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細菌性急性咽頭炎の抗菌薬治療について

現在まとめている本の一部だが、ご質問いただいたのでこちらに紹介。歯切れのよい回答ではないが、臨床的な問題とはたいてい歯切れの良くないものなのだ。

 

急性咽頭炎

　細菌性急性咽頭炎の治療薬はは、ペニシリン系が第一選択肢である。前職の亀田総合病院ではバイシリンを出していたが、現在では入手の容易さからサワシリン（アモキシシリン）を用いることが多い。もちろん、伝染性単核球症でないことを確認することが大事になる（アミノペニシリンによる皮疹を避けるため）。
　そういう意味でも微生物学的確定診断（迅速溶連菌検査か咽頭培養）は必須だと思う。培養陽性イコール伝染性単核球症の否定とは言い切れないが、若い人のオッカムの剃刀から、ある程度蓋然性は上がる（ただし、後述する問題は残る）。
　よく用いられるCentor criteriaとかMcIsaac scoreとかがある（Centor RM et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making. 1981;1(3):239–46.; McIsaac WJ et al. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CMAJ. 1998 Jan 13;158(1):75–83)。これは年齢や咽頭所見、咳がないこと、発熱、全頸部リンパ節腫脹などを加味して臨床的な溶連菌感染「らしさ」を見積もるものだ。溶連菌感染は小さい子供に多いが、1歳未満には少ない。高齢者ではまれである。「高齢者でのどが痛い場合、抗菌薬を必要としない原因のことが多い」と青木眞先生はおっしゃったように記憶している。至言だと思う。
　ちなみに成人の溶連菌感染だとCRPが20前後にまで上がることは珍しくない。それで相談されることもある。でも、基本的に経口抗菌薬でちゃんと治せる。CRPが20以上だと入院、という変なルールを病院で作ってはいけない（20未満でも入院が必要な感染症も多い）。
　CentroもMcIsaacも厳密に暗記しなければならないというものではない（私は暗記してない）。要は患者の全体像がわかっていれば良いので、それを数値化し、デジタルに表現しただけの話である。Centorゼロ点でも7%に、McIsaacゼロ点でも14%にA群溶連菌（GAS）感染がある。逆に両者が満点でも実際にGASの咽頭炎があるのは半数程度だ（Fine AM et al. Large-scale validation of the Centor and McIsaac scores to predict group A streptococcal pharyngitis. Arch Intern Med. 2012 Jun 11;172(11):847–52)。やはり、検査は大事なのだ。咽頭炎に関する限り、病歴と身体診察だけでは診断には不十分である（CRPとかは測らなくてもよい。上記のような混乱を招くだけだ）。
　細菌性咽頭炎の原因はほとんどGASだと教わっていたが、最近の研究では10-20%程度はFusobacterium necrophorumが原因であるという。血栓性内頸静脈炎、いわゆるLemierre症候群の原因として有名だ（Centor RM et al. The clinical presentation of Fusobacterium-positive and streptococcal-positive pharyngitis in a university health clinic: a cross-sectional study. Ann Intern Med. 2015 Feb 17;162(4):241–7)。この論文はAnnalsに載っていて評判になったが、ファースト・オーサーはあのCentorさんである。ちなみに、CentorはOを用い、真ん中のCenterにしてはならない。どうでもいいけど。この研究は、どうやら2010年の症例報告がきっかけのように想像される（Centor RM,  et al. Fusobacterium necrophorum bacteremic tonsillitis: 2 Cases and a review of the literature. Anaerobe. 2010 Dec;16(6):626–8）。症例報告は大規模な研究の動機付けになる大切なものなのだ。症例報告を決して軽々しく扱ってはならない。
　ルーチンの咽頭培養では嫌気性菌のF. necrophorumを検出できない。日本の状況を検討するためには、特別な配慮を持って研究しなければならないし、今後のプラクティスも（培養方法含めて）いろいろ考えるべきか。ちなみに、Fusobaceteriumはたいていペニシリンに感受性があるから、治療の仕方は変わらない。要するに、CentorとかMcIsaacでコテコテの細菌性咽頭炎で、かつ咽頭培養が陰性の時は、このFusoによる細菌性咽頭炎を考慮せねばならないってことだ。臨床診断で事前確率が高く、検査が陰性の場合のシナリオ、と一般化すれば、どうすればよいかはわかりと簡単なはずだ。
　また、この研究ではMycoplasma pneumoniaeも急性咽頭炎の原因として指摘されている。それは１％程度の比較的まれな原因であるが、そういうものもある、というわけだ。G群やC群溶連菌も咽頭炎を起こす。近年、両者の感染症は増えているような気がする。
　もうひとつ、A群溶連菌も、Fusobacteriumも口腔内、咽頭の定着菌として無症状の患者でも検出されることがこの研究から明らかになった（GASについては前からそうだとわかってたけど）。したがって、ウイルス性急性咽頭炎で、かつGASやFusoがコロニーで見つかるだけ、というシナリオの存在も考えなければならない。ここまでくると、「わけわからん」状態だが、曖昧さに耐えることが成熟の証であるとフロイト先生もおっしゃっているのだから、我々も臨床上の曖昧さに、じわじわ、わじわじ耐えるべきなのだ。同様に「溶連菌の存在証明」が「伝染性単核球症の非存在証明」にはならないため、サワシリンを使うリスクは（わずかながら）感受性ねばならない。難しい。
　さて、IDSAのガイドラインでは、GASの咽頭炎はペニシリンかアモキシシリンで治療するよう推奨している（Shulman ST et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012 Nov 15;55(10):e86–102)。アメリカにはバイオアベイラビリティのよいペニシリンVがあるから、そちらでもOKなのだ。ペニシリンアレルギーがある場合は、第1世代のセフェム、すなわちケフレックスなどかクリンダマイシンなどが推奨される。マクロライドも選択肢に上がっているが、日本のGASは耐性菌が多いので、このアメリカのガイドラインはアプライできまい。JANISの2013年のデータではおよそ44%のGASはエリスロマイシン耐性である（http://www.nih-janis.jp/report/open_report/2013/3/1/ken_Open_Report_201300.pdf　閲覧日2015年6月25日）。IDSAは3世代セフェム（cefdinir, cefpodoxime）が咽頭炎に効いたというスタディーも引用するが、研究の方法論的な問題と、「広域にすぎる」という根拠からこうしたセフェムを推奨できない、としている（Tack KJ et al. A study of 5-day cefdinir treatment for streptococcal pharyngitis in children. Cefdinir Pediatric Pharyngitis Study Group. Arch Pediatr Adolesc Med. 1997 Jan;151(1):45–9.；
Pichichero ME et al. Effective short-course treatment of acute group A beta-hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis. Ten days of penicillin V vs 5 days or 10 days of cefpodoxime therapy in children. Arch Pediatr Adolesc Med. 1994 Oct;148(10):1053–60.)。
　たしかに、こうした3世代セフェムは10日治療のペニシリンと違い、5日間という短期間の治療ができるのが「売り」だ。うちの娘も溶連菌感染をやったが、10日間1日3回抗菌薬を子どもに飲ませるのは大変だった。大人でも嫌だが、子どもも薬は飲みたがらない。なだめたり、すかしたり。それにしても、サワシリンを1服飲ませただけでさあっと熱が下がったのには驚いた。最近では言わなくなったが、「抗菌薬のキレ」とはこういうことかと思った。重症連鎖球菌感染症に初めてペニシリンを使ったアメリカの医者の気持ちがわかったような気がした(Grossman CM. The first use of penicillin in the United States. Ann Intern Med. 2008 Jul 15;149(2):135–6）。
　ところで、日本感染症学会、日本化学療法学会（JAID/JSC)の感染症治療ガイド2011では、細菌性急性咽頭炎治療の第一選択肢はアモキシシリンであった。これが最新版の2014年版では小児と成人に分割され、成人では第一選択肢（非重症）ではアモキシシリンに加え、フロモックス（セフカペン・ピボキシル）、メイアクト（セフジトレン・ピボキシル）、トミロン（セフテラム・ピボキシル）、アジスロマイシン、そしてクラリスロマイシンとなっている。小児でも同様でアモキシシリン以外の選択肢が加わっている。
　加えて、成人の場合のみアモキシシリンの治療期間は6日間とされている。服薬コンプライアンスが低下するからだそうだが、この「6日間」を正当化できるデータを私は知らない。ひとつだけ「これか」というデータはあるが、これはアモキシシリン10日間との直接比較ではなく、クラリスロマイシンとの比較である。また「除菌率」がアウトカムであり（87%)、臨床試験としては質が高いものとはいえない（山本祐子ら 小児科診療 1999:52:125-128)。これだけの根拠で「6日間」と言い切ってしまう（そして10日の治療を否定してしまう）のは乱暴だ。せめて「このような小規模な試験があるので、6日間というオプションもあるかも」くらいの言及にすべきだ。というか、本ガイドの小児のパートすら、アモキシシリンの治療期間は10日間である。小児のデータを小児のガイドにアプライはできまい。

2016年度神戸大学フェロー、アテンディング、大学院生募集について

神戸大学医学部付属病院感染症内科では来年2016年度のフェロー、アテンディングを募集致します。また、医学研究科感染治療学分野の大学院生も合わせて募集します。感染症フェローは2008年度から、大学院生は2013年度から採用しています。現在、アテンディングは非常勤含めて4名、フェローが7名、大学院生が１名います。

好奇心が強く、臨床が大好きで、教育が大好きで、探究心豊かな人材を期待しています！フェロー修了後は神戸大のスタッフになる手もありますし、兵庫県内・県外に関わらず他院で感染症や総合診療のリーダ ーとなることもできます。近年診療加算な どの追い風もあって多くの病院が感染症のプロを探しているので、「案外」就職先には困りません(ちなみに兵庫県内からの感染症内科医師派遣の要望はたくさんあります)。また、集中治療や家庭医療など他の領域にさらに足を伸ばした方もいます。要するに、感染症の勉強をしておいて損なことはなく、わりと潰しがきくのです。

神戸大の特徴としては、
・コモンな院内感染症（外科系、内科系）はひと通り学べます。特に心臓血管外科の手術体制が充実しておりIEの症例は事欠きません。メジャー、マイナー、内科、外科、小児科、産婦人科など全ての診療科からコンサルトがあるため、幅広い勉強が可能です。自前のベッドで主治医としての診療も行っています。

・レアな感染症ももちろんあります(豚丹毒、日本脳炎、Lyme、B.quintanaのIE…などなど)。

・固形臓器移植(腎、肝)、幹細胞移植患者、様々な分子標的薬使用者、先天性免疫不全患者など、大学病院ならではの感染症も体験できます。

・HIV/AIDS、熱帯医学、予防・トラベル含め、感染症外来を学べます。新規HIV・AIDS患者は（残念ながら)多く、マラリアやデング熱など熱帯病も定期的に来院します。厚労省研究班メンバーなので、希少薬も使用できます。輸入ワクチンも揃えているので、海外渡航前の相談症例も事欠きません。

・（これも残念ながら）兵庫県は結核も多いです。

・GIM的な症例も豊富であり、不明熱(レアなところだとIVL, Cogan, IgG4, 頸長筋腱炎など)を主治医としてみることもありますし、総合内科と連携して教えていただく機会も多々あります。内科診療の経験が浅い方には総合内科をローテートしてから感染症を学ぶというジェネラリストー＞スペシャリストトラックもあります。
 
・教育方法を学び、学生や初期研修医にそれを実践できます。学生、研修医へのレクチャー、レポート指導など、幅広く教える機会があります。

・毎日カンファレンスを行いますので、プレゼンの仕方も学べます。当初プレゼンに自信がなく上手くいかない方でも、どんどん洗練されたプレゼンになっていきます。
 
・ジェネラルな内科マインドを持ちながら、感染症という専門性も持つという「広く、深く」をモットーとしています。輸液電解質や栄養、集中治療管理も含めて内科の基本的なマネージメントに関しても学べますし、鍛えられます(感染症以外の部分のマネージメントを軽視しません)。
 
・他科とのnegotiationを通して、倫理・コミュニケーション能力も学べますし、卒業試験の必須項目になっています。
 
・ジャーナルクラブを通して英語論文の読み方、批判的吟味の仕方、EBMなどを学びます。
 
・NEJMのケースカンファを通じて英語のプレゼンとリスニング、クリニカル・リーズニングを学べます。
 
・イギリス、タイなど様々な国の医学生が毎年実習に来ますが、その際の回診はすべて英語で行います。年数回、各国の大リーガーからも教育を受けます(昨年度はUCSFのL・ティアニーやNYベスイスラエルのスタンレイ・ヤンコビッツなどが来神しました)。
 
・Letterや論文も積極的に執筆してもらっています。これまでも、NEJM、CIDなどいろいろ出しています。
 
・抗菌薬適正使用プログラムBig Gun Projectに参加します、抗菌薬適正使用に関してここまで情熱をもってやっているところは少ないと思います。

・週1度のICTラウンドにも参加しており、ここで感染管理も学んでいきます。
 
・細菌検査室での微生物学学習も充実しており、グラム染色や菌種同定のみならず、特に2014年度からは耐性菌のエキスパートがいらっしゃったのでESBLやAmpC、MBL疑い症例などでの感受性結果の理解の仕方、同定や鑑別方法は色々教えてもらえます。兵庫県は非常に検査技師さんのレヴェルが高く、院内でのレクチャーやグラム染色カンファレンスなども多数開催され、参加しています。
 
・臨床研究にも積極的に参加できます。症例報告だけでなく、メタ分析、システマティック・レビュー、前向き介入試験、後ろ向き試験、質的研究など臨床面での研究には力を入れています。
 
・3ヶ月間、国内外でのエレクティブ可能です。ペルーのゴーガスコース、アメリカ、カンボジア、ケニアなど様々な国で活動をしています。
 
・神戸医療センター中央市民病院でのエレクティブを行えます。中央市民は神戸市のフラッグシップ病院で、大学病院ではあまりみない市中感染、救急症例を経験することもできますし、一類感染症もここにやってきます。また、ここでは感染管理をたくさん学べます。
 
・教科書や雑誌の総説などの執筆、翻訳のチャンスは多く、ものを書いたり、上手に説明をする訓練になります。
 
・職場環境整備も積極的に行なっています。不要な残業の禁止(夜は20時までの帰宅が原則です)、週最低24時間の連続オフ。当直明けの業務禁止を行なっており(当直明けは朝帰宅します)、育児、共働き、介護なども積極的に支援します。ハンディキャップのある方の労務調整も行なっています。

・アテンディングは主としてカンファレンスの進行役となります。フェローの数も多くやる気に満ち溢れている人ばかりなので、非常に刺激を受けます。

 　
関心のある方はぜひ一度どんな感じか具体的にご覧になってください。ご不明な点、見学希望などお問い合わせはkobeidアットマークmed.kobe-u.ac.jpまでお願いします。