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~DPP-4阻害薬の臨床的意義について~（改訂版）

すみません。ぼくの不注意で、古いバージョンを上げてしまいました。差し替えます。　岩田

 

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで  

~DPP-4阻害薬の臨床的意義について~

 

糖尿病患者において、血糖コントロールは極めて重要である。低血糖発作や高血糖昏睡の予防だけでなく、早期の厳格な血糖コントロールにより、神経障害、腎障害、網膜症、心筋梗塞、脳卒中などの合併症を抑制できるからである。⁽¹⁾　

DPP-4阻害薬は、血糖依存性にインスリン分泌を促進しグルカゴン分泌を抑制することで、血糖コントロールを改善する。血糖降下作用はメトホルミンに劣るが、体重増加や低血糖を起こさず、インスリンやSU剤、チアゾリン系と同程度のHbA1c降下作用および体重コントロールが得られる。⁽³⁾ よって、SU剤やメトホルミンが使えない人に対してDPP-4阻害薬の適応が考えられる。⁽⁴⁾

　　また、リナグリプチン（商品名トラゼンタ®）は胆汁排泄型であり、腎機能低下が見られる2型糖尿病患者における単独投与がすすめられる。2型糖尿病自体に腎機能低下リスクがあることを考えても、より使いやすさの幅が広がる。

　　副作用は他の経口血糖降下薬と比べると少ない。まず、メトホルミンおよびGLP-1作動薬に比べて、下痢、嘔気、嘔吐などの副作用が起こる確率が低い。⁽⁴⁾ 次に、SU剤との比較では、低血糖が起こりにくい。しかし、SU剤と併用する際、重症低血糖に注意しなければならない。シタグリプチンが発売された2009年12月から翌年4月までの間に、SU剤とシタグリプチンの併用で、64例の重症低血糖が報告されている(低血糖昏睡19例を含む)。⁽⁵⁾さらに、はっきりとした機序は分かっていないが、シタグリプチン投与中に1%以下の確率で急性膵炎が見られる。⁽⁶⁾

　　他剤と比較して高価であることも問題点である。患者の経済状況によってはDPP-4阻害薬のみを服薬し続けることは困難となる。     

l  DPP-4阻害薬　ジャヌビア錠50mg　(シタグリプチン)　 166.00円/錠

  　　　　　ネシーナ錠12.5mg　(アログリプチン)　 111.20円/錠

l  SU剤　　アマリール0.5mg錠　(グリメピリド)　 19.20円/錠

l  チアゾリン　アクトス錠15　(ピオグリタゾン) 76.50円/錠、

ピオグリタゾン錠15mg「アメル」47.00円/錠⁽⁷⁾

最後に、新薬であるため、長期投与における有用性、安全性、死亡率、糖尿病合併症、健康関連QOLなどのデータが少ない。⁽⁵⁾ 糖尿病が生涯を通して付き合わなければならない疾患であることを考えると、長期的服用の安全性が保障されていないDPP-4阻害薬を安易に多用することは避けるべきである。

＜結論＞

　DPP-4阻害薬は、単独投与ではメトホルミンやSU剤などの従来の糖尿病治療薬と同等のHbA1cコントロールを示す。また、体重増加や低血糖が起こる頻度が低い。さらに、腎機能低下が見られる患者に対しても使用できる。しかし、薬価が高いこと、および長期的投与の安全性が確立されていないことが問題点である。したがって、上記に述べた点を考慮して、慎重に使用する必要がある。

<参考文献>

1)      Holman RR et al, N Engl J Med 2008; 359(15): 1577-1589, UKPDS Group, Lancet 1998; 352(9131): 837-853

2)      BMJ, “Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis”

3)      Diabetes, Obesity and Metabolism 13:594-603, 2011 Blackwell Publishing Ltd, “Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials”

4)      糖尿病ネットワーク, ”糖尿病治療におけるDPP-4阻害薬の位置づけ” <http://www.dm-net.co.jp/ga-file/ddp4i/ddp4i-1.php#01-a>

5)      Kathleen Dungan, UpToDate, “Glucagon-like petide-1-based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus”

6)      UpToDate, “Sitagliptin: Drug information”

7)      Diabetes Resource Guide Japan, “薬剤一覧表”

2型糖尿病患者に対する初期の経口血糖降下薬治療

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員が吟味し、医学生レベルで合格の域に達した段階 で、本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。内容の妥当性については教員が責任を有していますが、学生の私見やロジックについてはできるだ け寛容でありたいとの思いから、（我々には若干異論があったとしても）あえて彼らの見解を尊重した部分もあります。あくまでもレポートという目的のために 作ったものですから、臨床現場への「そのまま」の応用は厳に慎んでください。また、本ブログをお読みの方が患者・患者関係者の場合は、本内容の利用の際に は必ず主治医に相談してください。ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

2型糖尿病患者に対する初期の経口血糖降下薬治療

 

新規発症で血管障害が認められない2型糖尿病患者において、UKPDSの研究では、

・HbA1cを7%未満に保つ集中的な血糖コントロールをされた患者は心筋梗塞などの大血管イベントや死亡のリスクを減少させることが示された^*1。

・影響を与える具体的なHbA1c値のエビデンスは得られないが、HbA1cが1%下がることで網膜症や腎障害などの小血管イベントを35%減少する^*1。　→2型糖尿病患者において血管イベントの発生を防ぐために血糖コントロールが必要。

<日本糖尿病学会ガイドラインによる治療目標>（絶対的な数値ではなく個々の症例で適切な値を設定する）

体重：BMI30kg/m2以上	5~10%減量	血圧	130/80mmHg
BMI22~30kg/m2	BMI22kg/m2	脂質：LDL	120mg/dl未満
血糖：HbA1c(NGSP)	7.0%未満	nonHDL	150mg/dl未満
空腹時血糖	130mg/dl未満	早朝空腹時中性脂肪	150mg/dl未満
食後2時間血糖	180mg/dl未満	HDL	40mg/dl以上

 

l  軽度から中等度の高血糖が持続する場合（空腹時血糖＜200~250mg/dL）→経口血糖降下薬の単回投与^*2

Metformin

効果と副作用がわかっており比較的安価

・食事コントロールが適切にされていない2型糖尿病の肥満患者に対するmetforminとプラセボの比較試験でHbA1cの低下が見られた(metformin 7.1% , placebo 8.6%) *³

・インスリンやSU薬で体重増加あるが、metforminの使用で体重は変化しない、又は体重減少させる^*3。

・Metforminの単剤投与とその他の経口薬(SU, thiazolidinediones, meglitinides, glucosidase inhibitors)、インスリン、食事療法、placeboを比較すると、肥満患者において死亡率と心筋梗塞を起こす割合が減少した^*3。

→第一選択薬として用いられる

・下痢や悪心などの消化器症状、乳酸アシドーシスが起こることがある。また腎障害、慢性心不全の患者には使用できない。

l  より重度の糖血糖を有する場合（空腹時血糖＞250mg/dL）→経口薬単独療法で効果は限定的なので、単剤で開始し最大量まで増量して2剤目を追加する段階的なアプローチをとる^*2。

Metforminに追加する第2選択の薬剤としては、他の薬剤よりも突出したものはない^*4。

→2剤目の選択肢は安全性やコストによる →insulinやsulfonylureaが推奨される(以下、ADA/EASDの推奨)^*5

+Sulfonylurea：glipizideのような短時間作用のSU薬は従来の長時間作用のSU薬より低血糖になりにくい。

　+thiazolidinediones：体重増加を促し、末梢浮腫を伴う。rosiglitazoneに関連した心血管イベントが増加しているためpioglitazoneの方が勧められる^*5。

　+meglitinides：nateglinideとmetforminの併用では低血糖イベントが増加する。repaglinideは肝代謝されるが腎排泄するのは10%以下なので慢性腎不全の患者に使用できる。

　+α-glucosidase inhibitors：腹部膨満感や下痢などの副作用により耐容性に乏しい、効果が少ない、他の薬剤に比べコストが高いなどの理由により第2選択薬として推奨されていない^*5。

　GLP-1受容体作動薬、DPP-Ⅳ阻害薬はコストが高く長期間での安全性が確立されていないためmetforminとの併用は推奨されていない^*5。

→上記とmetforminとの併用で適切なコントロールが３ヶ月毎のHbA1cの再評価によって得られない場合、３剤目の追加か、基礎インスリンを追加する。

 

〈参考文献〉*1 UpToDate “Glycemic control and vascular complications in type 2 diabetes mellitus”   

*2ハリソン内科学　第4版 2591~2595p                                                *3 UpToDate “Metformin in the treatment of diabetes mellitus” 

*4 Olivia J. Phung, PharmD; Jennifer M. Scholle, PharmD; Mehak Talwar, BS; Craig I. Coleman, PharmD ;Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2; JAMA. 2010;303(14):1410-1418. doi:10.1001/jama.2010.405.                                 *5 UpToDate “Management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus”

慢性骨盤痛について

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慢性骨盤痛（chronic pelvic pain）について　　　

慢性骨盤痛は骨盤領域の痛み、不快感、尿路学的な症状を示すが男女でやや趣が異なる

原因＼要素	病歴、身体診察、心理学的評価で可能性をあげる要素	下げる要素
産科的	・月経困難・仙骨子宮靭帯の異常、子宮頚部の変位・触診できる付属器の肥大・肥大or不整な子宮・頚部を動かしたときの子宮、付属器の圧痛・付属器の腫瘤	初経前の痛み
胃消化管的	・腹痛・腹痛と付随する体重変化・吐き気、嘔吐
尿路学的	・尿意で増悪する痛み・放散性の圧痛・尿道下痛、恥骨上痛
筋骨格的	・鋭く位置がはっきりした痛み・妊娠中、出産後の痛み・カーネット兆候陽性	鈍く位置が特定できない痛み
心理学的	・過去、現在における鬱、性的、身体的虐待、DVの存在	鬱、性的、身体的虐待、DV無し
神経学的	・焼けるような,電気ショックのような痛み、感覚異常

Ⅰ、女性の慢性骨盤痛・・女性の慢性骨盤痛症とは、臍よりも下の下腹部、骨盤領域に起こる、少なくとも六ヶ月以上続く痛みで、その程度が、機能障害を引き起こし治療が必要になるほど重症のものを言い、その病因は様々である。診断は病歴聴取、身体診察、心理学的評価が大きな柱であり、その他の検査は補助的、補強的に用いる。治療については、その原因（またはその原因の予測）に応じた治療をするか、原因に関わらず痛みを抑える手法がとられる

 

*その他の検査・・・臨床検査（血算、尿検査、クラミジアと淋病の検査、妊娠検査）、骨盤エコー検査、膀胱鏡検査

☆頻度の高い主な原因疾患に対する治療

・子宮内膜症・・・NSAIDs、経口避妊薬、腹腔鏡手術、GnRHアナログ

・筋膜性疼痛症・・・身体的治療（アイシング、ストレッチ、超音波）、発痛点注射、局所麻酔パッチ、針治療

・過敏性腸症群・・・症状の緩和が主。食事の適正化、生活習慣の改善、ストレス因子の特定、抗コリン薬や止瀉薬

・間質性膀胱炎・・症状緩和とQOL改善。アミトリプチリンが第一選択

・骨盤内炎症疾患（PID）・・・可能性のある病原に対する広域カバーの抗生物質投与

☆非特定的療法

温熱療法、低用量の三環系抗鬱薬、集学的治療（心理的カウンセリング、針治療、経皮的電気的神経刺激）

Ⅱ、男性の骨盤痛・・男性における慢性骨盤痛症（CPPS）は、NIHの分類で慢性前立腺炎（CP）と併記され同じ分類になっている。尿路学的症状、骨盤内の痛みと不快感を基盤とする臨床症候群であり、前立腺炎という言葉を使ってはいるもののどの程度が前立腺が原因の症状であるのか定かではない。ＣＰ／ＣＰＰＳの臨床的症状は、会陰、下腹部、睾丸、陰茎の痛みと射精に伴う痛み、膀胱刺激や排出口の障害といった排尿困難を含み、精液に血が見られることもある。似た症状の慢性細菌性前立腺炎との鑑別では、両者はともに頻尿、排尿障害、会陰痛などの症状を起こしうるが、ＣＰ／ＣＰＰＳでは慢性細菌性前立腺炎で起こりうる微熱はみられず、直腸診において見られうる前立腺の肥大、浮腫もＣＰ／ＣＰＰＳでは見られない。現在、正式に受け入れられている治療法は存在しないが、メタ分析によると、αブロッカーと抗生物質の併用が今のところ最も効果が高い。

参考文献　uptodate 'evaluation of chronic pelvic pain in woman ver８'　'treatment of chronic pelvic pain in woman ver9' 'Management of interstitial cystitis/bladder pain syndrome ver10 ''Treatment of irritable bowel syndrome ver21' 'treatment of pelvic inflammatory disease ver15' 'chronic prostatitis/chronic pelvis pain syndrome ver10' ハリソン内科学第三版

 

MAC症の治療

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MAC症の治療

 

 

MAC症は非結核性抗酸菌症（NTM）の一部で、NTMの原因菌としてはMycobacterium avium complex(MAC)が約70％と最多で、次いでM.kansasiiが約20％を占める。

免疫健常者では肺疾患、頸部リンパ節炎や皮膚および軟部組織疾患、免疫不全患者では播種性疾患を引き起こす事が多く、局所症状は熱やリンパ節炎、検査所見では白血球増加などがある。

免疫健常者

MACが免疫健常者に引き起こす症状は肺疾患が代表的で、その他にも頸部リンパ節炎や皮膚軟部組織病変を引き起こす事がある。

肺疾患

リファンピシン、エタンブトール、クラリスロマイシンの多剤併用療法を推奨しているが、多剤併用の有意さに関してのエビデンスはほとんど無く、専門家の経験に依るところが大きい。

肺の繊維化や空洞化、または結節を伴う肺疾患では上記3剤の増量や、3剤にストレプトマイシンまたはアミカシンを加えて投与することを検討すべきである。治療は、培養陰性が少なくとも一年続くまでは継続すべきである。

頚部リンパ節炎

小児に多く外科的治療により第一に治療され、約90％が治癒する。顔面神経損傷の恐れがあったり、手術が美容的に考えにくい場合はマクロライドにリファマイシンかエタンブトールを加えた治療を行う。治療期間に関してのエビデンスは無いが、一般的には３〜６ヶ月と言われている。

皮膚症状

外科的治療と投薬治療の併用となる。外科的治療は膿瘍のドレナージを行い、投薬治療はクラリスロマイシンまたはアジスロマイシンに、フルオロキノロンかデオキシサイクリンかST合剤を加える。

免疫不全者

播種性疾患

クラリスロマイシンとエタンブトールの併用が一般的で、これに第三の薬剤としてリファブチンを加える事が推奨される。HIV患者においてプロテアーゼ阻害薬を使用している場合は、リファブチンとの併用も可能だが、リファブチンの減量をしなければならない（450mg/day→150mg/day）。薬の相互作用でリファブチンの使用ができない時は、アミカチンやフルオロキノロンの投与が考えられるが、これらの有効性を示す研究は無い。IDSAのガイドラインでは、治療を少なくとも12ヶ月継続し、CD4値が100cell/μlを６ヶ月以上超えるまでは行う事を推奨している。

予防投与

末梢血CD4+値が50/μl以下の患者は予防的にクラリスロマイシンまたはアジスロマイシンを単剤投与する。CD4値が100cell/μlを超えて３ヶ月は継続して投与する。

<参考文献＞Steven M.Holland「ハリソン内科学第四版」2013年MEDSi p1190~1193

青木眞「レジデントのための感染症診断マニュアル第二版」2008年医学書院p1080~1082

社団法人日本感染症学会「感染症専門医テキスト第一部解説編」南江堂p1049~1051UpToDate

「Treatment of nontuberculous mycobacterial infections of the lung in HIV-negative patients」(David E Griffith,C Fordham von Reyn,Allyson Bloom, 1/23 2013)

「Mycobacterium avium complex (MAC) infections in HIV-infected patients」(Judith S Currier, John G Bartlett,Allyson Bloom, 9/28,2012)

「Overview of nontuberculous mycobacterial lymphadenitis in children」(Andrea T Cruz,Morven S Edwards,Mary M Torchia　10/4.2012)

「Overview of nontuberculous mycobacterial skin and soft tissue infections in children」(Andrea T Cruz,Morven S Edwards,Mary M Torchia 1/8,2013)

腎機能が悪い場合における糖尿病治療

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腎機能が悪い場合における糖尿病治療

 

 

慢性腎臓病の評価として、推定GFR値によるステージ分類（1-5）がある。腎機能低下の程度により糖尿病治療も変化させる必要があり、具体的に以下に述べる。

どのステージにおいても、良好な血糖コントロールは１型および２型糖尿病の両者において腎臓病とその進行のリスクを低減する。食前血糖値を90~130mg/dLに、HbA1cを7%未満に保つことが推奨されている。腎機能が低下するとGFRが減少するため、経口血糖降下薬の必要性と投与量を再検討する必要がある。また、それと同時に投与されたインスリンの分解も遅くなるため、必要なインスリンの投与量は少なくなる。

腎機能が障害されていない場合でも２型糖尿病と診断された時点で、高血圧が認められる患者は多い。これはアルブミン尿として現れ、心血管系疾患や腎症発症の強力な予測因子となる。そのためGFR減少よりも先に出現する微量アルブミン尿は、最低1年に１回測定することが推奨されている。降圧治療薬の中では特にACE阻害薬やARBに、腎保護作用がある。

GFRが減少するステージ３、４では慢性腎臓病に伴う臨床症状や検査値異常が顕在化してくる。２型糖尿病の薬物療法において、血糖降下薬としてスルホニル尿素薬とメトホルミンが数十年にわたり使用されているが、どちらも腎臓で排泄されるため、腎機能が障害された患者への使用は望ましくない。副作用として、スルホニル尿素薬では低血糖、メトホルミンでは乳酸アシドーシスが起こりやすくなる。速効型インスリン分泌促進薬であるメグリチニドの１つ、レパグリニドは主に肝臓で代謝され、腎臓で排泄されるのは10%にも満たない。そのため腎機能障害がある患者にも安全に使うことができる。

ステージ５となると、尿毒素が蓄積し、栄養状態、体液・電解質の恒常性が傷害され、最終的に尿毒症性症候群となり、腎代替療法（透析や移植）が開始されなければ致死的となる。透析患者の糖尿病治療における血糖降下薬として、α-GIや速効型インスリン分泌刺激薬のうち、ミチグリニドとレパグリニド、DPP-4阻害薬のビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンが使用可能なので、これらを単独または併用して使用していくことになる。ただし、どの薬剤が最善かについてのエビデンスはない。また、２型糖尿病の透析患者においては、血糖降下薬を用いても良好な血糖コントロールが得られないことが多く、その場合はインスリン療法の適応となる。不良なコントロールに置かれた期間がその後の合併症（心血管疾患など）の進行に影響するため、適応となる場合はインスリン療法をなるべく早く導入するべきである。

 

参考文献

ハリソン内科学第４版

血液透析患者の糖尿病治療ガイド2012 透析会誌 2013；46(3)：311-57．

Up to date”Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus”

インスリンの使い方

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21歳女性、倦怠感、息切れ、尿が黒っぽい

これは勉強になりました。学生レベルでもプロレベルでも学びが多い、素晴らしいケースです。さすがセイント。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps1203173