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スペイン風邪とアスピリン CID

Salicylates and pandemic influenza mortality, 1918-1919 pharmacology, pathology, and historic evidence

Clinical Infectious Diseases    2009;49:1405–10

過去のパンデミックでもひときわ死亡率が高かったスペイン風邪。当時吹聴された、「アスピリン療法」が原因だった？という謎に挑む論文。そういえば、SARSのときのステロイドパルスも似たような構造でした。

・スペイン風邪の死亡率の高さの原因は分かっていない。
・1918年10月以降、死亡は激増した。
・米国では25-29歳の３０％弱がインフルエンザに罹患し、(人口の）１％が肺炎かインフルエンザで死亡した。CFRは３％。パンデミック最大のミステリーとされている。
・死亡者には、ARDSや2次性細菌性肺炎が多かった。
・1918年のH1N1は下気道に感染しやすいらしい。免疫反応も過剰になりやすい。
・が、それだけでは死亡率は説明しづらい。
・米国の都市によってもCFRは２－１０％と差があり、気候や人口密度、予防法やその他の環境では説明できない。
・そこで、サリチル酸、、アスピリンが問題だったのでは、という説が浮上する。
・1917年にバイエルのアスピリンのパテントが切れて、多くのメーカーがアスピリンを製造し始めた。
・当時は、アスピリンの非線形の薬物動態が判明しておらず（1960年代まで）、過量のアスピリンが推奨されていた。薬瓶には警告や使用方法の説明がなかった。
・1950-80年代に、アスピリンが原因となるReye症候群の存在が明らかになった。これは肝腫大と腎障害がもたらす疾患である。
・成人のサリチル酸中毒は、呼吸障害がメインである。

投与量
・1977年のFDAはアスピリンの投与最大量は4000mgとしている。
・1918年には、だいたい1000-1300mgくらいのアスピリンが処方されていた。投与間隔や投与期間の記載はなく、あるロンドンの医師は1300mgを毎時間、12時間もノンストップで処方していた（Lancet 1918;2:742-4)。別の医師は３９０ｍｇ/日を数日処方していた。
・アスピリンは肺水腫に推奨されていた。
・他では、１ｇを3時間おきに症状が無くなるまで投与するよう推奨されていた（JAMA 1918;71:1136-7)。メジャーな雑誌もでたらめばかりだったというわけだ。
・アスピリンの血中濃度が測定できるようになったのは1940年代になってから。
・1960年代には、アスピリンは蓄積されやすいことが判明する。投与量によって、半減期が5時間から40時間以上と変化するのだった。また、排除率にも個人差がある。

サリチル酸による肺毒性
・サリチル酸は肺水腫を起こしやすい。
・粘膜線毛輸送システムを低下させる作用もある。
・スペイン風邪の剖検では、肺水腫と肺出血がよく認められた。
・脳浮腫や脳出血も多かった。
・これらは、成人のアスピリン中毒に合致する所見だった。

・1918年5月に、スペインからインフルエンザの報告が。だから、スペイン風邪。
・1918年9月に、米国公衆衛生局長官（surgeon general)が正式にアスピリンを推奨した。米国海軍、JAMA、そしてOslerも同じ推奨をした。
・1918年から1920年までにアスピリンの処方は倍増した。
・米国では海軍で9月に、陸軍で10月上旬に、そして一般市民に10月に死亡者が激増した。
・1918年11月のランセットで、Horderがアスピリンを処方から外すよう訴えた。
・小児科の教科書にはアスピリンの使用についての記載が無く、使われにくかった。スペイン風邪では小児の死亡が少なかった。

本日のJC

Management of the catheter in documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia: remove or retain?
PMID　19780661

CNSカテ感染でもカテ抜去しないと再発しやすい。mortalityに差は出ず、、、後向き研究だが妥当性高し。

Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination and cervical cancer screening in women older than 30 years in the United States
PMID　19841455

30歳以上でスクリーニングしてもコストに見合わない、、、というコスト効果分析

Statins for the prevention and treatment of infections: a systematic review and meta-analysis

PMID 19822822

スタチンは何でも予防しますよ？という論文。全人類が飲め、みたいな勢いだなあ、、、

Human infections due to Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis

PMID 19635028

分かりにくいGCS,GGSですが、今はSDSE。こんな感じだそうです。

History of taxonomy
Historical subgroups of S. dysgalactiae a-Hemolytic or nonhemolytic bovine group C streptococci (S. dysgalactiae) b-Hemolytic porcine group C streptococci (Streptococcus equisimilis) b-Hemolytic animal (pig, dog, and cattle) and, rarely, human group L streptococci b-Hemolytic human group C streptococci (S. equisimilis) b-Hemolytic human group G streptococci
Initial description of S. dysgalactiae subsp. equisimilis [1] S. dysgalactiae subsp. equisimilis subsp. nov.: human large colony–forming groups C and
G streptococci S. dysgalactiae subsp. dysgalactiae subsp. nov.: all animal large colony–forming group C
streptococci and group L streptococci Current taxonomic status of S. dysgalactiae subsp. equisimilis [2]
S. dysgalactiae subsp. equisimilis: all b-hemolytic large colony–forming groups C and L streptococci and human group G streptococci
S. dysgalactiae subsp. dysgalactiae: a-hemolytic or nonhemolytic large colony–forming group C streptococci

「治療の手引き」を読む（HIV)

いままではDHHSやジョンズホプキンスの教科書を参照することが多かったのですが、日本の事情も勘案されたHIV感染症治療研究会の「手引き」もかなり役に立ちます。13版で、特に気になったところ、注意したいところ、見落とし、忘れがちなところを箇条書き。

http://www.hivjp.org/

・イムノクロマトグラフィの偽陽性は約１％
・妊婦のスクリーニングで真のHIV陽性率は0.02%。検査陽性のうち真の陽性はわずか13人に1人。
・TaqManとAmplicorの違いが問題になっていたが、東京医科大学が再度遠心分離を行うことで検査の一致率が高まったとのこと。今後は従来通り検出感度以下が治療の目標になるが、新手順の導入時期は検査センターにより異なり、確認が必要。
・日本では、未治療者の５％に耐性変異がある。
・CD4　３５０以上の治療推奨は「結論が出ていない」
・急性HIV感染症で治療が開始される「場合がある」が、専門家の意見を求めることが必要。
・OIのとき、有害事象を恐れるあまり、必要以上にHAARTを遅らせてはいけない。結核以外は14日以内が妥当か、、、
・IRISでは、HAARTを極力継続すべき
・ATV/RTVでPPIの使用は注意、あるいは禁忌。
・ATV単独使用時は、TDFやddI/3TCと併用は禁忌
・VL　10万コピー以上ではエプジコムは使わない。
・HLA-B*5701陽性者は欧米で８％低度、日本では0.1%。ただし、HSR発症者は1.3%??
・心血管系リスクの高い患者ではエプジコムは「注意」
・ツルバダはネビラピンと併用しない。
・EFV代謝酵素遺伝子　(CYP2B6*6/*6)SNPsには人種差があり、日本人では、EFVの血中濃度が上がる人がいる。この場合はTDMで減量。
・食事中・食後に飲むPIはDRV/RTV、ATV/RTV。食事と関係ないのが、FPV/RTV、FPV、LPV/RTV
・TAMを誘導しないのが、エプジコム、ddI/3TC、ツルバダ
・妊婦に第一選択は、コンビビル、カレトラ。ネビラピンもよいが、CD4に注意
・空腹時に服用がddI/3TC、それにインジナビル（使わないけど、、）
・リトナブーストなしでは、DRVやSQVを使ってはいけない。
・エトラビリンはPIと併用しない方がよい。PIの代謝が促進。
・VL下がっていて、CD4があがらないとき、治療変更を考慮すべきかどうかについては一定の見解が得られていない。
・VL下がる、CD4あがる、臨床的に悪くなる、、のシナリオではHAART変えない方がよい。
・耐性検査に基づいた治療変更は専門医に相談した方がよい。
・HAART注視時にはEFVに注意するが、他の薬剤の投与継続日数については明らかでない。PIに変え、２NRTIを継続してから中止した方が、耐性ができにくい。
・VL低いが下がりきらない場合、１，アドヒアランス再確認、２．1剤追加する、３．RTVブースト、４，新しい治療に取っ替える、５．同じ治療でVLを頻回にチェックという選択肢
・VL高い場合、アドヒアランスチェックして、耐性検査。１．耐性ないばあいはVL低いが下がりきらない場合に準じる。２．1剤に耐性は、1剤変更あるいはぜんぶ取っ替え。３．2剤以上耐性。クラスの変更。追加などを考慮。
・CD4あがらない、VL低い場合は、HIV-2、HTLV−１、HTLV-2の重複感染や薬剤毒性を考える。ddIとTDFの併用などが原因になることも。
・ダルナビル、ラルテグラビル、マラビロク、エトラビリンの使い方については確立されていない。
・TDMによる臨床的な改善を示す前向き試験はない。検査方法や結果解釈は難しい。
・major mutationは最初に現れる耐性の付与。minor mutationは耐性を単独で付与しないが、majorと共存して耐性発現。
・HBV共感染では、ALT３１以上、HBe抗原陽性では５ログ、陰性では4ログ、肝硬変では3ログで抗ウイルス療法。単独では用いない。ツルバダを含むHAARTをCD4とは関係なく用いる。
・HAARTを用い、HBV治療が不要の場合も、ツルバダベイスのHAART開始！
・エンテカビルには要注意。HIVのM184Vを誘導することが。
・HAARTを変更するとき、HBVを忘れない！！ツルバダ止めて肝障害を起こすエピソードあり。これは、結核治療を終了するとき他の薬を調節する(ステロイドやワーファリン）に似ている。
・IAS-USAガイドラインでは、活動性HCV感染が合併していればCD4関係なしでHAART開始。
・CD4200以下ではまずＨＩＶ治療を優先。
・AZTとリバビリンは併用したくない。ddIとも併用したくない。
・EFVとインターフェロンも避けたい。
・HIVと結核は同時に治療しない。CD4０−２００では2週間、１００−３５０では8週間、350以上では８−２４，あるいは結核治療終了後にHAART開始（DHHSによる）。
・リファブチンと併用で量を変えなくてよいのは、ネビラピン、エトラビリン、ラルテグラビル
・悪性腫瘍合併例の治療方法は専門家コンサルト。
・思春期、青年期のHAARTは年齢ではなく、タナーステージで評価。
・HAARTに乗っている患者が妊娠したら、HAARTはやめない。1st trimesterでもやめない。
・HAARTに乗っていない妊婦は、2nd trimesterまで待ってHAART。CD４高くても分娩までは少なくとも続ける。
・EFV、DLVはだめ。
・CD4高い場合はNVPはだめ。
・分娩時に母胎にAZTとリバビリン2mg/kgを1時間かけて、その後1mg/kg/hrで分娩まで。
・新生児には2mg/kgの経口あるいは1.5/kgのIV、その後6時間ごとに6週まで（ただし週数による）
・出生児の評価は、VLで12-18週、抗体なら12ヶ月後。ただし、生後18ヶ月まで母の移行抗体あり。陰性ならよいが、陽性ではあせらない。
・5歳以下ではCD４は％で評価。
・日本では出産はすべて帝王切開。アメリカではVL次第。

今回は、d4Tについての特別なコメントはなかったですね。

情念とエビデンス

EBMのかなりな使い手でも、こと教育になるととたんに盲目的に情念が優先してしまいます。結論と根拠がひっくり返る現象が普遍的に見られます。不思議ですね。

まあ、教育学やその背後にある心理学のデータが、「いわゆる」エビデンスと親和性に乏しいからかもしれません。それにしても、国内外でも相当な専門家があやふやなデータを針小棒大に語っているのは驚くばかりです。

さて、デーゲンの｢フロイト先生のウソ」を読みました。やたら粘着的な文体で読みにくく、データの開陳もよろしくなく、ついでに邦題もへんてこです。できれば引用部分に番号をつけて、元論文を明示して欲しかった。ただ、エッセンスとしては面白かった。他の本とも比べて、以下の点が面白かったです。

・心理療法はほとんど臨床効果がない。
・子どもの人格に親の教育、あり方などはほとんど影響を与えない。
・幼児期の体験は大人になったときの人格を決定しない。
・環境より遺伝のほうが性格形成には大きく寄与。
・子どもの時に虐待を受けると、大人になったら虐待者になる、はウソ。
・子どもの時に愛されないと良い母親になれない、もウソ
・長男、次男、という生まれた順番が性格を形成するというエビデンスは乏しい。
・教師の期待が生徒を伸ばす、ピグマリオン効果はウソ
・モーツアルトを聴かせても頭はよくならない。
・スーパーラーニングはない。

ついでに、フォトリーディングやNLPについても興味があったので個人的に検証してみました。pubmedとwikipediaから興味深い話が見つかったのでした。
こういう領域を扱ったUpToDateのような二次情報ツールがあればよいのにねえ。

今週のMGH

コンビニでお金を支払っていたらコンピューターがうまく扱えなくて、本日は遅刻でした。そんな中での本日のケース。頭を聴いていなくて全然見当違いなことを考えていましたが、内容は面白かったです。それにしても、ぽさだし、って知らんかった。

http://content.nejm.org/cgi/content/extract/361/20/1980

HIVとインフルエンザ

学会で発表したネタをPaul Saxがビデオブログでしゃべっています。「遅いよ、ちょっと、、、」と一瞬思いましたが。聴いてみたらわりと普通のことしかしゃべってなかったので、がっかりしたりほっとしたり、、、

http://mp.medscape.com/cgi-bin1/DM/y/hCkL20WrHtC0D1L0KnuD0EU&uac=46045PX

それでも説明していきたい、説明しなければならない（漢方）

漢方薬と事業仕分けの保険適応外しの問題が大きな波紋を呼んでいます。

僕は、漢方薬が保険から根拠なく外されることには反対です。

しかし、中には「これまでも外しにかかり、署名、維持の歴史があった。今後は未来永劫漢方薬が外されないよう保証されるべきだ」という意見もあるようです。

それは、違うと思う。

漢方薬や漢方診療は、やはり今まで説明不足だったのだと僕は思います。｢漢方は漢方を勉強しないと分からない」｢分からない人には分からない」とギルドを決め込んでいたのが、問題です。

公共財たる医療保険からお金をもらうのです。そこにお金を出している人たち（国民）になぜ、漢方薬には医療保険が適応になるのか、お金をプールしなければならないのか。納得のいく説明をしなければなりません。漢方薬で元気になった人がいる、利益を受けた人がいる、、、というだけでは説明不足です。なぜなら、既存のたくさんの治療法が利益をある人たちに（場合によってはたくさんの人たちに）与えていますが、保険は適応されないからです。箱庭療法とか、ホースセラピーとか。もちろん、武見太郎が認めたから、でも何千年も使っているから、でもありません。

アロマセラピーはイブン・シーナのころからあるようですが、保険適応はありません。漢方とアロマはどう違うのか、僕は理解しているつもりです。でも、それをインサイダーだけではなく、アウトサイダーにも理解してもらう必要があるのです。

現在、漢方薬に関連した臨床試験を２つ企画しています。よりよく説明できるために、僕もがんばっていきたいと思います。

ついでですが、逆に予防接種になぜ保険適応が（ほとんど）ないのかも、その誤謬を説明していく必要があります。その見返りとして、政治家と官僚は、なぜ保険が適応に出来ないのかを説明しなくてはならないのですが。予防だから、では説明になってませんよ（この論拠についてはどこか別のところでしました）。

ぜひ、定期接種を

ファイザーがワイスとの合併を期にワクチン事業に参入します。プレベナｰ、、、ぜひ定期接種に組み込んで欲しいものです。小児の死に至る髄膜炎はぜひゼロになってほしい。どのような路があるでしょうか。

予防接種については医学界新聞に寄稿しています。ぜひごらんください。

●○力でよいの？

最近、何とかの力、みたいな本が多いですね。

ウコンの力じゃありませんよ。こういうふうに生きるのが正しい、という人生訓、生き方論です。

こういうふうに生きるのが正しい、という主張をするからには、その著者は｢正しい生き方」をきちんと定義できていることになります。そして、ただしい生き方を生きている（と信じてる）。

しかし、このブログで再三再四検討しているように、｢正しさの希求」そのものが危うい概念なので、正しさを主張すればするほど、その概念は誤っている、というパラドックスに陥っていきます。「こうしたら失敗した」というエピソードは役に立ちますが、「こうすれば正しい生き方」というのは規定できないのです。そういう意味では、なにわ金融道ってすごくいいマンガでした。

勝間和代さんの｢お金は銀行に預けるな」は今でも良書だと思います。サブプライムのあとで「この本を読んで損をした、けしからん」と批判されることもあるそうですが、リスクを見据えてリテラシーをつけましょう、というのが本書の骨子なので、完全に見当違いな批判と言えましょう。たしか、その中で彼女は「これまでにこうやれば儲かるという株の本がありましたが、すべてインチキ。それはたまたまうまくいった自分のエピソードを書いただけで、汎用性があるわけではない」みたいなことをお書きになっていたと思います。成功のエピソードが正しさの証明ではない、というまっとうな御指摘です。

その彼女が、いま盛んに「何とかの力」の本を出しているのは、まことに皮肉な話に見えるのです。