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キニーネとアーテミシニン

キニーネとアーテミシニン
- 通常僕らはアメリカの教科書（サンフォード、Johns Hopkins ABX-guide、ハリソン、マンデル、UpToDateなど）を規範に抗菌薬を選択している。
- しかし、マラリア治療におけるそれは、アメリカに基準薬がない事もあり、なかなか難しい。
- なので、ここにまとめておく。治療は原則、熱帯熱マラリアに限定
- 現在、日本で市販されている抗マラリア薬はメファキン（塩酸メフロキン）久光、ファンシダール（スルファドキシン・ピリメタミン）中外、キニーネ（塩酸キニーネ）経口薬　純生、メルクなどの３種類。これに抗不整脈薬のキニジンやドキシサイクリンも適応外だがマラリア治療に用いる事ができる。
- 医学書院の「治療薬マニュアル」には熱帯熱マラリアには目フロキンが第一選択薬となる、と記載があるが、もちろんこれは真っ赤なでたらめ。
- その他、熱帯病治療薬研究班が保管病院に抗マラリア薬を提供している。
- www.med.miyazaki-u.ac.jp—index.html <http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/parasitology/orphan/index.html>
- 原則、薬剤保管病院での治療が必要だが、患者が重症で搬送できないときなどは、頭蓋病院に薬剤を提供する事も可能。
- 取り扱い薬剤は、クロロキン、アトバコン・プログアニル（マラロン）、アーテメター・ルメファントリン合剤(Riamet)、アーテスネート坐薬、グルコン酸キニーネ（Quinimax)点滴薬、リン酸プリマキンである。
- この中で熱帯熱マラリアに用いるものとして、アーテミシニンとキニーネを今回は取り上げる。
- アー テミシニン（チンハオス）誘導体の一つであるアーテメーターは、難溶性のアーテミシニンの側鎖をメチル基で置換したものである。ルメファントリン（旧名ベンフルメトール）はキニーネ、メフロキン、 ハロファントリンなどと同じくアリル･アミノ･アルコール族に分類される遅効性の抗マラリア薬である。英国のガイトラインでは、マラリアにかかったと思われる場 合に旅行者自身が行う「スタンバイ治療」の薬剤に指定されている。(以上、研究班HPより抜粋）
- アーテミシニン（中国名チンハオス）はArtemisia annuaというヨモギ属の植物から１９７２年に中国の科学者によって抽出された。でも、むかーしからマラリア治療に民間療法的に使われていた。和名はクソニンジン。本当です。
- その誘導体がアーテメター、arteether(読めない、、）、アーテスネートである。
- アーテミシニンはセスキテルペンラクトンで、原虫の膜に作用するアルキル化作用を持つ。
- クロロキン耐性のP. bergheiはアーテミシニン耐性。haemozoinを欠くため。
- アーテミシニンは油、水ともに解けにくい。脂溶性にしたのがアーテメター、水溶性にしたのがアーテスネート。アーテメターは筋注、アーテスネートは点滴、筋注が可能だが、日本にはない（研究用のみ？）
- もっとも活性が高いのがdehydroartemisininDHAで体内で加水分解を受けるとアーテミシニンはDHAになる。肝臓で代謝され、半減期は短い、４０分だが筋注坐薬で長くなる。PKのスタディーはあまりないそうです。坐剤で点滴のキニーネ並みの効果があると研究班HPにはあるが、データに乏しい。腎不全でも投与量同じ。
- 妊婦や授乳に対する安全性は不明。
- 副作用は、動物実験では高容量で神経毒性。でも、人では副作用はまれ
- アーテスネートでは、
- 腹痛、嘔吐、下痢などの胃腸症状や眩暈、臨床検査で網赤血球や特に幼弱な好中球の減少、一過性のトランスアミナーゼ上昇などがみられるが、臨床的に問題になることは非常に稀とされる。
　ただし、動物実験ではアーテミシニン誘導体のなかでも、特にアーテメーターの注射による中枢神経系障害が知られている。研究班HPより
- 相互作用は、マクロライド、リファンピン、アゾール等。
- メフロキンとの併用はシナジーあり。耐性の多いタイではこれがスタンダード。
- ジョンズホプキンスでは、artesunate 2.4mg/kg/dose点滴で、0, 12, 24, 48時間おきに投与。を推奨。
- 日本の手引きでは、400mg分２を1日、後に200mg1日1回坐薬で4日間、合計5日。その後メフロキン15-25mg/kgの坦懐あるいは2−3分割服用とある。メファキン275mgだと、1日4−5錠。
- Essential　Ｍａｌａｒｉｏｌｏｇｙでは200mgを坐薬で0.4, 8, 12, 24, 36, 48, 60時間後（つまり、2日目からは1日2回。その後経口に変更。点滴がない場合の治療法らしい。ベトナムでは4mg/kgをロードして、2mg/kgを4，12，48，72時間後に。
-
- キニジンはキニーネの右回旋のジアステレオイソマー。抗不整脈薬。キニーネはマラリアの薬。どちらも、マラリアに用いる事ができる。抗マラリア作用はキニジンの方が強いとされるが、副作用も多い。
- こちらも、ペルーなどの木から見つかった自然の薬で１７世紀から用いられていた。Cinchonaアルカロイドの効果が分かったのは１９世紀。
- 原虫のヘミン合成を阻害する。
- 血中半減期は１０−４０分。AUCは筋注、点滴共に変わりなし。肝臓で代謝され、腎排泄は２０％程度で腎不全の調整は不要とされる。透析時は透析後に投与。CVVHDのデータには乏しく、モニターが必要（CID 2004;39:288-9)。
- 副作用は耳鳴り、難聴、頭痛、悪心嘔吐、視覚障害などのcinchonismで多くの患者が体験する。減量を余儀なくされる事も多い。
- インスリン分泌作用があり、低血糖が多い。点滴の速度が速いと起きやすい。マラリアそのものも低血糖を起こすので、要注意。
- ２ｇから副作用が出やすい。
- 不整脈はまれだが、おきる
- 末梢血管拡張などで低血圧も起きる。
- けいれんや昏睡も
- 過量投与の場合は、経口ならチャコールで対応。星状神経節ブロックは無効。
- 相互作用、ジギタリス、フレカナイド、ワーファリン、糖尿病薬、メフロキンなど。
- 妊婦には安全。
- 点滴薬はアメリカではキニジンを用いている。点滴キニーネはない。これが話をややこしくしている。
    - サンフォードでは重症マラリアにはキニジンを生食にといて10mg/kgを１時間で点滴、次いで0.02mg/kg/min持続点滴か24mg/kg を４時間かけて点滴、その後12mg/kgを４時間かけてこれを８時間おき。原虫が１％以下になるか経口投与が可能になるまで継続。これにドキシサイクリン１００ｍｇIV１２時間おきを７日間かクリンダマイシンを併用。これがファーストチョイス。
    - 国際的にはキニーネがより用いられる。
    - 我が国の研究班投与量は
        - 8.3mg/kgを５％ブドウ糖あるいは生理食塩水200-500CCに希釈、４時間かけて点滴。８−１２時間おきに繰り返す。重症例は初回16.6mg/kgでもよい。とある。
        - Quinimaxが１アンプル250mgなので、60kgの大人ならだいたい初回4アンプル、次回から2アンプル8時間おきとなる。
        - Mandellやハリソンだと、20mg/kgを５％グルコースに入れ、4時間かけてローディング、その後10mg/kgを3−4時間かけて8時間おき(最大量1800mg/d)。これだと、最初に4−5アンプル、その後２−３アンプルとなる。
    -
    - 併用療法
        - Essential Malariology 4th editionには併用療法についての記載はあるが、アーテミシニンとキニーネの併用については特に記載がない。
        - Guptaらによると（AAC May 2002, 1510-)、in vitroではキニーネとアーテミシニンはadditiveあるいはsynergisticであった。
        -
    - 優劣
        - 点滴のキニーネとアーテスネートなら、アーテスネートの方が有効かつ安全。
        - www.thelancet.com—abstract <http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2805%2967176-0/abstract>
        - これをアメリカが無視？していることが混乱させている。なぜ？

神戸市と肺炎球菌ワクチン

行政担当者は不祥事でも煮え切らない態度が多いですが、逆によいことをやっていても慎ましく喧伝しないことが多いです。美徳と言えば美徳ですが、正当な行為は正当に評価されないと、引きこもりの原因となります。

神戸市は今年から肺炎球菌ワクチンの助成を行っています。兵庫県は日本で一番このワクチンの接種率が低いと聞いたことがあります。英断です。僕の知っている限り、政令指定都市クラスでこれをやっているところは、ほかにありません。

http://www.city.kobe.lg.jp/life/health/infection/vaccination/091023.html

本当は全国マターでやってほしいですが。

カルバペネムのまとめ

普段、あまり使わない薬ですが、よい機会なので学生・研修医向けのレクチャー用にまとめました。

-
+ カルバペネム

+ 属性
    - グラム陽性菌
    + グラム陰性菌
        - 緑膿菌も
        - ESBLs, Amp-CもOK
- 嫌気性菌　fragilis, non-fragilis含む
+ どんな？
    - イミペネム・シラスタチン
    - パニペネム・ベタミプロン
    - メロペネム
    - ビアペネム
    - ドリペネム
+ 歴史
    - 1976年、土壌の放線菌、Streptococcus cattleyaからカルバペネム骨格をもちうチエナマイシン発見
    + 化学的に安定なイミペネムを創薬（メルク）
        - 腎臓の分解酵素、デヒドロペプチダーゼＩ（DHP-1)に不安定
        - GABAレセプターに結合するγアミノ酪酸に構造が似ているーー＞中枢毒性
    - シラスタチンを1:1の割合で配合。DHP-1を阻害
    - IPM/CS チエナム誕生。1987年
+ 歴史
    + パニペネム・ベタミプロン（第一三共）
        - PAPM/BP, カルベニン 1993年
        - ベタミプロンは腎毒性を低減。1:1配合。近位尿細管上皮細胞への薬剤主成取り込み阻害作用。DHP-1阻害ではない
        - 緑膿菌に対してはイミペネムより劣る
        - MSSAや肺炎球菌ではイミペネムよりベター
        - 髄膜炎に適応あり
        - 韓国と中国でも用いている
+ 歴史
    + メロペネム（大日本住友）1995年
        - 1β位にメチル基(以降のカルバペネムも同様）
        - 抗緑膿菌、ＤＨＰ−１安定性、中枢神経毒性軽減、生体内安定性
    + ビアペネム（ワイス開発、明治製菓発売）2002年
        - 動物実験で腎毒性。効果も微妙
+ 歴史
    + ドリペネム（塩野義）2005年
        - 基本構造はメロペネムに類似
+ その他
    + ertapenem 米国に
        - 緑膿菌に効かないのが特徴
        - 腹腔内感染に
        - 1日1回投与可
+ その他
    + モノバクタム
        + アズトレオナム（アザクタム）
            - 似て非なるもの。グラム陰性菌と同じ。スペクトラムはアミノグリコシド
            - βラクタムアレルギーでも使える。例外はセフタジジム
+ 価格
    + イミペネム
        + チエナム
            - 0.5g 1782-2150円
            - 日本dose(1g)で3564-4300円　ただし上限2g
            - 国際dose(2g)で7128-8600円
        + ジェネリック
            - サンド株式会社　1353円（0.5g)
+ 価格
    + メロペネム
        + メロペン
            - 0.5g 1650-2120円
            - 日本dose(1g)で3300-4240円 上限2g
            - 国際dose(3g)で9900-12720円
        + ジェネリック
            - 日医工など1155円（0.5g)
+ 価格
    + ビアペネム
        + オメガシン
            - 0.3g 1777-2218円
            - 0.6g 3554-4436円　上限1.2g
            - ジェネリック無し
+ 価格
    + パニペネム
        + カルベニン
            - 0.5g 1693円
            - 1g 3386円　上限2g
            - ジェネリック無し
+ 価格
    + ドリペネム
        + フィニバックス
            - 0.25g 1667円
            - 日本dose 0.75g 5001円　上限1.5g
            - 国際dose(1.5g) 10002円
            - ジェネリック無し
+ 属性
    + 黄色ブドウ球菌
        - ＩＰＭ、ＰＡＰＭがベター
        - ただし、意味のない属性
    + 緑膿菌
        - MEPM, DRPMがよいといわれる。臨床効果は不明
    + セフェムに比べエンドトキシンが出にくい　in vitro
        - in vivoでの意義は不明
+ 効かない菌
    - Enterococcus
    - MRSA
    - MRSE
    - Stenotrophomonas maltophilia
    - MDRP
    - intracellular organisms, Legionellaなど
+ 耐性機構
    - influx pump欠損
    - efflux pump過剰
    - PBPs変異
    - β−ラクタマーゼ（とくにメタロ）
    - メロペネム耐性であれば、IPM, PAPM100％耐性
    - イミペネム耐性でMEPM交叉耐性は41.8%, PAPM 98.7%
    - パニペネム耐性ではMEPM交叉耐性23.7%, IPM 56.1%
+ 副作用
    + 中枢神経副作用
        - イミペネムで多い。0.23%。MEPM 0.07%
        - バルプロ酸との併用はバルプロ酸血中濃度を下げるため禁忌
+ 臨床利用
    + pubmedでclinical trial, English/Japaneseで検索
        - imipenemで501件
        - meropenemで196件
        - panipenemで25件
        - biapenemで29件
        + doripenemで11件
            + ただし、RCTにすると
                - imipenemで215件
                - meropenemで88件
                + panipenemで2件
                    + 1件は高齢者の誤嚥性肺炎でクリンダマイシンと同等というスタディー
                        - Chest 2005;127:1276-
                    + もう一つはＦＮでセフェピムと比較　非劣性
                        - Jpn J Clin Oncol 2008;38:49-
                + biapenemで1件
                    - IPM 500mgq8とbiapenem 500mg q8で比較　腹腔内感染　引き分け
                    - Sand J Infect Dis 1996;28:507-12
                - doripenemで9件
    - Generally speaking, doripenem, imipenem, and meropenem are therapeutically equivalent and interchangeable in most clinical situations.(Mandell)
+ 基本的には
    - カルバペネムは非常に広域抗菌薬。ESBLやAmpCでもＯＫ
    - グラム陽性菌で用いる「必然性」はほとんどない。MRSAや腸球菌では避けた方がよい
    - 院内のグラム陰性菌感染に特に有利
    + カルバペネムは基本的に1剤あればよい。岩田的には、
        - biapenemはアウト
        - imipenem/csも副作用から使いづらい。
        - meropenem, panipenem, doripenemから1剤選択。
        - 日本の保険適応の問題払拭が必要。適応疾患、投与量
        - カルバペネム内のサイクリングは御法度
+ 参考
    - Generic Medicine Information System
    - www.ge-academy.org—top.php <http://www.ge-academy.org/GIS/top.php>
    - 三鴨廣繁、山岸由佳　カルバペネム系抗菌薬の使い方　抗菌薬適正使用生涯教育テキスト　日本化学療法学会 2008　91-111
    - Mandell et al. Principles and Practice of Infectious Diseases 7th ed. 2009
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不明熱のDVD ２

不明熱のDVD,入院編です。鈴木先生、さすがです！

「治療の手引き」を読む（HIV)

いままではDHHSやジョンズホプキンスの教科書を参照することが多かったのですが、日本の事情も勘案されたHIV感染症治療研究会の「手引き」もかなり役に立ちます。13版で、特に気になったところ、注意したいところ、見落とし、忘れがちなところを箇条書き。

http://www.hivjp.org/

・イムノクロマトグラフィの偽陽性は約１％
・妊婦のスクリーニングで真のHIV陽性率は0.02%。検査陽性のうち真の陽性はわずか13人に1人。
・TaqManとAmplicorの違いが問題になっていたが、東京医科大学が再度遠心分離を行うことで検査の一致率が高まったとのこと。今後は従来通り検出感度以下が治療の目標になるが、新手順の導入時期は検査センターにより異なり、確認が必要。
・日本では、未治療者の５％に耐性変異がある。
・CD4　３５０以上の治療推奨は「結論が出ていない」
・急性HIV感染症で治療が開始される「場合がある」が、専門家の意見を求めることが必要。
・OIのとき、有害事象を恐れるあまり、必要以上にHAARTを遅らせてはいけない。結核以外は14日以内が妥当か、、、
・IRISでは、HAARTを極力継続すべき
・ATV/RTVでPPIの使用は注意、あるいは禁忌。
・ATV単独使用時は、TDFやddI/3TCと併用は禁忌
・VL　10万コピー以上ではエプジコムは使わない。
・HLA-B*5701陽性者は欧米で８％低度、日本では0.1%。ただし、HSR発症者は1.3%??
・心血管系リスクの高い患者ではエプジコムは「注意」
・ツルバダはネビラピンと併用しない。
・EFV代謝酵素遺伝子　(CYP2B6*6/*6)SNPsには人種差があり、日本人では、EFVの血中濃度が上がる人がいる。この場合はTDMで減量。
・食事中・食後に飲むPIはDRV/RTV、ATV/RTV。食事と関係ないのが、FPV/RTV、FPV、LPV/RTV
・TAMを誘導しないのが、エプジコム、ddI/3TC、ツルバダ
・妊婦に第一選択は、コンビビル、カレトラ。ネビラピンもよいが、CD4に注意
・空腹時に服用がddI/3TC、それにインジナビル（使わないけど、、）
・リトナブーストなしでは、DRVやSQVを使ってはいけない。
・エトラビリンはPIと併用しない方がよい。PIの代謝が促進。
・VL下がっていて、CD4があがらないとき、治療変更を考慮すべきかどうかについては一定の見解が得られていない。
・VL下がる、CD4あがる、臨床的に悪くなる、、のシナリオではHAART変えない方がよい。
・耐性検査に基づいた治療変更は専門医に相談した方がよい。
・HAART注視時にはEFVに注意するが、他の薬剤の投与継続日数については明らかでない。PIに変え、２NRTIを継続してから中止した方が、耐性ができにくい。
・VL低いが下がりきらない場合、１，アドヒアランス再確認、２．1剤追加する、３．RTVブースト、４，新しい治療に取っ替える、５．同じ治療でVLを頻回にチェックという選択肢
・VL高い場合、アドヒアランスチェックして、耐性検査。１．耐性ないばあいはVL低いが下がりきらない場合に準じる。２．1剤に耐性は、1剤変更あるいはぜんぶ取っ替え。３．2剤以上耐性。クラスの変更。追加などを考慮。
・CD4あがらない、VL低い場合は、HIV-2、HTLV−１、HTLV-2の重複感染や薬剤毒性を考える。ddIとTDFの併用などが原因になることも。
・ダルナビル、ラルテグラビル、マラビロク、エトラビリンの使い方については確立されていない。
・TDMによる臨床的な改善を示す前向き試験はない。検査方法や結果解釈は難しい。
・major mutationは最初に現れる耐性の付与。minor mutationは耐性を単独で付与しないが、majorと共存して耐性発現。
・HBV共感染では、ALT３１以上、HBe抗原陽性では５ログ、陰性では4ログ、肝硬変では3ログで抗ウイルス療法。単独では用いない。ツルバダを含むHAARTをCD4とは関係なく用いる。
・HAARTを用い、HBV治療が不要の場合も、ツルバダベイスのHAART開始！
・エンテカビルには要注意。HIVのM184Vを誘導することが。
・HAARTを変更するとき、HBVを忘れない！！ツルバダ止めて肝障害を起こすエピソードあり。これは、結核治療を終了するとき他の薬を調節する(ステロイドやワーファリン）に似ている。
・IAS-USAガイドラインでは、活動性HCV感染が合併していればCD4関係なしでHAART開始。
・CD4200以下ではまずＨＩＶ治療を優先。
・AZTとリバビリンは併用したくない。ddIとも併用したくない。
・EFVとインターフェロンも避けたい。
・HIVと結核は同時に治療しない。CD4０−２００では2週間、１００−３５０では8週間、350以上では８−２４，あるいは結核治療終了後にHAART開始（DHHSによる）。
・リファブチンと併用で量を変えなくてよいのは、ネビラピン、エトラビリン、ラルテグラビル
・悪性腫瘍合併例の治療方法は専門家コンサルト。
・思春期、青年期のHAARTは年齢ではなく、タナーステージで評価。
・HAARTに乗っている患者が妊娠したら、HAARTはやめない。1st trimesterでもやめない。
・HAARTに乗っていない妊婦は、2nd trimesterまで待ってHAART。CD４高くても分娩までは少なくとも続ける。
・EFV、DLVはだめ。
・CD4高い場合はNVPはだめ。
・分娩時に母胎にAZTとリバビリン2mg/kgを1時間かけて、その後1mg/kg/hrで分娩まで。
・新生児には2mg/kgの経口あるいは1.5/kgのIV、その後6時間ごとに6週まで（ただし週数による）
・出生児の評価は、VLで12-18週、抗体なら12ヶ月後。ただし、生後18ヶ月まで母の移行抗体あり。陰性ならよいが、陽性ではあせらない。
・5歳以下ではCD４は％で評価。
・日本では出産はすべて帝王切開。アメリカではVL次第。

今回は、d4Tについての特別なコメントはなかったですね。

今週のMGH

コンビニでお金を支払っていたらコンピューターがうまく扱えなくて、本日は遅刻でした。そんな中での本日のケース。頭を聴いていなくて全然見当違いなことを考えていましたが、内容は面白かったです。それにしても、ぽさだし、って知らんかった。

http://content.nejm.org/cgi/content/extract/361/20/1980

ぜひ、定期接種を

ファイザーがワイスとの合併を期にワクチン事業に参入します。プレベナｰ、、、ぜひ定期接種に組み込んで欲しいものです。小児の死に至る髄膜炎はぜひゼロになってほしい。どのような路があるでしょうか。

予防接種については医学界新聞に寄稿しています。ぜひごらんください。

新規HIV感染は減っている（国外の話ですが）

http://www.infectiousdiseasenews.com/article/50907.aspx

アフリカでもアジアでも新規感染の減少がみられます。画期的なことです。日本もそろそろ本腰を入れないと、またしても「20年遅れ」になりかねません。

本日のMGH

ローテートしているY先生から

http://content.nejm.org/cgi/content/extract/352/6/609

なかなかに面白かったです。社会歴はあえて外してプレゼンされたのがよかったですよ。

抗菌薬ドラッグラグの克服のために

海外で使われている、日本にない抗菌薬。昔のものも多いので、臨床試験をやり直して、というのは現実的ではありません。公知申請などを用いて迅速に実際的に導入できると良いと思います。海外のデータで充分な有効性と安全性が示されている、歴史的な批判に耐えている薬、例えば点滴メトロニダゾールなどはすぐに入れても良いのです。臨床試験をしなければならない、というのは思い込みに過ぎません。

でも、日本人は海外の人とは違うかもしれない。思わぬ副作用が出るかもしれない。

という「いいわけ」はできるでしょう。経口メトロニダゾールでは出ない思わぬ副作用？

でも、そもそも日本人特有の副作用、ってなんでしょうか。表面的な議論で思考停止に陥らず、もう少し考えてみたい。

これを知るには、「これまで海外で認可されていて、日本で申請され、安全性の懸念のために承認されなかった抗菌薬がいくつあるか」という命題に答えればよいでしょう。

この命題には答えが与えられません。承認されなかった薬についてのデータが非公開だからです。

今月のロハス・メディカルで堀明子先生がその問題を指摘しています。承認された薬のみならず、承認されなかった薬の情報を提供しなければ、ＰＭＤＡや厚労省の審査の正当性は我々には分からないのですから、これは公表しなくてはいけません。医薬品とは、製薬メーカーのプロパティのみならず、医療者やユーザーたる患者の持ち物でもあるからです。

そして、もしそれが公開されたら、海外で承認された抗菌薬で｢日本人の特有の事情で」承認されなかった抗菌薬がいくつあるかが分かります。たくさんあれば、日本で独自の臨床試験が必要でしょう。

僕の想像では、たぶん、そんな事例皆無かあってもまれでしょうけどね。