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初発および初回再発Clostridium difficile 感染症の治療におけるvancomycinの有効性

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

初発および初回再発Clostridium difficile 感染症の治療におけるvancomycinの有効性

 

 

Clostridium difficile感染症(CDI)は、入院患者に最も多く見られる下痢症の原因である。下痢以外にもイレウスや偽膜性腸炎、敗血症など時に致死的な症状を引き起こすだけでなく、施設内伝播による集団感染を生じさせるため、迅速な診断と適切な治療が必要となる⁽¹⁾。

IDSAのガイドラインでは、初発のCDIに対する治療として、出来る限り使用中の抗菌薬を中止した上で、1)軽症〜中等症の場合はmetronidazole(MNZ)経口投与(500mg×3回/日、10〜14日間)し、2)重症の場合はvancomycin(VCM)経口投与(125mg×4回/日、10〜14日間)する、という重症度によって２つの異なるレジメンを推奨している⁽²⁾。実際は、Fred A. Zar等によると、軽症〜中等症においてはVCMとMNZの治療効果に有意差は認められない⁽³⁾。また、Leong C等は、初発治療後の再発率においても、VCMとMNZでそれぞれ18.4%と20.2%と差がなかったとしている⁽⁴⁾。しかし、MNZはVCMに比べて遥かに安価であり、Vancomycin-resistant Enterococcus(VRE)出現の心配が少ないことなどから、初発で軽症〜中等症の場合の治療にはMNZの使用が推奨されている⁽²⁾。

一方で、前述の様に、初発の重症例〔白血球>15,000/μl or 血清Cre値>通常の1.5倍〕に対しては、MNZよりもVCMの投与が効果的である。実際に、Fred A. Zar等は、初発重症CDI患者に対して、VCMを使用した群31人中30人(97%)が治療に成功したが、MNZを使用した群では38人中29人（76%）と成功率が低かったという結果が得られたとしている(p=0.02)⁽³⁾。また、American College of Gastroenterologyのガイドラインでは、治療開始後であっても、MNZによる治療で５〜７日以内に効果が見られない時、あるいは重症化の徴候や症状が見られた時には、VCMへの変更が推奨されている⁽⁵⁾。

初回再発CDIに対しては、IDSAのガイドラインでは、初発時の治療と同じレジメンが推奨されている⁽²⁾。しかし、同じレジメンを繰り返す有効性を裏付ける大規模な研究は調べた範囲で見つけることができなかった。一方、Leong C等は、初発時と初回再発時でレジメンの変更も検討されうるとしている⁽⁴⁾。

以上より、同等の治療効果、あるいは費用や耐性菌の出現リスクの違いなどの点から、CDIの初発や初回再発例ではMNZの投与および、再使用がそれぞれ第一選択とされているが、初回再発時に重症化した場合、躊躇すること無くMNZからVCM への変更を考慮するべきである。

参考文献

(1)ハリソン内科学第４版　メディカル•サイエンス•インターナショナル

(2) Cohen SH,et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):431-55

(3)Fred A. Zar, et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea, stratified by disease severity: Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3): 302-7

(4)Leong C,et al. Treatment Strategies for Recurrent Clostridium difficile Infection. Can J Hosp Pharm. 2013 Nov;66(6):361-8

(5)Surawicz CM, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections: Am J Gastroenterol. 2013 Apr; 108(4): 478-98

HTLV-1感染レシピエントにおける腎移植後のHAM発症リスク

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HTLV-1感染レシピエントにおける腎移植後のHAM発症リスク

 

 

　Human T lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)はCD4陽性Tリンパ球に感染するレトロウイルスであり、キャリアの一部はATL(成人T細胞白血病)やHAM (HTLV-1 関連脊髄症)を発症する¹⁾。

　腎移植前にHTLV-1未感染であったレシピエントが移植後に新規に感染し、腎移植後数年以内にHAMを通常の発症率に比べ高い割合で発症し、急速に重篤化した症例が報告されている。腎移植に伴う免疫抑制が、移植によるHTLV-1感染およびHAM発症のリスクに関与している可能性が考えられる。そこで、すでにHTLV-1に感染しているレシピエントにおいても、腎移植がHAM発症のリスクに関与する可能性があるのかどうかを調べた。

　腎移植後にHAMを発症したという症例報告^2)~7)８例について下表にまとめた。移植前のHTLV-1感染が (D+R−)の腎移植において、HAM発症が少なくとも3例確認されている。

〈腎移植後にHAMを発症したレシピエント〉

Year of report	Country	Age/sex	Type of transplantation	Donor HTLV status	Recipient HTLV status pre-transplant	Recipient HTLV status post-transplant
2000 3)	Japan	50/M	DD	-	Negative	Positive
2001 4)	Japan	56/M	DD	-	-	Positive
2001 5)	Japan	48/M	DD	-	-	Positive
2003 6)	Spain	54/F	DD	Positive	Negative	Positive
2003 6)	Spain	57/M	DD	Positive	Negative	Positive
2007 7)	Japan	40/M	DD	-	-	-
2010 7)	Japan	54/M	LR (sister)	-	Negative	Positive
2013 2)	U.S	56/M	LUR (wife)	Positive	Negative	Positive

(DD; deceased donor, LR; living related donor, LUR; living unrelated donor)

　ではHTLV-1 (D+R+)や(D−R+)における腎移植後のHTLV-1関連疾患発症についてはどうだろうか。

　HTLV-1感染レシピエントにおける腎移植後のATL、HAM発症リスクの推定および移植に伴う免疫抑制のHTLV-1に対する影響の推定を目的に、Nakamura⁸⁾ら、Tanabeら⁹⁾、Shiraiら¹⁰⁾によってそれぞれ6例（平均追跡期間13年）、16例（平均追跡期間8年）、９例（平均追跡期間4年）のHTLV-1感染レシピエントを対象とした後ろ向きコホート研究がなされた。ドナー及びレシピエントのHTLV-1感染状況は(D+R+)7例、(D−R+)7例、(D不明R+)17例であったが、そのいずれにおいてもHAMを発症した発症は確認されなかったため、これらの研究結果からは腎移植とそれに伴う免疫抑制がHTLV-1感染レシピエントにおけるHAM発症のリスクに影響を与えるかどうかは確認できなかった。

　現時点では、高いエビデンスが得られるような大規模臨床研究が行われていないため、HTLV-1感染レシピエントにおける腎移植後のHAM発症リスクについて正確に評価することは難しいという結論に至った。しかしドナーまたはレシピエントがHTLV-1に感染している場合の腎移植を受ける患者に対しては、HTLV-1感染レシピエントの移植後のHTLV-1関連疾患発症リスクについては確認されていないが、(D+R−)における移植後HAM発症は報告されている、という説明と同意が必要だと考えた。また、移植後のレシピエントに対する厳重な経過観察が行われるべきである。

 

(参考文献)

1)   ハリソン内科学第4版

2)   P Ramaman et al. Donor-transmitted HTLV-1-associated myelopathy in a kidney transplant recipient_ case report and literature review. American Journal of Transplantation 2014; 14: 2417-2421

3)   Nakatsuji Y et al. HTLV-1-associated myelopathy manifested after renal transplantation. J Neurol Sci 2000; 177: 154-156

4)   Shintani Y et al. One case of HAM after cadavaric renal transplantation. Ishoku 2001; 36: 286

5)   Narukawa N et al. Plasma exchange for the treatment of human T-cell lymphotoropic virus type 1 associated myelopathy. Ther Apher 2001; 5: 491-493

6)   Toro C et al. Rapid development ofsubacute myelopathy in three organ transplant recipient after transmission of human T-cell lymphotoropic virus type 1 from a single donor. Transplantation 2003; 75: 102-104

7)   Inose Y et al. Case report of HTLV-1 associated myelopathy (HAM) manifested after renal transplantation. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 241-245

8)   Nakamura N et al. Prognosis of HTLV-I-Positive Renal Transplant Recipients. Transplant Proc 2005;37:1779-1782

9)   Tanabe K et al. Long-term results in human T-cell leukemia virus type 1–positive renal transplant recipients. Transplant Proc 1998;30:3168-3170

10)Shirai H et al. Renal Transplantation in Patients With Human T-Cell Lymphotropic Virus Type 1. Transplant Proc 2012;44; 83-86

心臓血管手術後SSIの予防における抗菌薬投与のタイミングと投与期間

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心臓血管手術後SSIの予防における抗菌薬投与のタイミングと投与期間

 

 

 

手術部位感染(surgical site infection, 以下SSI)は、Centers for Disease Control and Prevention(アメリカ疾病予防管理センター, CDC)によると入院患者に発生する感染症のなかで3番目に多く、約15％を占めるとされる。SSIを防ぐ方法の一つに予防抗菌薬がある。予防抗菌薬の初回投与は執刀前60分以内の静脈内投与が推奨されており、投与期間は(日本では手術当日から3～4日以内の投与が推奨されてきたが) 現在欧米では心臓血管手術で24～48時間以内が推奨されている。[1]今回はこれらのタイミングや投与期間が妥当であるのかを調べた。

SSIの原因は術中汚染である。手術により体表面や消化管内などにもともと存在した細菌が手術による侵襲により組織内に「押し込まれる」ことにより生じる。[2]すると好中球が遊走し、細菌を貪食してその増殖を抑えようと働く。予防抗菌薬の役割は、この好中球の貪食を強力に援助することである。術中から術後数時間までの間に細菌増殖を抑えることができれば、術中に多少の細菌汚染があった場合でもSSIは発症しない。[1]つまり、SSI発症の有無においては、「術中～術後数時間」という限られた時間帯における抗菌薬の血中濃度が重要となる。抗菌薬の血中濃度のピークは点滴静注では点滴終了時である。[3]つまり静脈内投与で術中～術後数時間に血中濃度を十分に保つためには、点滴時間を考慮しておおよそ執刀の30分~1時間前に投与を開始すればよい。逆に、術後数時間以降の抗菌薬投与は(予防という観点では)意味がないこともわかる。

Classen DCらが清潔または準清潔手術を受ける患者2847人を予防抗菌薬の投与タイミングで4つの群に分け、それぞれの手術創感染(surgical wound infection)の発症率を比較したところ、発症率が低い順に①切開前2時間以内の投与群で 0.6%(1708人中10人)、②切開後3時間以内の投与群で1.4%(282人中4人; P=0.12 ①と比較してRR, 2.4; 95%CI,0.9 to 7.9)、③切開後3～24時間以内の投与群で3.3% (488人中16人; P<0.0001; 同じくRR, 5.8; CI, 2.6 to 12.3)、④切開前2~24時間以内の投与群で3.8% (369人中14人; P<0.0001; 同じくRR, 6.7; CI, 2.9 to 14.7)という結果が得られた。[4]したがって実際の患者においても、おおよそ上述の理論どおりの反応が体内で起こっていると考えられる。

さらに、投与期間の延長はSSIの予防という点で効果はなく、むしろ耐性菌による感染を引き起こしうるという報告もある。S. Harbarthらが行った研究では、冠動脈バイパス術を受ける患者2641人を対象に、予防抗菌薬の48時間未満の短期間投与群(1502人)と48時間以上の長期間投与群(1139人)でSSI発症率と耐性菌の分離を比較した。SSIの発症率は両群で有意差は見られなかった(adjusted OR, 1.2, CI, 0.8-1.6)。また培養を行った1094例(全患者の41％)のうち426例で予防抗菌薬に対する耐性菌が分離され、長期投与群で優位に多かった(adjusted OR, 1.6, CI, 1.1-2.6)。[5]

以上より、心臓血管手術後SSIの発症を最小限に抑えるためには、予防抗菌薬は執刀前1時間以内に投与を開始し、48時間以内に終了させることが適切であると考えられ、推奨されているものは妥当であると判断する。

 

参考文献

[1] 日本外科感染症学会編『周術期感染管理テキスト』診断と治療社

[2] 青木眞『レジデントのための感染症診療マニュアル』医学書院

[3] Harold C. Neu, A Percival編『抗生物質による術後感染予防』日本メルク萬有株式会社

[4] Classen DC, Evans RS, Pestotnik SL, Horn SD, Menlove RL, Burke JP.The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection.N Engl J Med. 1992 Jan 30;326(5):281-6

[5] Stephan Harbarth, Matthew H. Samore, Debi Lichtenberg and Yehuda Carmeli. Prolonged Antibiotic Prophylaxis After Cardiovascular Surgery and Its Effect on Surgical Site Infections and Antimicrobial Resistance. Circulation. 2000;101:2916-2921

腸球菌に対するペニシリン系抗菌薬とゲンタマイシンのシナジー効果について

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　　　腸球菌に対するペニシリン系抗菌薬とゲンタマイシンのシナジー効果について

 

シナジー効果とは2つ以上の要因が同時に働いて、個々の要因がもたらす以上の結果を生じることである。薬剤についても、併用によりシナジー効果が発揮されることがある。具体例として、β-ラクタムにより細胞壁透過性が生じ、細菌のアミノグリコシドの取り込みが促進され、微生物に対する薬剤の効果が増強される⁽¹⁾。腸球菌による感染性心内膜炎では、シナジー効果を狙って、アンピシリンあるいはペニシリンGにゲンタマイシンを加える⁽²⁾。今回はペニシリン系抗菌薬とゲンタマイシンの腸球菌に対するシナジー効果がどのようなものなのか調べた。

Moelleringらは、ゲンタマイシンのMICが2000μg/ml以下の腸球菌株30株を1×10⁷個培地に撒き、ペニシリン(10units/ml)-ゲンタマイシン(5〜30μg/ml:MIC以下の濃度)併用剤とペニシリン単剤を入れ、24時間後に細菌減少量を比較した⁽³⁾。結果、ペニシリン単剤を用いたものに比べて、併用剤を用いた方が、全株において100倍以上菌量が減少した。以上より、in vitroにおいて、ゲンタマイシンのMICが2000μg/ml以下の腸球菌株に対して、ペニシリン-ゲンタマイシンの併用を行うと、ペニシリン単剤を用いた時以上の効果が発揮されると考える。

　Dresselらは、アンピシリンのMICが1~2μg/mlであるE.faecalisを、ゲンタマイシンのMIC ≤500 μg/mLの 群、500μg/mL ≤MIC ≤2000 μg/mLの群、2000μg/mL <MICの群 の3群に分け、各10株の合計30株を準備した⁽⁴⁾。この株を1×10⁷個培地に撒き、各群に対して、アンピシリン（1/2MICの濃度）-ゲンタマイシン(2μg/mL)併用剤とアンピシリン（1/2MICの濃度）単剤を入れ、比較した。24時間後に菌量を測定すると、MIC ≤500 μg/mLの 群では、併用剤を用いた10株の内7株で、単剤を用いた方と比較して、100倍以上菌量が減少した。500 ≤MIC ≤2000 μg/mL群、2000μg/mL <MIC群 では、併用剤を用いても、単剤を用いた場合と菌量に違いはなかった。以上より、in vitroにおいて、ゲンタマイシンのMIC が500 μg/mL以下のE.faecalis株に、アンピシリン-ゲンタマイシンの併用を行うと、アンピシリン単剤を用いた時以上の効果が発揮され、かつMIC500μg/mL以上の株ではシナジー効果がみられなかったと考える。

以上より、in vitroにおいて、腸球菌に対するペニシリン-ゲンタマイシンの併用は、ペニシリン単剤を用いた時以上の結果を発揮しうると考えられる。また、ゲンタマイシンのMICに応じて、シナジー効果を示す時と示さない時があると考えられる。

 

　

（１）   青木眞 レジデントのための感染症診療マニュアル 第3版 医学書院

（２）   Habib G et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009). Eur Heart J. 2009 Oct;30(19):2369-413.

（３）   Moellering RC Jr et al. Synergy of penicillin and gentamicin against Enterococci.

J Infect Dis. 1971 Dec;124 Suppl:S207-9.

（４）   Dressel DC et al. Synergistic Effect of Gentamicin Plus Ampicillin on Enterococci with Differing Sensitivity to Gentamicin: A Phenotypic Assessment of NCCLS Guidelines.

Diagn Microbiol Infect Dis. 1999 Nov;35(3):219-25.

バンコマイシン投与における血清トラフ値と腎毒性リスクの関係

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感染症内科　レポート

バンコマイシン投与における血清トラフ値と腎毒性リスクの関係

 

 

　日本化学療法学会の抗菌薬TDMガイドライン(2012年)[1]によると、MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus　aureus)に対するバンコマイシンによる抗菌薬治療に関して、①目標トラフ値を10-20mg/Lとすること②MRSAの治療効果を高め、また低感受性株を選択するリスクを回避するためにトラフ値10mg/L以上を維持すること③菌血症、感染性心内膜炎、骨髄炎、肺炎、重症皮膚軟部組織感染において良好な臨床経過を得るためにトラフ値15-20mg/Lを推奨している。また、米国感染症学会(IDSA)のガイドライン[2]においても、黄色ブドウ球菌による菌血症、感染性心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、院内感染性肺炎に対してバンコマイシンの血清トラフ値を15-20mg/Lとすることを推奨している。バンコマイシン投与の副作用のひとつに腎毒性があるが、血中濃度の上昇に伴い腎機能障害が発生しやすくなるのでは、と考えた。そこでバンコマイシンのトラフ値によって腎毒性の発現の頻度がどのように変化するのかについて考察をした。

阪野ら[3]は、MRSA肺炎62例(男性51例、女性11例、平均年齢80.3±6.8歳（58～93歳）、平均体重49.4±9.6 kg（30～70 kg））に対して、バンコマイシンを投与してトラフ値と有効率，副作用発現率の関連性を調べた。試験方法や、副作用の定義は記述されていなかったが、副作用によると考えられる腎毒性発現率は，トラフ値が10 μg/mL以下の症例は12例中1 例（8.3％），10～15μg/mLの症例は，33例中6 例（18.1％），15 μg/mL以上の症例は，17例中4 例（23.5％）であった。全体の症例が少なく有意差はみられなかったが、以上のようにトラフ値の上昇に伴って副作用発現率も上昇すると推測された。

　また、Nguyenら[4]は2006年の１月から12月までの間に単一施設でバンコマイシンが投与されている患者の調査を後ろ向き試験で行った。透析患者を除く18歳以上で少なくとも72時間バンコマイシンを投与された患者の、血清バンコマイシン濃度と血清クレアチニンの変化を調べた。腎毒性は、血清クレアチニンの0.5mg/dL以上の増加と定義した。トラフ値を5~15 mg/L (n = 130)と15 mg/L以上 (n = 88)に分類したところ、腎毒性の割合は前者が6.2%に対して、後者が18.2%であった。この検討でもトラフ値が上がると、腎毒性発現率が上がったことが示された。

　以上のことから、バンコマイシン投与に関してトラフ値の上昇に伴い腎毒性発現率も上昇すると考えられる。考察として、IDSAガイドラインによればバンコマイシンの血清トラフ値を上げればMRSAの良好な臨床経過が得やすくなるということだが、同時に副作用としての腎毒性の発現率も上昇してしまうジレンマがあるということが分かった。

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[1]日本化学療法学会の抗菌薬TDMガイドライン(2012年)

[2] Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists　American Journal of Health-System Pharmacy January 1, 2009   vol. 66  no. 1  82-98

[3] バンコマイシンの血中トラフ濃度とMICによるMRSA肺炎治療の評価　　阪野和重，三木康弘，山内悠起子，中西俊介，篝　忠宏，口広智一，宮本和明

[4] Nguyen M, Wong J, Lee C et al. Nephrotoxicity　associated with high dose vs　standard dose vancomycin therapy. Paper　presented at 47th Interscience Conference　on Antimicrobial Agents and Chemotherapy.　Chicago, IL; 2007 Sep