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「なぜレンサ球菌性TSSはブドウ球菌性TSSよりも致死的なのか」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

感染症内科BSLレポート

「なぜレンサ球菌性TSSはブドウ球菌性TSSよりも致死的なのか」

 

　トキシックショック症候群（TSS）はS.aureusやS.pyogenesに感染後、それらの外毒素に対するT細胞の過剰反応によって引き起こされる。症状としては，高熱，低血圧，瀰漫性の紅斑，多臓器不全などがみられ，重度かつ治療抵抗性のショックへと急速に進行することがある。S.aureusによるTSSでの致死率は3％未満であるのに対し、S.pyogensによるTSSでは30〜70%とかなり高値となっている。そこで、その原因について調査した。^１）2)

　1つ目は細菌による感染部位の違いである。S.aureusに比べS.pyogenesでは深部や軟部組織で感染を起こすことが多い。これはTSS患者においても同様で、S.pyogenesによるTSSの患者の50％が菌血症を，50％が壊死性筋膜炎を起こしている。両者とも進行が急速で致死率はかなり高い疾患である。その一方でS.aureusによるTSSでこれらが見られることは少ない。^１）２）

　2つ目には主症状の違いである。どちらもショックや高熱、腎障害など共通の症状を呈するが、S.aureusによるTSSに比してS.pyogenesによるTSSでは急性呼吸促迫症候群（ARDS）、凝固障害、肝障害など重篤な症状の頻度が高い。なかでもARDSは55%の患者に見られる症状であり、死亡率の高さからもTSSの致死率に影響を及ぼしていると考えられる合併症である。^２）

　以上から、S.aureusよりもS.pyogensでは深部に感染巣が出来やすく、それによって菌血症や壊死性筋膜炎を起こしやすいこと、TSSが呈する症状がより重篤なことが多いことを原因として致死率に差異が現れることが示唆された。

【参考文献】

１）John E. Bennett, Raphael Dolin and Martin J. Blaser: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases: 2-Volume Set, 8e（2014）Saunders pp.741-742, 2295-2298

２）Dennis L. Stevens,” Streptococcal Toxic-Shock Syndrome: Spectrum of Disease, Pathogenesis, and New Concepts in Treatment”, in Synopsis, Volume 1, Number 3—July 1995

 

寸評：ちょっと直りましたが、原因と現象が混在しています。「なぜ」のクエスチョンには深みがあるので、表層的な答えで満足せず、さらに「なぜ」を繰り返すとさらによくなります。「なぜ」クエスチョンは医学生や医者が苦手とするクエスチョンでもあるので、どんどん鍛えましょう、質問力。

再発する尿路感染を予防するにはどうしたらよいか？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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感染症内科レポート 

 

再発する尿路感染を予防するにはどうしたらよいか？ 

再発性尿路感染症は6ヶ月以内に2回以上、または1年以内に3回以上の症候性エピソードを呈するとされる。^1）感染症内科での実習の際に再発する尿路感染を予防する方法があるのかについて疑問に思ったので、それについて考察した。 

18歳から30歳の再発性尿路感染症の既往のあるアメリカ人女性229人とコントロール群253人を対象とした症例対象研究では、リスクファクターとして、性交渉の頻度、殺精子剤の使用、新しい性的パートナーをもつこと、初めてUTIを罹患した年齢が15歳以下であること、母親にUTIの既往があることを報告している。²⁾このことから、再発性尿路感染症を予防するには、性生活を見直すことや殺精子剤の入った製品をできるだけ使用しないことといった患者の生活習慣に対してアプローチする方法があると考えられる。実際に患者の生活習慣にどの程度医師が介入できるか不確実ではあるものの、予防戦略としては有効な可能性がある。        

次のアプローチとして抗菌薬の服用がある。服用方法は、継続服用、性交渉後の服用、患者主導の服用の3つに分類される。 

継続服用はST合剤、ニトロフラントインで効果があるとされている^1）一方で、耐性菌の出現が指摘されている。再発性尿路感染症の既往のあるオランダ人女性252人を対象とし、12ヶ月間毎日ST合剤を服用する群と2日に1回ラクトバチルスを服用する群で耐性菌の出現を検討したランダム化比較試験では、ST合剤を服用した群において使用して1か月でST合剤に対する耐性をもつ尿中E.coliの割合は上昇し、12か月服用すると尿中のすべてのE.coliでST合剤に対する耐性が獲得された。全期間を通してラクトバチルスを服用した群で耐性をもつ尿中E.coliの割合が上昇することはなかった。^3）これはST合剤の長期服用は耐性菌の出現に関与することを示唆している。 

性交渉後の服用に関しては、健康な若年アメリカ人女性27人を対象にした性交後のST合剤服用群またはプラセボ服用群で6ヶ月間の予防効果を比較した二重盲検ランダム化比較試験で、ST合剤服用群はプラセボ服用群よりも発症率が低く、予防効果があったという報告がある。^4）よって性交渉後の服用は性交渉に関連して再発する場合に予防効果がある可能性がある。 

患者主導の服用については、再発性尿路感染症の既往がある18歳以上のアメリカ人女性172人を対象に症状を発現した際にオフロキサシンもしくはレボフロキサシンを患者自ら服用する効果を検証した前向き試験において患者の90%以上で臨床的・微生物学的治癒効果があった。^5）しかしながら、この予防法は再発性尿路感染の明確な既往があり、治療に対して意欲的で医師との良好な関係が築かれていなければ困難であると考えられる。 

これらの結果より、長期服用は耐性菌の出現の危険があるので1ヶ月以上の服用は避けるべきであり、性交渉後の服用は再発性尿路感染症の原因が性交渉による可能性が最も高い場合に有効であると考えられる。患者主導の服用は効果を示す可能性があるが、適用できる患者に制限があることが考えられる。 

以上より、再発性尿路感染症を予防するためには、患者から再発の頻度、生活習慣などをつぶさに聴取し、抗菌薬を使用する場合は耐性菌出現や薬剤の副作用のリスクと治療によるベネフィットの兼ね合いを十分に考慮のうえで処方するなど、患者の個々の状況に応じたアプローチをするべきであるといえる。 

 

【参考文献】

1)Thomas M Hooton. Recurrent tract infection in women. In: UpToDate　(Accessed on June 12, 2017.) 

2）Scholes D, Hooton TM, et al. J Infect Dis 2000; 182:1177. 

3）Beerepoot MA, ter Riet G, Nys S, et al. Arch Intern Med 2012; 172:704. 

4）Stapleton A, Latham RH, Johnson C, Stamm WE. JAMA 1990; 264:703. 

5）Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, Stamm WE.  Ann Intern Med. 2001;135(1):9. 

 

寸評：データはきちんと調べていますし、序論本論結論までうまくまとまっていると思います。

Levofloxacin注射剤を用いた臨床試験の妥当性（化療学会雑誌に投稿、不採用の短報）

化学療法学会に掲載された複数の論文について疑義があったので下記を投稿したが、本稿が「Letter to Editor」に相当し、かつ誌上に「Letter to Editor」というカテゴリーがない（！）とのことで不採用になった。前にも同じ様なことはあったので予想の範囲内であったが、筋を通すためにまず学会誌に投稿したうえでブロクにアップする。

 

Levofloxacin注射剤を用いた臨床試験の妥当性

 

ランニングタイトル：Levofloxacin臨床試験の妥当性

 

岩田健太郎^１）

 

１）神戸大学大学院医学研究科微生物感染症学講座感染治療学分野

 

〒650-0017 兵庫県神戸市中央区楠木町７丁目５−２

 

キーワード：Levofloxacin, 臨床試験

 

論文形式：短報

 

著者連絡先：岩田健太郎　(省略）

要旨：日本化学療法学会雑誌2017年５月号には「原著論文」としてLevofloxacin注射剤に関する３つの臨床試験が掲載された。しかし、これらはいずれも重大な方法論上の、そして利益相反上の問題点が存在する。本稿ではこれらを検討、指摘するものである。

　日本化学療法学会雑誌2017年５月号には「原著論文」としてLevofloxacin注射剤に関する３つの臨床試験が掲載されている¹⁾²⁾³⁾。本稿ではこれらの妥当性を検討する。

　治療薬の効果を判定するには比較試験を行うのが標準的だが、今回はどの研究もシングルアームの検証である。また、患者数も18名¹⁾、19名^２）、21名³⁾、と極めて少ない。疾患単位では急性胆嚢炎が５例、急性胆管炎が３例とごくわずかで²⁾、この程度の症例数で「有効性」や「安全性」を論ずるのは臨床医学の常識から大きく外れる。むしろ探索的なパイロット・スタディーと呼ぶべきであろう。また、いずれも患者の重症度分類も行われておらず、恣意的な治療を可能にしている。こうしたデザイン上の欠陥を看過したまま「治療効果が期待でき、安全性に重大な問題はない」（文献1,2,3いずれにもこう述べられている）と断じることはできないはずだ。

　各研究は外科領域感染症にLVFXを用いた「第III相」「オープンラベル」試験を行ったとある¹⁾²⁾³⁾。

　たしかに、本邦ではこのような呼称を慣例的にもちいるきらいはある。しかし、本来、第III相試験は通常、治療の利益を証明または確認するために行い、よって多数の被験者を必要とする。一般には比較群を置いて治療薬の効果を確認することが多い。本試験は単に患者を少数集めてその治療経過を観察しただけなので、前向き介入はあるものの「第III相」の要件を満たしているとは言い難い⁴⁾。非常にまれな疾患、代替薬が存在しない疾患にはこのような研究デザインは許容されるかもしれないが、当該感染症はコモンなものばかりで、だいたい標準治療薬も存在する。よって、研究倫理の観点から「第III相」に該当するだけの研究デザイン上の妥当性や堅牢性を欠いている。また、「オープン・ラベル」とは盲検化しないで「ラベル」することであり、本来、比較試験でない研究に用いるべき呼称ではない⁵⁾。

　加えて、研究者の利益相反が問題である。多くの著者らは第一三共株式会社との利益相反がある。百歩譲って、寄付金や委託料の類は情報公開によって一応の道義は遵守していると解釈できなくもないが、著者に製薬メーカーの職員が参加しているのは大きな問題だ⁷⁾。なるほど、創薬など基礎医学系の研究であればメーカー職員が参加するのは大きな問題ではなかろうが、臨床効果を検証する臨床試験に参加させるのは倫理的に大きな問題がある。近年では日本での製薬会社職員による臨床データ捏造事件や、患者個人情報の無断閲覧事件が発生しており、社会的にも大きな問題になり、また我が国の臨床研究の信頼を著しく傷つけた⁶⁾⁷⁾。

　そもそもこの程度の小規模な臨床研究で製薬メーカー社員が研究に参加せねばならないのも理にかなっていない。いずれも医療者だけで十分、遂行可能な規模の研究である。せめて、各研究者、とくにメーカー社員たちが研究でどのような寄与をしたのか論文中で明示すべきであり、かつメーカー社員たちが患者カルテを直接閲覧できないようなプロトコルと、そのプロトコルの論文中での明示化が必須であっただろう。

　諸々の研究はすべて「LVFX注射剤の適応拡大」¹⁾のために、まさにメーカーの利益誘導を目的として行われているようだ。その場合、通常は各疾患の標準薬と比較しての非劣性試験を行うか、後ろ向き研究などこれまでの国内外での診療実績を鑑みて当該感染症への効果は十分承知されている（公知である）として演繹的に承認するべきである。中途半端な臨床データを用いて承認拡大を目指すメーカーや研究者も学術的でないし、このようなデータでもし適応拡大が承認されるのであれば、その審査は非科学的、権威的、かつ形式的なものになってしまう。臨床効果も安全性も担保しない、質の低いデータで承認拡大を許容するよりは、データなしで公知により承認拡大したほうが理にかなっているし、諸研究に参加していただいた被験者への公正さも保たれるというものである。

 

謝辞：用語の定義や使用について、神戸大学医学部附属病院臨床研究推進センターの大森崇氏にご助言いただいた。この場をお借りして感謝申し上げます。

 

文献

1) 草地信也, 大江慶司, 奥田恭行, 佐々木淳一, 前谷容, 渡邉学, 他：Levofloxacin注射剤の外科領域感染症を対象とした臨床試験。日化療会誌 2017;65:445-455

2) 竹末芳生, 大江慶司, 奥田恭行, 相崎一雄, 河内保之, 清水潤三, 他：Levofloxacin注射剤の腹膜炎患者を対象とした臨床試験。日化療会誌 2017;65:446-468

3) 三鴨廣繁, 山岸由佳, 大江慶司, 奥田恭行, 石川睦男, 千石一雄, 他：Levofloxacin注射剤の婦人科感染症を対象とした臨床試験。日化療会誌 2017;65:469-483

4) U. S. Food & Drug Administration. On Clinical Research. https://www.fda.gov/forpatients/approvals/drugs/ucm405622.htm (最終閲覧日　2017年5月２２日)

5) Sedgwick P. What is an open label trial? BMJ. 2014 May 23;348:g3434.

6) Japan investigations allege misconduct in large-scale clinical studies : News blog [Internet]. Available from: http://blogs.nature.com/news/2013/08/japan-investigations-allege-misconduct-in-large-scale-clinical-studies.html 閲覧日2017年５月22日

7) 改善点は「製薬業界に必要な指導」  イグザレルト問題で塩崎厚労相 | 日刊薬業WEB - 医薬品産業の総合情報サイト [Internet]. Available from: http://nk.jiho.jp/servlet/nk/gyosei/article/1226588970099.html?pageKind=outline閲覧日2017年５月22日

Plausibility of Clinical Trials on Parenteral Levofloxacin

Kentaro Iwata¹⁾

 

• Division of Infectious Diseases Therapeutics, Kobe University Graduate School of Medicine.

Kusunokicho 7-5-2, Chuoku, Kobe, Hyogo 650-0017 Japan

Abstract: I read 3 articles regarding clinical trials on parenteral levofloxacin with interest. However, there are several critical shortcomings on each trial. They have no comparative groups and number of participants are so small to demonstrate efficacy and safety of levofloxacin for each given infections. In addition, there are significant issue regarding conflicts of interest, with employees of pharmaceutical companies participating in these trials without disclosing their roles. As phase III trials, one should have better designing of the trials while overcoming issues of conflict of interest.

CRBSI（カテーテル関連血流感染）は部位によって違うのか？頻度はどのくらいか？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

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BSL感染症内科　レポート
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
CRBSI（カテーテル関連血流感染）は部位によって違うのか？頻度はどのくらいか？

重症患者のモニタリングを目的とした観血的血圧測定の一つの方法であるA-lineは持続的に血圧や脈などの血行動態を把握することができる。他にも抗がん剤の注入やA-lineから動脈血を採取し血液ガスの分析など幅広い必要性がある。この重症患者にA-lineから菌が侵入し感染が起こることがある。このCRBSI（カテーテル関連血流感染）は部位によって違うのか？頻度はどのようなものなのかと疑問を持ち調べた。
A-lineの血流感染を評価している、カテーテル先の培養と血流培養の結果の関連のある49個の論文を対象論文としたメタ解析の結果を示す。
・感染率について
動脈のCRBSI：202患者/30841本
CRBSI発生率：：0.96/1000 CRBSI/1000カテーテル日(95%CI,0.84~1.12)

・部位による頻度の差
挿入部位としては基本的には橈骨動脈、上腕動脈、大腿動脈の順に選択される。
大腿動脈からのCRBSI：1.5%(95%CI,0.8~2.2%)
橈骨動脈からのCRBSI：0.3%(95%CI,0.1~0.4%)
大腿動脈カテーテルにおける感染のリスクは橈骨動脈カテーテルにおける感染のリスクに比べ1.94倍であった。

・考察
年齢による感染率、挿入時の消毒液によるは有意な感染率の差は見られなかった。
A-lineからおこるCRBSIは中心静脈カテーテルからおこるCRBSI(2.5)と比べて大きな差はなく原因として過小評価されている。中心静脈カテーテルからの感染予防法が同じようにA-lineから起こるCRBSIに適用できるのか評価する必要がある。
大腿より橈骨動脈から挿入することによりA-lineからのCRBSIの発生率をへらせるかもしれない。
カテーテル挿入部位の皮膚常在菌叢の密度はCRBSIの主要なリスク因子である。
鼠径部は他の部位に比べて局所皮膚常在菌叢の密度が高いため、CRBSIの起こる確率が高いのではないだろうか。


参照：Arterial Catheters as a Source of Bloodstream Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis
John C. O’Horo, MD, DennisG.Maki, MD,MS, Anna E Krupp, RN, Nasia SAfdar, MD,PhdD

 

寸評：まず、分数（％を含む）を扱うときは分母に注目しましょう。分母がわからないと、何も分かりません。単位がない数字（2.5とか）も問題で、しかも「大きな差はなく」と批判なしに述べているのも問題です。命題に常に寄り添ってレポートを書きましょう。

『人工弁置換術後の繰り返す感染性心内膜炎の予防にはどのようなものが有効か』

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

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また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

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『人工弁置換術後の繰り返す感染性心内膜炎の予防にはどのようなものが有効か』　　　

 

                                            

 

感染性心内膜炎（以降、IEとする）の予防は古くから臨床現場での目標とされてきた。人工弁に起こるIEは重症で治りにくく、その予防が患者の予後に影響すると考えたので、人工弁置換術後に繰り返すIEの予防法を調べた。

 

T.R.Velosoらが行った動物実験モデル⁽¹⁾では、カテーテルの挿入により大動脈弁に無菌性疣贅を形成させたラットにビリダンス連鎖球菌と黄色ブドウ球菌を10³、10⁴、10⁵、10⁶CFUの菌量において1ml/1分でボーラス投与した群と0.0017 ml/minで10 時間にわたり持続投与した群での疣贅の感染率を比較した。結果は、菌のボーラス投与による菌血症と持続投与による菌血症では疣贅の感染率に有意な差はなかった(P＞0.05）。人工弁は異物であるため非血栓性心内膜炎を起こしやすく、大動脈弁に無菌性疣贅を形成させたラットを用いたこの実験と近い状況にある。よって、人工弁置換術後のIEの形成は一過性の菌血症と持続性の菌血症の両方で起こる可能性が高いと考えられる。一過性の菌血症をおこすものとして歯科領域の処置などがあり、持続性の菌血症をおこすものとしては日常の食物の咀嚼や歯磨きがある⁽²⁾。2007年の米国心臓病学会(AHA)のガイドラインではIEにより重篤な合併症や死亡に至るリスクの高い患者（人工弁の存在、IEの既往、弁膜症を生じた移植心、先天性疾患）に対してのみ、歯科的処置や呼吸器系の処置、皮膚・筋肉骨組織の処置前の抗菌薬の予防投与を推奨している。しかし抗菌薬の予防投与に関しては、有効性は動物モデルを用いた実験研究に基づいておりヒトのIEの病態生理に匹敵しないことや抗菌薬は最も感染する可能性のある細菌に対して選択される必要があること、費用の問題、耐性菌の発生や有害事象のリスクがあることからいまだその有効性は議論されており2008年の英国国立医療技術評価機構(NICE)のガイドラインではいかなる場合も抗菌薬の予防投与は認められていない。

 

また、2015年のAHAのガイドラインによるとIEの治療終了後のフォローアップとして合併症の中でもとくにIEの再発に注意し、患者にIEの兆候が生じたらすぐに医師の診察を受けるように教育することと、日頃の歯科医による徹底した口腔内の評価により口腔衛生を保つことが推奨されている⁽³⁾。

 

また、アトピー性皮膚炎も菌血症のリスク因子である。アトピー性皮膚炎は皮膚バリア機能の低下に加え、黄色ブドウ球菌が皮膚上に異常に増殖しており掻破痕から皮膚内へ侵入しやすく菌血症となりIEを起こすリスクがある。本邦の848例のIEを調査した疫学研究では5例が基礎疾患としてアトピー性皮膚炎を有しており⁽⁴⁾稀ではあるが、コントロール不良のアトピー性皮膚炎にIEを合併したケーススタデイも報告されている。アトピー性皮膚炎の治療を行い皮膚のバリア機能を正常に保つこともIEの予防につながるのではないかと考えられる。

 

上記のことから、人工弁置換術後の繰り返す感染性心内膜炎の予防として歯科的処置などの手技や手術における抗菌薬の予防投与はあるものの臨床研究での有効性は示されておらず、定期的な歯科管理により口腔衛生を保つことの方が重要だと思われる。また、菌血症のリスク因子としてアトピー性皮膚炎を有する場合にはその治療も重要であると推定できる。

 

＜参考文献＞

 

1.     T. R. Veloso, M. Amiguet, V. Rousson, M. Giddey, J. Vouillamoz, P. Moreillon, J. M. Entenza, & J. N. Weiser, Editor. Induction of experimental endocarditis by continuous low-grade bacteremia mimicking spontaneous bacteremia in humans. 2011. Infect. Immun. May 2011 vol. 79 no. 5 2006-2011

 

2.     Forner L, Larsen T, Kilian M, Holmstrup P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation.　2006. J. Clin. Periodontol. 33:401–407.

 

3.     Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. 2015

 

4.     Nakatani S, Mitsutake K, Hozumi T, Yoshikawa J, Akiyama M, Yoshida K, et al.：Current characteristics of infective endocarditis in Japan―an analysis of 848 cases in 2000 and 2001―. Circ J 2003；67：901―5.

 

寸評：端的にいうとこのレポートは失敗ですね。動物実験のデータがなぜ人に外挿できるのか。持続の菌の注入を咀嚼や歯磨きに転化できるのか、という議論が弱いです。あと、AHAとNICEでどうして見解が異なるのか、の議論も大事です。議論が異なるという事実そのものが、この問題が厄介だということを示唆しています。そういうメタ認知も大事ですね。

 

『心臓血管外科手術において術前予防的抗菌薬投与でグラム陰性菌をカバーする意義は』

 

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

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感染症内科レポート

『心臓血管外科手術において術前予防的抗菌薬投与でグラム陰性菌をカバーする意義は』

 

 

心臓血管外科手術において、手術部位感染(SSI)の予防目的としての抗菌薬投与が推奨されている。最適な抗菌薬については今でも議論されているが、現在多くのガイドラインで最も一般的に推奨されているのは、第一世代セファロスポリン系抗菌薬のセファゾリンあるいはセフロキサジンである。そこで、これらのような主にグラム陽性菌をターゲットとする抗菌薬を投与する場合と、グラム陽性菌およびグラム陰性菌ともにスペクトラムに含む抗菌薬を投与する場合で、予後に違いがあるかを比較してみた。

グラム陽性菌およびグラム陰性菌をスペクトラムに含む強化抗菌薬投与群と、主にグラム陽性菌をターゲットとする抗菌薬投与群のランダム化比較試験計36件のシステマティック・レビューの結果、深部胸骨創感染を含む全手術部位感染発症率について、両群間に有意差は見られなかった（RR=0.98, 95% CI 0.85-1,13）。特に、グラム陰性菌が原因の手術部位感染発症率についても、両群間に有意差は見られなかった（RR=1.46, 95% CI 0.97-2.19）。また、心内膜炎及び菌血症発症率についても有意差は見られなかった。一方、術後肺炎発症率は強化抗菌薬投与群で有意に低かった（RR=0.66, 95% CI 0.51-0.86）。また、全死因死亡率も強化抗菌薬投与群で有意に低かった（RR=0.69, 95% CI 0.50-0.93）。なお、これら肺炎発症率と全死因死亡率に関して、強化抗菌薬のうち、特にβ-ラクタム構造を有する第2及び第3世代セファロスポリンを投与した試験の方が、アミノグリコシド系抗菌薬やキノロン系抗菌薬を投与した試験よりその影響が顕著であった^１）。

さらに、ESBL産生グラム陰性菌が大流行している地域で、予防的抗菌薬としてセファゾリンないしセフロキシムを投与した132例とカルバペネムを投与した134例を比較検討した試験では、SSI発症率に関しては両群間に有意差は見られなかったが、肺炎発症率はカルバペネム投与群で有意に低かった（p=0.011）。しかし、抗菌薬コストはカルバペネム投与群で有意に高く（p<0.001）、全入院期間もカルバペネム投与群で有意に長かった（p<0.001）^２）。

これらの研究結果の解釈として、グラム陰性菌は主に呼吸器感染や尿路感染に起因するので、グラム陰性菌に対して有効な抗菌薬を投与することで術後肺炎発症率が有意に低下したといえる。また、肺炎発症率減少が死亡率の減少に影響していると考える。

以上より、心臓血管外科手術において術前予防的抗菌薬投与でグラム陰性菌をカバーすることは、手術部位感染発症率の減少には影響しないが、術後肺炎発症率および全死因死亡率を有意に減少させる。注意すべきことは、広域スペクトラム抗菌薬の濫用は細菌の薬剤耐性増加を招く恐れがあり、その使用には慎重にならなければならないということである。　　　　　　

 

参考文献：

1) Adi Lador, Hanaa Nasir, et al. Antibiotic prophylaxis in cardiac surgery ： systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012 ; 67 : 541-550　

2) A.Phuphuakrat, A.Choomai, et al. Letter to the Editor Antibiotic prophylaxis for cardiac surgery in a setting with high prevalence of extended-spectrum beta-lactamase-producing Gram-negative bacteria. Journal of Hospital Infection 93 (2016) 362-363.

 

寸評：これは結構面白かったです。とくに論文１。従来はSSIだけが術中抗菌薬で予防できるとされていましたが、もし全死亡率も下がるのなら心臓血管外科手術でセフトリアキソンを使うラショナルは十分にあります。症例の多い神戸大でRCTを組んでみたいくらいです。

肝動脈化学塞栓療法時の予防的抗菌薬は必要か？

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科レポート

肝動脈化学塞栓療法時の予防的抗菌薬は必要か？

 

　肝動脈化学塞栓療法（transcatheter arterial chemoembolization：TACE）は肝細胞癌に対して経肝動脈的にリピオドールと抗癌剤の混合液を注入した後、その栄養動脈を塞栓することで腫瘍を阻血壊死させる治療法である。TACE後の合併症の一つに肝膿瘍があり、重篤な合併症とされている。肝膿瘍は敗血症も起こしうる感染症であるため、TACE時に予防的抗菌薬が必要であるか調べることとした。

　予防的抗菌薬投与に関しては、2005年にPlentz らによって報告がなされている。この報告では、2002年から2003年にかけて肝細胞癌患者30人のうち15人ずつ（男性13人、女性2人）がランダムに予防的抗菌薬投与群と非投与群とに分けられ、TACEが施行された。その結果、術後の発熱、白血球数、入院期間などに関して両群に有意差は認めなかった。この結果からPlentzらはTACE時の予防的抗生剤は全例で必要ないと述べている^（1）。この報告では対象患者数が少ないため、統計学的比較は困難であったと考えられる。

　TACE時の予防的抗菌薬の有効性について大規模なランダム化比較試験は見つからなかったが、本邦では2013年に予防的抗菌薬投与群同士を比較した報告がなされている^（2）。この報告では2012年から2013年にかけてTACE単独療法を行った145例に対して予防的抗菌薬を投与した。69人に対してセフォチアム1g×2回／日、76人に対してレボフロキサシン500mg×2回／日を予防的に投与し、両群の感染予防効果を比較した。この研究において、両群とも術後に肝膿瘍や重篤な感染症は見られず、術後の平均在院日数、術後3日目のCRP（C-reactive protein）および白血球数に有意差は認めなかった。この報告において予防的抗菌薬を投与した145例全てで肝膿瘍の発生がみられなかったことから、予防的抗菌薬による感染予防効果が示唆される。この報告でも対象患者数が少なく、かつ非投与群との比較ではないため、予防的抗菌薬の効果は示されていない。

2016年のLvらの報告では、2005年から2013年にかけて3613人（男性2384人、女性1229人）に対し11054回のTACEが施行された。対象者の背景疾患は原発性肝細胞癌が2832人、転移性肝腫瘍が781人で、肝膿瘍が発生したのはそれぞれ9人（0.32%）と12人（1.54%）であった。合計すると、術後の肝膿瘍は3613人中21人（0.58％）で発生した^（3）。

以上から、TACE後の肝膿瘍などの感染症は発生率が低いためランダム化比較試験によって予防的抗菌薬の効果を確認することは難しいと考えられる。肝膿瘍は発生率が低く、発症したとしても致死率が高くないことから抗菌薬投与による感染予防のメリットより副作用のデメリットが勝るかもしれない。よって予防的抗菌薬投与はTACE時に全例で必要とはいえない。ただしLvらの報告では、転移性肝腫瘍が背景にある症例は肝細胞癌が背景にある症例よりも肝膿瘍の発生率が高いことから（1.54% vs 0.32%, p<0.01）、転移性肝腫瘍に対してTACEを施行する場合、予防的抗菌薬を検討するのが良いと考えられる。

 

＜参考文献＞

1）Plentz, RR., et al. “Prospective analysis of German patients with hepatocellular carcinoma undergoing transcatheter arterial chemoembolization with or without prophylactic antibiotic therapy.” Journal of Gastroenterology and Hepatology 20.7 (2005): 1134-36.

2）今井裕輔 他 『肝動脈化学塞栓療法時の予防的抗生剤投与に関する検討‐経口剤と注射剤の比較‐』 肝臓 54巻、3号 (2013): 713‐5.

3）Lv, WF., et al. “Liver Abscess Formation Following Transarterial Chemoembolization: Clinical Features, Risk Factors, Bacteria Spectrum, and Percutaneous Catheter Drainage.” Medicine (Baltimore) 95.17 (2016): e3503.

 

寸評：特に「今井論文」については、フォローの期間に注目することが大事です。術後3日目の白血球とかCRPとかは関係ないでしょ。relevantな情報とirrelevantな情報の区別ができればさらによいレポートが書けると思います。

『カテーテル関連血流感染症のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対して、どういう条件でバンコマイシン、βラクタム系剤を選択するべきか』

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

 

今回のBSLにおいて Staphylococcus epidermidisによるカテーテル関連血流感染に対して、抗菌薬をバンコマイシンからセファゾリンに変更した症例を担当した。そこで、カテーテル関連血流感染症(CRBSI)のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌 (CNS)に対してβラクタム系剤、バンコマイシンはどのような使いわけをするのかと疑問にもち本レポートのテーマとした。

一般的に起因菌が判明する前のCRBSIのエンピリカルな治療としてはβラクタム系剤ではなくバンコマイシンが選択される。なぜなら、カテーテル関連感染症の起因菌の多くが黄色ブドウ球菌、CNSであり⁽¹⁾、メチシリン耐性菌をカバーするためである。米国感染症学会のガイドラインでは特にMRSAの感染頻度の高い医療機関ではバンコマイシンが推奨されるとしている。また、 CNSがメチシリン耐性の場合、バンコマイシンを継続、感受性の場合、oxacillin、nafcillin等の抗ペニシリナーゼペニシリンが推奨されている⁽²⁾。本邦では抗ペニシリナーゼペニシリンは認可されておらず代替として第一世代セファロスポリンが用いられている。

しかし、このような治療が行なわれているにも関わらず現段階でCNSを起因菌とするCRBSIに対するバンコマイシン、βラクタム系剤の治療成績を比較した臨床試験は行われていないのが現状である。

そこで他疾患での臨床試験を挙げる。Carugatiら⁽³⁾はメチシリン感受性コアグラーゼ陰性菌による感染性心内膜炎に対するAntistaphylococcal β-lactams(ASB)またはバンコマイシンで行った治療比較を多施設の前向きコホート研究により調査した。するとどちらの場合においても、院内死亡率、６ヶ月内死亡率、退院後生存率の各項目に有意差はみられなかった。

この結果を直接CRBSIに当てはめることはできないものの、バンコマイシンに比してスペクトラムが狭域であることを合わせれば現段階ではメチシリン感受性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌が起因菌の場合、現行の治療すなわちβラクタム系剤を用いることが適切であると推測する。

参考文献)

(1) 青木眞.レジデントのための感染症マニュアル(第3版);2015.p666.

(2) Mermel LA, et al.: Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of

   intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society

   of America. Clin Infect Dis 2009; 49(1): 1-45

(3) Carugati M,et al.: Antistaphylococcal β-Lactams versus Vancomycin for Treatment of Infective

   Endocarditis Due to Methicillin-Susceptible Coagulase-Negative Staphylococci: a Prospective

   Cohort Study from the International Collaboration on Endocarditis. Antimicrob Agents

   Chemother. 2016 Sep 23;60(10):6341-9

 

寸評：このような場合には帰納法よりもむしろ演繹法のほうがうまく議論ができると思います。「どういう条件」についてもっと考えてみるべきでした。まあ、臨床経験を積めばもっといろいろイメージできるとは思います。ご精進ください。

結核性ぶどう膜炎の治療においてステロイド併用は有効であるか

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

結核性ぶどう膜炎の治療においてステロイド併用は有効であるか

 

 

 

 

 

 

 

　ぶどう膜炎の原因疾患としての結核は、1996年に一時的に増加し、2000年以降は減少している。しかし、わが国の結核患者は未だに年間2 万人近く存在し、結核性ぶどう膜炎も散見されている。結核と診断された症例の中で眼病変を合併しているのは1.4%と報告されており、特にHIV陽性症例に頻度が高いとされている¹⁾。後藤は1990年から1999年までの10 年間に診断された1358例のぶどう膜炎全体に占める結核性ぶどう膜炎は1.3%と報告しており²⁾、頻度は決して高くはないが、忘れてはならない疾患である。結核性髄膜炎や結核性心外膜炎の治療において抗結核薬とステロイドの併用により死亡率が下がるとされているが、結核性ぶどう膜炎の治療においては抗結核薬とステロイドの併用は果たして有効だろうか。

 

Hani S Al-Mezaineらは1998年1月から2006年5月にかけて、結核性ぶどう膜炎と診断された51人の患者、73の眼を対象に後ろ向き研究を行った³⁾。全患者に対して最初の2ヶ月間、イソニアジド300mg /日、リファンピシン600mg /日、エタンブトール15mg / kg /日、ピラジナミド25-30mg / kg /日といった抗結核療法を行った。その後、リファンピシンおよびイソニアジドをさらに4〜7ヶ月間使用した。さらに、全患者にプレドニゾン1mg / kg /日を投与した。コルチコステロイド療法の期間は2〜8ヶ月の範囲であった。経過観察期間は6〜96ヶ月であった。経過観察期間中、全ての患者の眼は再発を伴わずに炎症の解消を示し、視力の有意な改善が見られた（p=0.007）。また、そのうち黄斑浮腫を有する23人の患者、31の眼の黄斑部の中心の厚さ（CMT）を測定したところ、治療前と治療後を比較すると有意に減少していた(p＜0.001)。

 

　またBansal Rらが行った後ろ向き研究⁴⁾では、結核性ぶどう膜炎の患者のうち216人（A群）がコルチコステロイドを併用した抗結核療法（最初の3～4ヶ月はイソニアジド5mg / kg /日、リファンピシン450mg /日、エタンブトール15mg / kg /日、ピラジナミド25～30mg / kg /日。その後、リファンピシンおよびイソニアジドをさらに9〜14ヶ月間使用した。経口コルチコステロイドは、初めは1mg / kg /日で投与され、4〜6週間にわたって漸減させる。）を受け、144人（B群）はコルチコステロイドのみを投与された。その結果、経過観察期間（A群は平均31ヶ月、B群は平均24ヶ月）での炎症の再発率はA群で15.74％、B群で46.53%と有意に差があった（p＜0.01）。

 

　一つ目の論文から、結核性ぶどう膜炎の患者に対しては何もしないより治療を行った方が良いということが、二つ目の論文から、結核性ぶどう膜炎の治療はステロイドを単独で使用するより抗結核薬と併用した方が良いということが分かった。しかし、抗結核薬単独療法と、ステロイドを併用した抗結核薬療法の比較をした論文を見つけることが出来なかったため、今回結論を出すことはできなかった。

 

 

 

 

 

1） Mandell GL, Bennett JE, Dolin R: Ocular tuberculosis, Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2010, 1415.

 

2） 後藤　浩：結核性ぶどう膜炎の現状と診断, 治療上の 問題点. 日本眼科紀要. 2001 ; 52 : 461_467

 

3)　Al-Mezaine HS, Al-Muammar A, Kangave D, Abu El-Asrar AM. Clinical and optical coherence tomographic findings and outcome of treatment in patients with presumed tuberculous uveitis. Int Ophthalmol. 2008;28:413–23.

 

4)　Bansal R, Gupta A, Gupta V, Dogra MR, Bambery P, Arora SK. Role of anti-tubercular therapy in uveitis with latent/manifest tuberculosis. Am J Ophthalmol. 2008;146:772–9.

 

寸評：いつも申し上げていることですが、「論文を見つけることができなかった」ことそのものが１つの学びなのです。なんかカスッてるだけの論文を針小棒大に無理やり結論にもっていくよりも（医者にもそういう人は少なくない！）、わからないことがわかる、ということが大事です。結核とステロイドはシンプルなようで難しい命題なのです。