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母乳を飲みつつ感染予防

7月のNEJMに出る論文です。マラウイにおける母乳による母子感染を抗HIV薬が予防できるか、という論文で、ネビラピンが副作用も少なく感染も減らせていいよ、という内容。 論文の本旨とは関係ありませんが、それにしても、やはり途上国で怖いのは下痢症です。スタディーに参加した新生児では、介入の有無にかかわらず、生後9ヶ月の死亡率がなんと6−9％ですよ。その最大の原因が腸炎で、次が肺炎です。子供が健康に生まれて育つ、というのは当たり前の現象ではないのですね。日本の保健医療関係者に感謝感謝です（と、我々親は我が子の安全に感謝すべきですよね）。

ガラクトマンナンとIAの予後

Strong Correlation between Serum Aspergillus Galactomannan Index and Outcome of Aspergillosis in Patients with Hematological Cancer: Clinical and Research Implications Clinical Infectious Diseases 2008;46:1412–1422 invasive aspergillosisの診断にガラクトマンナンが役に立つか、カットオフ値はいくらか、という議論は長く行われているが、なかなか難しいです。学術集会ではしばしば検査前確率を無視して検査のみで勝負しようとするから、0．5だ、１．０だと議論になります。検査だけで勝負しようとするのは日本医療の悪しき伝統で、患者をみなくては何も分からないんだ、というシンプルな事実に気がつけば、この議論は終わってしまうはずなのです。 さて、この研究は診断ではなく、ガラクトマンナン値が患者の予後と関係するか、というスタディーです。いろいろな条件で調べていますが、どの条件下でもガラクトマンナン陽性と（カテゴリカルなデータ）患者の死亡率（などの予後）はよく相関しており、高いKCCを持っています。これをもって、筆者は「ガラクトマンナンをスタディーのサロゲートマーカーにできるのでは？」という大胆な提案を行っています。興味深い議論だと思います。 このような議論を経て初めてサロゲートマーカーをアウトカムの指標として使うべきなのです。日本の感染症の治験は全く無批判に白血球やCRPをアウトカムのサロゲートマーカーにしていますが、その実その意味については全く検証されていません。そういう治験を経た抗菌薬が、市場に簡単に出て行く一方、必要な薬はいっこうに入る気配はありません。方法論の根本的な変換が必要でしょう。

ステロイドと感染症

ステロイドが効く感染症は少ない。むやみに熱にステロイドを用いるのは、むやみに熱に抗菌薬を用いるのと同じくらい良くない、というのが岩田の意見。ステロイドが必要な感染症は数えるほどしかありません、という主張でした。これは、 medicina（ISSN:00257699）44巻4号（2007.04）P.760-763 http://ej.islib.jp/ejournal/1402102689.html にまとめています。 今回、新たに分析した論文が出たので読んでみました。著者のMcGeeは、「あの」McGeeでしょうか。 Use of corticosteroids in treating infectious diseases. read May 28, 2008 McGee S and Hirschmann J Arch Intern Med. 2008;168:1034-46 ・ステロイドの臨床使用は1949年、Henchらが関節リウマチに使用した「E物質」に遡る。これがコルチゾン。後に、この功績によりHenchらはノーベル賞を受賞している。 ・腸チフス、結核性髄膜炎、そして重症敗血症にステロイドが効く、という治験も多かった。1960年代には多くのウイルス性、細菌性感染症にステロイドを用いた。しかしながら、免疫抑制作用のあるステロイドは諸刃の剣で、医師はこれを避けることが多い。 ・このスタディーはMEDLINEで英語論文のみで検索した。190の治験を見つけ、歴史的コントロールやランダム化されていない、オープンラベルなものを除外した。ステロイドの局所薬の使用も除外された。 ・結果、ほとんどのスタディーでは抗微生物薬併用されていた。 ・全てのスタディーでは免疫抑制者は除外されていた（！）が、HIV患者を入れたものはあった。 帯状疱疹 ・5つのランダム化スタディー、780人の成人を用いている。3つのスタディーではアシクロビルを併用。 ・疼痛、鎮痛剤の減少、睡眠、創部の治癒において3つのスタディーで有効性が認められている。特に発症初期には有効。 ・2つのスタディーはアウトカムに陰性。 ・postherpetic neuralgiaの予防には無効。 プレドニゾンにして50ｍｇ程度（初期投与、以下同じ）、20日程度が使用された（平均、以下同様） 伝染性単核球症 ・6つのスタディー、268人の患者。外来の軽症患者がメイン。 ・2つのスタディーでは全員にペニシリンを使用（？） ・2つのスタディーではアシクロビル・バラシクロビルを使用。 ・症状改善はあったが軽度であった。症状期間の短縮はなし。再発、合併症に差はなし。 プレドニゾンにして60mgくらい、８日程度使用。 ウイルス性肝炎 ・再発、あるいは死亡率を上げるのではないか？ ・ランダム化試験はB型肝炎のみ。 ・ステロイドは予後を悪化させた。 急性喉頭気管気管支炎（クループ） ・小児に投与すると、症状期間を短縮させる。外来、入院共に同様の結果。入院率、親の心配、医療費も減少した。入院期間の短縮はスタディーによりまちまち。挿管の必要や再挿管率も減少。 プレドニゾンにして200mgくらい、1日程度使用。 急性細気管支炎 ・多くのスタディーはネガティブスタディー。 ウイルス性出血熱 ・中国で99人を対象に（ハンタウイルス感染）。ステロイド無効。 細菌性髄膜炎 ・抗菌薬投与5−20分前に使用することが多い。 ・デキサメサゾンを使うことが多い。 ・成人、小児共に質の高いスタディーがある。成人の意識状態、けいれん、死亡率を減少。特に重症肺炎球菌では。小児の難聴を減少。死亡率は変わらず。 ・小児に対するスタディーでは「抗菌薬後」にステロイドを投与したのもあるのだそうだ。Arch Dis Child. 1996;75:482-88 ・セフトリアキソンやバンコマイシンの髄液移行性は変わらず。 ・治療が遅れるとステロイドのうまみは減るかもしれない。ネガティブスタディーはマラウイ、パキスタンからだった。 ・プレドニゾンにして200mgくらい、4日程度使用。 細菌性肺炎 ・1950年代に2つのスタディー。症状は良くなるがレントゲンは良くならない。死亡率は変わらず。 ・7日間のステロイド投与で死亡率を下げた、というスタディーもある。患者は46人。Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:242-　本当だろうか。 ・プレドニゾンにして60mgくらい、治療は4日程度。 化膿性関節炎 ・123人に4日間使用。熱、関節痛、可動域制限期間の短縮。抗菌薬使用量も減った。12ヶ月後の機能予後も良かった。Peiatr Infect Dis J. 2003;22:883 咽頭炎、咽頭周囲膿瘍 ・7つのスタディー、852人の患者。咽頭痛は改善、ただし24-48時間のみ。欠席期間など他のパラメターは変わらず。リウマチ熱、再発も変わらず。 ・咽頭周囲膿瘍に対しては症状改善が早まったという62人を対象にしたスタディーあり。J Laryngol Otol. 2004;118:439- 蜂巣炎 ・112人の成人を対象としたスタディーで、8日間のステロイド使用で症状改善。再発率は変わらず。Scand J Infect Dis. 1998;30:206- 慢性滲出性中耳炎 ・189人の小児を対象に2つのスタディー。抗菌薬不応。7-14日間のステロイドを抗菌薬と共に用いると、症状改善が早まった。 重症腸チフス ・意識障害かショックを伴う重症例に１つだけスタディーあり。 ・デキサメサゾン2日間使用。デキサメサゾン　3mg/kg、その後1mg/kgを6時間おき。 ・死亡率は56％から10％に激減！ARRだいたい２！！！！再発や消化管出血に変化なし。N Engl J Med. 1984;310:82- 破傷風 ・63人の重症破傷風では、死亡率を５５％から３１％に減少も、統計的有意差なし。Clin Ther. 198;10:276- 百日咳 ・小児対象にした１つのスタディーでは、11人採用で入院期間を18日から14日に減少、、、ううん。Pediatr Infect Dis J. 1992;11:982- 肺結核 ・4つのスタディー、3つは1950-60年代のもの。症状やレントゲンは改善。2つのスタディーでは喀痰培養陰性化が速くなった。長期予後は差なし。再発や治療失敗、空洞閉鎖に差はなし。 ・HIV患者では、CD４が上がり、「ウイルス価も上がった」。なんと。 リンパ節、気管支結核 ・リンパ節が気管支を圧迫した117の小児の症例で、ステロイドは狭窄を改善。 結核性胸膜炎 ・4つのスタディー、そのうち一つはHIV感染対象。 ・胸水をあまり取らない場合はステロイドは症状改善に有用。胸水をたくさん取ると、ステロイドは無効。長期予後は関係なし。 ・HIV患者では、ステロイド使用でカポジ肉腫が増えた。 結核性髄膜炎 ・6つのスタディー、990人の患者。一つはHIV患者も含めた。重症患者が多い。 ・ステロイドは全てのスタディーで死亡率を低下させた。合併症などについては変化なし。 ・プレドニゾンにして100mg程度、30日程度使用。 結核性心外膜炎 ・3つのスタディー、441人の患者。一つはHIV患者のみ。 ・腹水、静脈圧、肝腫大などが改善。1つのスタディーでは心外膜せん刺の必要が減少。死亡率も減少。14-34%から3-17%に。 ・10年後のmorbidityも減少。 ・ただし、収縮性心外膜炎を合併すると、死亡率などに変化なし。 ・プレドニゾンにして50mg程度、50日程度使用。 ニューモシスチス肺炎 ・６つの489人のHIV患者を対象にしたスタディー、4つはブラインドがかけてある。2つはオープンラベルだが、ランドマークスタディーとして有名で、結果もオブザベーションバイアスにしては大きすぎるのでこの文献では採用。NEJM 1990;323:1451-, J Acquir Immune Defic Syndr. 1992;5:726- ・ステロイドは10-21日使用。症状が改善、2つのスタディーでは死亡率改善。23-31%から10-11%に。ただし、一旦呼吸不全が進んでしまうとステロイドは無効。7日間の使用では再発増加。 脳マラリア ・昏睡を長引かせ、消化管出血を増やす。有害無益。 脳嚢尾虫症（cerebral cysticercosis) ・60人の患者、新規のけいれん。浮腫を伴っている場合、けいれんの再発を減らした。抗けいれん薬は用いたが、抗寄生虫薬は不要だった。J Infect. 2006;53:65- まとめると、 死亡率を下げるのが、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、結核性心外膜炎、重症腸チフス、破傷風、中等度/重症PCP 予後改善が、化膿性関節炎 症状改善が、帯状疱疹、伝染性単核球症、クループ、肺炎球菌性肺炎、咽頭炎、扁桃周囲膿瘍、蜂巣炎、慢性滲出性中耳炎、脳嚢尾虫症、肺結核、リンパ節/気管支結核、結核性胸膜炎 効果ないのが、急性細気管支炎（RSV)、ウイルス性出血熱、百日咳、重症市中肺炎（ICUケア） 有害なのが、ウイルス性肝炎、脳マラリア だそうな。 思ったのは、 ・ステロイドは意外に無害 ・症状改善に有効、というスタディーは思ったよりも多かった。 が、ステロイドの量や投与期間がばらばらなのと、パブリケーションバイアスの可能性なんかを考えると、どうかな？という気がしないでもありません。 あと、やはり「原因の分かっていない熱」にステロイド、「抗菌薬を併用しないでステロイド」は問題だと思います。ランダム化試験はありませんが、SARSのときはやはり骨壊死などの合併症が続発しました。それと、「ステロイドパルス」を必要とする感染症は本当に数えるほどしかない、ということも大事だと思います。本当は「ない」といいたかったのですが、腸チフスのスタディーを今回初めて知った（青木先生の記載は読んでいましたが、ARRまでは知りませんでした、、、）ので、、、、never say never、ですね。 皆さんはどうお考えになりますか？

やはり、エファビレンツか

PIとNNRTIの優劣については特に強いデータはなかったと思いますが、今回NEJMでは、エファビレンツの方がロピナビル・リトナビルよりいいんじゃないか、と示唆するデータを出しています。また、NRTIをスペアすると耐性が増えやすいかも、というデータも出ています。 Class-Sparing Regimens for Initial Treatment of HIV-1 Infection S. A. Riddler and Others NEJM, May 15 2008より