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メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）菌血症にリファンピシン（RFP）は有効か？

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）菌血症にリファンピシン（RFP）は有効か？

 

 

 

　菌血症とは、本来無菌である血液に細菌が侵入した状態の事である。血管内カテーテル留置などによって生じる菌血症のうち黄色ブドウ球菌が占める割合は10%であり、そのうちMRSAが起因菌であるものがMRSA菌血症である。これに対する抗菌薬の第一選択はバンコマイシン（VCM）もしくはダプトマイシン（DAP）とされており、血液培養の陰性化から最低2週間の投与が必要である¹⁾。しかし、VCM耐性を獲得したMRSA（VRSA）の米国での出現例²⁾があり日本でもVRSAが出現し増加した場合、治療が困難になると予想される。そこでMRSAに対して過去にRFP併用療法が有効であった症例報告³⁾もあり、MRSA菌血症に対してRFP併用療法がどの程度有効であるかを調べ、考察する事にした。なお、RFPは単剤投与では高頻度に耐性が発生するので、基本的には単剤使用を控えることになっている。

 

　2012年12月10日から2016年10月25日にイギリスの29の病院で、RFP併用療法が治療失敗または再発を減らすという仮説が正しいかどうかを確かめるために多施設でのランダム化二重盲検プラセボ比較試験が行われた。発症後96時間以内に抗菌薬治療を受けた、黄色ブドウ球菌菌血症の18歳以上の患者758人に対し、標準的な抗菌薬治療とともに2週間、１日600～900mg（投与方法や体重に依存する）のRFPを投与される群とプラセボを投与される群にランダムで割り当て、その後12週間の治療失敗、再発、死亡率を評価した。また、この患者のうち47人はMRSA菌血症であった。結果として治療失敗、再発、もしくは死亡したのはプラセボ群の71人（18%）に対しRFP併用群は62人（17%）であった（p=0.81）。また、重大な有害事象（Grade3-4）の発生率はほとんど差が見られなかったが、抗菌薬による有害事象もしくは使用薬剤を変更した事による有害事象はRFP併用群の63人（17%）に対しプラセボ群は39人（10%）と有意差が生じた（p=0.004）。薬物相互作用は、併用群で24人（6%）、プラセボ群で6人（2%）と有意差が生じた（p=0.0005）⁴⁾。

 

また、MRSA菌血症による感染性心内膜炎（IE）の42人の患者に対して行われた症例対照研究では従来の治療法（VCM、DAPなど）にRFPを併用した群が通常治療群に比べて菌血症に罹患している時間が長く（5.2 vs 2.1 days、p<0.001）、生存率も低かった（79% vs 95%、p=0.048）。また併用群は52%の割合で薬物相互作用が起こり、肝酵素の上昇を認めた（21% vs 2%、p=0.014）⁵⁾。

 

また、米国でのMRSA感染症に対する治療のガイドラインでは、非複雑性の菌血症と自己弁のIEについてはRFPの併用を推奨していないが、人工弁のIEに関してはRFP併用を勧めている。さらに、同じくガイドラインに、まだ参考となる文献やデータに乏しいもののMRSAによる骨髄炎や髄膜炎や脳膿瘍にRFP併用を勧めている専門家がいるとの記載もある⁶⁾。

 

　以上より、非複雑性のMRSA菌血症にはRFPを併用して抗菌薬治療しても予後は改善しないと考えられるが、複雑性の一部のMRSA菌血症に関してはデータが少ないもののRFPを併用して治療した方がよいとの記載もあり、RFPの最適な投与方法を定めるためには更なる研究データが求められる。

 

【参考文献】                                                                                                                                                   

 

1)MRSA感染症の治療ガイドライン MRSA感染症の治療ガイドライン作成委員会 2013；p24~27

 

2)Pavlina Jelinkova et al. Novel vancomycin-peptide conjugate as potent antibacterial agent against vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Infection and drug resistance. 2018;11;1807-1817.  Doi:10.2147/IDR.S160975.

 

3)Hideharu Hagiya et al. Successful Treatment of Persistent MRSA Bacteremia using High-dose Daptomycin Combined with Rifampicin. InternMed53:2159-2163,2014. Doi:10.2169/internalmedicine.53.2711.

 

4)Guy E Thwaites et al. Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia(ARREST): a multicenter,randomised,double-blind,placebo-controlled trial. Lancet.2018Feb17;391(10121):668-678.Doi:10.1016/S0140-6736(17)32456-X.

 

5)Riedel DJ et al. Addition of rifampin to standard therapy for treatment of native valve infective endocarditis caused by Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2463-7. Doi:10.1128/AAC.00300-08.

 

6)Catherine Liu et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clinical Infectious Diseases,Volume52,Issue3,1. February2011,Pages e18-e55. Doi:org/10.1093/cid/ciq146.

 

寸評：良いレポートです。後ろ向き研究では因果がひっくり返ってる可能性も高いことを学びましたね。

 

感染性心内膜炎の患者で、リードを温存して治療することをどの程度許容できるか

 

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感染性心内膜炎の患者で、リードを温存して治療することをどの程度許容できるか

 

　ペースメーカーや植え込み型除細動器（ICD）などの心血管用植え込み型デバイス（CIEDs）による感染において、リードを含むCIEDsの完全除去が標準的な治療である。今回、感染性心内膜炎の患者でペースメーカーのリードを温存して治療することをどの程度許容できるかについて調べた。

　CIEDsが感染源ではない感染性心内膜炎では、リードを温存してよいとされる¹⁾が、CIEDsをつけた患者で左心系に疣贅を認めた場合にデバイスを温存するかどうかについて論じた論文をみつけられなかった。デバイスを温存した患者が、適切な抗菌薬治療の後に感染を再発してしまう場合はCIEDs感染している可能性が高く、デバイスを除去したほうが良いとされる。²⁾

　重大なリスク（例えば、長期のデバイス使用暦があり継続的なペースメーカー使用を必要とする、重度の合併症がある高齢者など）を抱えたCIEDsが感染源である感染性心内膜炎の患者（CDIE）は、CIEDsの除去ができない場合がある。この場合、長期的に抗菌薬による抑制を行うが、CDIE患者はその後の再発および死亡率が増加する。³⁾2005年－2015年の間で、CIEDs感染と診断された660人の患者のうち48症例に対して診断後4週間の抗菌薬を静注後8週間以上の抗菌薬によるサプレッション治療を行った。48人の年齢の中央値は78歳で、症例の48％（23/48）がペースメーカー、38％（18/48）がICDを有し、14％（7/48）が心臓再同期療法（CRT）を有した。患者は平均8つの合併疾患があり、平均Charlison合併症指数（CCI）は4であった。頻度の多い合併疾患は、不整脈（92％、44/48）、虚血性心疾患（75％、36/48）、弁膜症（54％、26/48）、高血圧（52％、25/48）だった。デバイス除去をしなかった理由は、83％（40/48）の患者に合併症または手術リスクが高かったからで、10％（5/48）は外科的に除去することを拒否した。残りの6％（3/48）には除去しない明確な理由はなかった。結果は1年以内に再発した割合は18％で、全生存期間中央値は1.43年（95％CI 0.27-2.14）だった。⁴⁾ デバイスの除去の対象とした群が重大な合併症やリスクのある高齢者なので、そもそも死亡率が高いと考えられた。

　一方で、CIEDs感染の患者でデバイスを完全に除去できた場合、高い治療効果がみこめる。1991年－2003年の間でCIEDs感染した189の症例のうち、ほとんど（98％）が完全なデバイス除去を行い、そのうちの96％は再発なく治癒した。⁵⁾

　以上のことから、その後の再発率を考慮すると、感染源がCIEDsと判明した場合、CIEDsを除去できる患者は除去したほうが良い。しかし、感染源がCIEDsではない場合や、除去するにはリスクが高い場合、平均余命が短いと考えられる場合では、CIEDsを温存して治療を行うことを許容される。

• Adolf WK. Infections involving cardiac implantable electronic device: Treatment and prevention. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on October 30, 2018)
• Larry M, et al. Update on cardiovascular implantable electronic device infections and their management. Circulation 2010; 121(3):458
• Leung S et al. Prevention, Diagnosis, and treatment of cardiac implantable electronic device infection. CCR (2016)
• Eugene M Tan, et al. Outcomes in patients with cardiovascular implantable electronic device infection management with chronic antibiotic suppression. CID 2017;64
• Sohail MR, et al. Management and outcome of permanent and implantable cardioverter-defibrillator infections. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1851-1859

寸評：これはテーマもよくて、とくに患者に寄り添っていたのが素晴らしかったです。惜しかったですね。たった５人の患者でも教えてくれることは多いのです。そう、手術を拒否した患者の予後が、ここでは一番大事なのでしたー。

単一のAIDS指標疾患はHIV治療失敗の可能性を上げるか

 

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単一のAIDS指標疾患はHIV治療失敗の可能性を上げるか

 

 

 

【背景】

 

　抗HIV療法の効果判定はウイルス学的指標(血中HIV RNA量)と免疫学的指標(CD4陽性Tリンパ球数)に基づいて判断するが、その効果不十分(治療失敗)の原因としては薬剤耐性HIV、ART(antiretroviral therapy)服薬遵守率、血中薬物動態といった因子が知られている¹⁾。今回私はこれら以外の因子として、AIDS指標疾患病原体への感染自体が治療失敗のリスクとなるかについて調べた。

 

【結果と考察】

 

　治療失敗と単一の日和見感染症との相関関係を検討した論文は少なかったが、結核、(非AIDS指標疾患ではあるが)ウイルス性肝炎については治療失敗との関係が示唆されている。例えば、Allam RRらがAndhra Pradesh(インド)でART療法患者を対象に行ったコホート研究²⁾ (対象患者数：1431人、フォローアップ期間：2年間、平均年齢：34(IQR 29-40)、平均体重47kg(IQR 41-55)、平均CD4陽性細胞数：136 cells/mm³(IQR 76-203))によれば、肺結核を発症した患者群においてART療法が免疫学的失敗となった割合が有意に大きかった。その理由として、結核そのものがHIV感染とは独立してCD4減少を引き起こすことが考えられている²⁾。Hailay AGらが行ったコホート研究³⁾においても同様の傾向がみられた。また、HBV、HCV、HIVを同時感染した患者ではHIV単独感染の患者に比べ、ART療法における免疫学的およびウイルス学的な治療失敗の可能性が高いという報告がなされている³⁾。

 

　AIDSにおいては複数の日和見感染症を併発し、また感染症に対する治療期間、投与薬剤、副作用なども症例ごとに異なるため、治療失敗の原因を単一の病原体そのものに帰することは困難だと考えられる。例えば、結核治療では抗結核薬との相互作用の影響からART療法で使用できる薬剤が制限されることが治療失敗に寄与すると考えることもできる。そのため、非HIV感染患者において感染微生物ごとのCD4やCD8への影響を検討することで、その免疫学的影響をHIV患者へ応用することを検討したがそのような研究を見つけることはできなかった。

 

　今回の疑問への直接的なエビデンスを得るには至らなかったが、以上の結果は、肺結核や肝炎ウイルス感染を合併するHIV症例では治療反応性の推移に注意を要する一助になると考える。

 

　

 

1)抗HIV治療ガイドライン2018年3月

 

2) Allam RR et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2015; 109: 325–333

 

3)Gesesew HA et al BMJOpen2018;8:e017413.

 

4)Laura Milazzo et al. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1025-1027.

寸評：この因果を巡る問題はなかなかに難しい。OIが問題なのか、OI治療が問題なのか、はたまた、、、といろいろ交絡因子が入るからですね。

 

「MSSA感染症に対するDAPはCEZより治療効果が劣るか」

 

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

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感染症内科  課題レポート                               　　

「MSSA感染症に対するDAPはCEZより治療効果が劣るか」

 

 

 

MSSA感染症に対する標準的治療はセファゾリン（CEZ）とナフシリン（NFPC）である¹⁾。一方でバンコマイシン（VCM）はCEZと比べて治療成績が劣ることが知られており²⁾、同じ抗MRSA薬であるダプトマイシン（DAP）はCEZに治療成績が劣るのか今回検討を行った。

 

 

 

Esteban C. Nanniniらの研究³⁾ではMSSAの中でも2つの菌株を用いてラットにおけるIEに対するDAP、NFPC、CEZの治療成績を比較している。用いたのはTX0117というクラスAβ-lactamase産生の菌株とTX0117cというTX0117からβ-lactamaseの活性を失くした菌株である。治療効果は大動脈弁の疣贅を培養し細菌数で評価した。治療成績はTX0117に対してはDAPとNFPCがCEZより有意に治療効果が高く、TX0117cに対してはいずれも有意な差は出なかった。

 

 

 

またVance G. Fowlerらの研究⁴⁾では無作為抽出試験のサブグループ解析においてMSSAによる菌血症および右心系のIEに対してDAPは標準的治療（抗ブドウ球菌性ペニシリン:ASPs）に治療効果が劣らないことが示された。

 

MSSA菌血症の治療においてCEZはASPsと治療効果が同等であるという報告⁵⁾もあり、直接的な比較ではないがDAPはCEZにも劣らないと考えられる。

 

またDAPはCEZに比べて薬価が高く医療経済面での問題もある。

 

 

 

MSSA感染症に対してDAPはCEZより治療成績は劣らないことが示されたが、今回検証したのは動物実験と直接的な比較ではないものでありエビデンスは十分ではない。今後より多くの比較試験が行われることでMSSA菌血症におけるDAPとCEZの使い分けが可能になると考えられる。

 

 

 

【参考文献】

 

1) Tong SYC, et al ,Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Microbiol Rev. 2015;28(3):603–61.

 

2) Schweizer ML ,Comparative effectiveness of nafcillin or cefazolin versus vancomycin in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia ,BMC Infect Dis ,2011;11:279.

 

3)Esteban C. Nannini ,et al(2013) , In Vivo Effects of Cefazolin , Daptomycin, and Nafcillin in Experimental Endocarditis with a Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Strain Showing an Inoculum Effect against Cefazolin, Antimicrob Agents Chemother .57(9): 4276–4281.

 

4) Vance G. Fowler , Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus ,N Engl J Med  ,2006; 355:653-665

 

5) Julius Li ,et al,β‐Lactam Therapy for Methicillin‐Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Comparative Review of Cefazolin versus Antistaphylococcal Penicillins : The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2016 ,Volume 37, Issue 3

 

寸評：なかなかおもしろいテーマです。で、こういうときは比較するだけでなく、両者の必然性を掘り下げることも大事です。ライプニッツの教えは大事ですね。

 

感染症関連国際ガイドライン近年のまとめ

　　

　

 

献本に感謝します。本書を、若干、苦い反省をこめて読みました。

診療ガイドラインは年々大著になる傾向があり、なかなか精読できないものです。英語だというだけでひるむ方も多いでしょう。だから、日本語でサマライズしたまとめのニーズが有るわけで、ぼくもそれを作ったのですが、古いガイドラインなんて存在価値はほぼゼロなのです。歴史的な反省の意味しかなく、診療には絶対に使えない。なので、2010年以来この手の試みをほったらかしていた自らの怠惰に大いに反省させられました。同時に、今回国際ガイドラインをおまとめいただいた各著者の先生方に心から敬意を表するとともに、感謝申し上げます。

本書は、各ガイドラインを個別の著者がまとめているので、その内容には若干の差異はある。国際ガイドラインのまとめなので、日本の実情を踏まえた注意点を解説しているのはとてもよいと思ったけれど、日本の実情を考慮し、「その是非を検討されたい」といった、もうひとつ踏み込みが浅いものも見られた。ガイドラインの読み込みとはクリティークのことであり、踏み込みの浅いクリティークとは形容矛盾だ。おかしなことはおかしい、間違ったことは間違っている。こうするべきだ、こうすべきでない、といった記載はもっと明確にすべきじゃないか、、、と思った箇所もいくつか見つけた。

あと、当然「日本にもガイドラインがあるのだから、そっちを使えばいいんじゃないの」という意見もあるはずだし、現に本書でも日本のガイドラインといろいろ比較している項もある。で、あるならば最初から日本のガイドラインとのガチンコ比較をし、GRADEなどの作り方や利益相反も含め、しっかりと比較してどっちのガイドラインのどこが使えて、どこが使えないのか、双方のものを検証すればさらによかったと思う。はい、お前がずっとサボってたくせに、偉そうなことを言うな、という批判は甘んじて受けます。本当にすみません。。。。まあ、「極論」でちょっとは触れましたが、、、

 あと、個人的な意見として「わが国」という言い方は止めてほしい。