人　日本感染症医薬品協会の理事がこのレターで問題にした論文著者だし、また理事に製薬業界から何人も入っていて、JJAそのものが利益相反ありありである。できればラジオNIKKEIのほうのリンクも読んでいただければ、問題の本質と深刻さは容易にご理解いただけると思う。いまだに日本感染症界はこのへんなのである。

 

テビペネム・ピボキシル、トスフロキサシンが小児肺炎入院率を下げたのか

 

岩田健太郎1)

 

1) 神戸大学医学部附属病院感染症内科

 

　尾内らはレセプトデータによる小児肺炎入院率が2010年以降減少していることから、前年発売されたテビペネム・ピボキシルとトスフロキサシンが入院率の減少に「寄与していることが示唆された」（162p）と主張している¹⁾。尾内は他でも「小児肺炎の入院が著しく減ったのは結合型肺炎球菌ワクチンの影響というよりは、新規経口抗菌薬２剤テビペネムピボキシル、トスフロキサシンの肺炎治療の影響のほうが大きいことが分かりました」と述べている²⁾。しかし、このような解釈には極めて慎重な検証が必要であり、提示されたデータをもってそのように結論することはできない。

　尾内らが図示したのは抗菌薬発売と肺炎入院率減少の前後関係にすぎない。それが因果関係であると主張されるためには、両抗菌薬が導入されなかった集団（対照群）が設定されねばならない。尾内らが示す図５は両抗菌薬の使用量を直接示したものではないが、少なくともこの図から推察されるのは、テビペネム・ピボキシルは発売以降小児肺炎に対する処方量は一貫して低いままだということであり、トスフロキサシンのシェアが大きく伸びたのは2011年度以降だということである¹⁾。2010年度に急峻に小児肺炎の入院率が低下した理由とするには論拠が乏しい。

　近年の研究では小児の市中肺炎の原因にウイルスの寄与するところが大きいことが示唆されている³⁾。2009年はH1N1インフルエンザウイルスによるパンデミックが起きた年である。日本では小児を中心にこのウイルス感染症に罹患した。翌年も同じA/H1N1pdm09亜型は流行している⁴⁾。過去のH1N1感染による免疫獲得が小児呼吸器感染症の発症や重症度に影響した可能性は高い。加えて同年以降はインフルエンザワクチン接種率も高まっている⁵⁾。また、当時非常に耳目を集めた本感染症以降、日本の保護者の間で小児呼吸器感染症に対するアウェアネスは高まった可能性は高い。その結果、呼吸器感染症の早期受診・早期治療が予後に影響した可能性もある。抗インフルエンザ薬の多様化、普及の影響も無視できない。

　肺炎球菌ワクチン（PCV7）やインフルエンザ菌b型ワクチン(Hib)の接種が定期化されたのは2013年だが、PCV7が発売されたのは2010年、Hibが発売されたのは2008年のことである。尾内らはPCV7が導入される前（2010年）から市中肺炎入院率が下がっていることを根拠に２種の抗菌薬の寄与が大きいと主張しているが¹⁾、それならば、より以前に導入されたHibの寄与も同じ根拠で捨象できないはずだ。

　抗菌薬の適正使用と耐性菌対策は現在の、そして将来の小児感染症に対峙する上で極めて重要である。精緻な議論のないまま徒に広域抗菌薬の使用を促すような尾内らの論調はミスリーディングである。筆者は広域抗菌薬による肺炎治療効果を全否定するものではないが、その効果を論ずるにはさらなる臨床医学的検討が必要である。本稿執筆時点（2015年8月12日）で両抗菌薬の小児肺炎に対する効果を検証した前向き比較試験を検索したが（PubMed ,医中誌）、１つも見つけることができなかった。また仮に、将来そのような精緻な臨床試験で両薬の肺炎に対し既存薬を上回る治療効果が認められたとしても、耐性菌対策とのリスクと利益を無視するわけにいかない。いずれにしても現段階で両抗菌薬の寄与をことさらに喧伝することは許容できないと考える。

　なお、川崎医科大学が公表している文書によると、著者の尾内氏は平成25年度にオラペネム（テビペネム・ピボキシル）を発売した塩野義製薬とオゼックス（トスフロキサシン）を発売する大正富山医薬品株式会社より奨学寄附金を受けている⁷⁾。砂川氏も大正富山医薬品株式会社から講演料を受け取っている⁸⁾。テビペネム・ピボキシルの臨床試験の筆頭著者でもあり、トスフロキサシンの臨床に関する研究の著者でもある。本稿の末尾に「利益相反：なし」と記すのは事実に反する。

 

文献

1) 尾内一信、砂川慶介: 小児肺炎の外来治療における新規経口抗菌薬の影響。Jpn. J. Antibiotics 67:157~166, 2014

2) 尾内一信: 最近小児肺炎の入院が少ないのは、ワクチンの効果？　ラジオNIKKEI 小児診療UP-to-DATE. 2015年６月24日放送。http://medical.radionikkei.jp/uptodate/uptodate_pdf/uptodate-150624.pdf　（閲覧日2015年８月12日）

3) JAIN S, WILLIAMS DJ, ARNOLD SR, et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Children. New England Journal of Medicine. 372:835–45, 2015

4) 国立感染症研究所。インフルエンザウイルス分離・検出速報　http://www0.nih.go.jp/niid/idsc/iasr/Byogentai/Pdf/data2j.pdf　　（閲覧日2015年８月12日）

5) インフルエンザ診療Next. 日経メディカル. 2012年

９月10日　https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/special/flu/vaccine/201209/526688.html　（閲覧日2015年８月12日）

7) 川崎医科大学　利益相反委員会　平成26年度厚生労働科学研究費

に係る利益相反についての情報開示　（平成27年２月26日）https://www.kawasaki-m.ac.jp/med/kenkyu/document/kaiji_26-04.pdf　（閲覧日2015年８月12日）

8) MRSA感染症の治療ガイドライン作成委員会（編）。MRSA感染症の治療ガイドライン。日本化学療法学会・日本感染症学会, 2013

 

 

Did tevipenem pivoxil and tosfloxacin really decrease hospitalization due to pneumonia in children?

 

Kentaro Iwata 1)

 

1) Division of Infectious Diseases, Kobe University Hospital.

 

 This is a letter to rebut the theory by Ouchi et al. regarding the attribution of broad spectrum oral antibiotics; i.e. tebipenem pivoxil and tosufloxacin. They demonstrated the decline in hospitalization by pneumonia since 2010, after introduction of both antibiotics, but they did not distinguish between causal-relaitonship and anteroposterior relationship. Overuse of broad spectrum antibiotics, such as carbapenems and fluoroquinolones might impair antimicrobial stewardship and may result in further increase in resistant organisms in Japan. Herein, the author discuss this issue and propose potential other factors, which could explain the phenomenon.

市中感染症診療の考え方と進め方 第２集

献本御礼

　毎年夏に行われているIDATENサマーセミナーは市中感染を対象としたセミナーだ。人気のプログラムなので参加できない人も多いという。近年の知見を追加してずっと分厚くなってその「実況中継」が帰ってきた。

　執筆者は日本の若手感染症医の精鋭たちによるものだ。奇をてらわない、実にオーソドックスな内容だが、それゆえにというべきか、これまでの日本感染症界であまり実践されてこなかった「基本」がちゃんとまとめられている。これが基本である。

　もちろん、診療のあり方は多様だから本書をそのまんま真似る必要は必ずしもない。しかし、本書のようなプラクティカルでかつベーシックな本を読んでおき、「なぜ私はこの本のようにしないのか」をきちんと説明できるようなリーズニングは学んでおいたほうがよいと思う。医療のプラクティスはつまるところリーズニングである。自分が、そして他人が納得するような根拠でそのプラクティスが行われていれば、それでよい。派閥や、党派性で意思決定するのはご法度だ。

　感染症医の中には「IDATENの言うことだけは聞いてはいけない」みたいな党派性バリバリのコメントを講演でしてしまう人もいると聞く。たとえ、そういう人物の言葉であっても、ちゃんと言葉そのものは聞くべきだ。人物ではなく、その口の語る内容を吟味すべきなのだから。「○○先生がこんなことを言ってましたがどう思いますか」という類の質問をよく受けるが、別になんとも思わない。ただ、感染症の吟味を政治化してはならず、その目線はつねに患者の方を向いているべきだ、とは申し上げておきたい。

　対話を打ち切らないこと、自分が変化することを拒まないこと、自分の頭で考える事こそが、サイエンスであり、医療である。上司の命令を唯々諾々と従うのが若手医師のあるべき生き方ではない。上司の言葉を無視して耳を閉ざすのも、もちろんだめだ。

　本書の執筆者のなかには岩田のもとで修行を体験した人物もいるし、現在神戸大に所属する者もいる。しかし、そのコンテンツはオリジナルなものであり、決して彼らはぼくの言葉を追随しているわけではない。ときにはそれに反していることすらある。本来、そうあるべきなのである。

　対話を継続すること、他者の言葉に耳を傾けること、患者の方を向き続けること。こういう「原則」を崩さなければ、本書をそのまま受け入れようと、そうでない判断をとろうと、そう大きな問題ではない。そしてその結果生まれた判断は、どちらをとってもさしたる違いではない、という事実に気がつくだろう。controversial issueとは常に「微妙な違い」なのだから。

相手の前提を肯定するということ

暑い日々が続いており、最高気温が３２度くらいだと「涼しい」と錯覚してしまうくらいだ。

原発が停止状態で電力がもたないという悲観的な見方は以前からあった。今年の４月ですら電気事業連合会は、

 

今夏は、各社におきまして、最低限必要とされる予備率3％を何とか確保できる見通しでありますが、気温上昇による急激な需要変動や、発電所の計画外停止などのリスクを考慮いたしますと、実質的な余力は無いに等しく、綱渡りの運用が続くものと考えております。

と述べていた。現実には今年の猛暑でも電力には余裕があるわけで、以前の「原発再稼働しないと電力が足りなくなるぞ」という議論はどうなったんだろう、と思う。

「あのときと今とでは前提となる条件が異なる」という反論もあるだろう。もちろん、太陽光発電の普及など当時とは条件が変じた部分も大きい。しかし「前提となる条件が変わった」という意見を全面的に受け入れるならば、当然それに見合った原発再稼働の是非の議論も変じた前提に準じて見直すのが筋というものだろう。それに、太陽光発電くらいはプロでなくても十分想定可能な「条件」だったはずで、それを原発再稼働しかない、と強弁したのはやはり問題だった。

いずれにしても、議論をするときに、相手の論拠はできるだけ否定しないほうがよい。相手の論拠をそのものを否定してしまうと、観念的な信念論争、、、要するに水掛け論になってしまう。多くの前提となる論拠は推定、未来予測なわけで、絶対的な正しさは担保できない。絶対的に間違っているとも言えない。であれば、まずは「相手は正しい」と受け入れてみて、そこから議論をスタートさせたほうが実りが大きい。効果も大きい。相手の論拠をそのまま使えば、そこを否定されることはないのだから。

例えば、岩田温氏が安全保障について、渡辺謙氏のコメントを批判している。これを「相手の論拠を受け入れる形で」考えてみたい。

引用「世界に誇るべきは憲法ではない。日本の戦後の平和が担保されてきたのは、憲法のおかげではない。自衛隊と日米安保の存在による。世界に誇るなら、自衛隊と日米安保によって平和を守ってきたという事実そのものを誇るべきであって、憲法を誇るべきではないだろう。いわゆる「平和憲法」があったからこそ、日本の平和は保たれたというのは、虚構に過ぎない。仮に自衛隊、日米安保が存在せずに、日 本の平和は守られたのかを想像してみればいいだろう」

自衛隊、日米安保が存在しなかったら日本の平和は守られていなかったか。この歴史の「if」は厳密な意味では証明できないが、ここでは「その通り」と受け止めたい。「自衛隊と日米安保によって平和を守ってきた」も「事実」と受け止めよう。

問題は、その仮説は「日本国憲法が誇るに足る存在か」とは無関係な独立事象であるということである。言い換えれば、自衛隊が偉いという意見は「憲法は偉くない」という結論を導かない、それはそれとして「別の話」だということだ。よって、岩田氏の論拠から「世界に誇るべきは憲法ではない」という意見はなりたたない。

ぼくは日本の安全保障は大事な問題だと思うので、自衛隊の権限を明確に定義すべく、憲法改正を含んだ議論はきちんとすべきだと思っている。でも、「現状がこうだから、憲法を拡大解釈、あるいは曲解しても構わない」という立憲主義の否定はよくない。

こういう大事な問題はちゃんと正当な手続きを踏んで決めるべきで、なあなあ、なし崩しに決めるのはよくない。だから国民の多くは納得しないのだ。

そういう観点からは、ぼくは「戦争が嫌だから集団的自衛権反対」というシンプルなスローガンでもダメだとも思っている。海外法人の安全も国防も大事だ。もっとも、そのソリューションが集団的自衛権の容認「しかない」という議論の展開が危ういとは思っているが（なんでなんでしょ）。岩田氏は他のブログでもそのような議論を展開しているが、前提は「そのとおり」と思えても、結論に無理や飛躍、あるいは代替案の安易な棄却がある。

国民は納得しない。だから、当然のように安倍政権の支持率は下がり続けている。これはとても危険だ。安保法案反対の「空気」が今の安倍内閣の支持率を下げているからだ。日本では議論や論理ではなく、空気がものを決める悪弊がある。そうではなくて、ちゃんとした議論でこの問題を解決すべきだ。支持率V字回復の特効薬は戦争だからだ。ブッシュ然り、サッチャー然り。

「空気」を戦争反対の根拠にしてしまうと、その「空気」が戦争を容認させてしまう。「空気」以外に根拠が無いと日本人は容易に宗旨がえをしてしまう。６０年代や７０年代の運動家がどうなっていったかを見れば、それは明らかだ。戦争という熱気に当てられるとパトリオティックな感情でみんなが戦争に熱中してしまうという「空気」だって作られる。戦争時に国民が熱狂するのは歴史的には事例がたくさんあるし、日本ももちろん例外ではない。

だから、安保法案も雰囲気でなし崩し的に決めるのではなく、少なくとも合憲性は担保して行うべきなのだ。

戦争をすれば経済状態が悪化してアベノミクスが崩壊するー＞より支持率が下がるから、戦争というオプションは絶対に取らないという意見を聞いた。クールな打算からはそういう推測はなりたつ、かもしれない。

しかし、であれば、全く同じ根拠で中国が日本に戦争をしかけることもありえない、という話になる。日本は中国の最大のビジネスパートナーなのだから。演繹的に「そんなことはありえない」と決めつける論法は、やや危険だ。ぼくは上記のように、集団的自衛権には懐疑的な見解だが、中国のポテンシャルな脅威を無視してよいとも思っていない。

前にも書いたが、電力の問題は物理学、工学、医学、経済学、気象学などたくさんのスペシャルティーが混在するマルチディメンショナルな問題だ。だから「私の立場からは」と自領域を根拠にした正当性ばかり主張していても、妥当な解答は導けない。他者の言葉に耳を傾け、その論拠を「先ずは」受け入れてみる。そういう形の対話が大事になる。安全保障など他の問題も、同様だ。