Serratia感染症において抗菌薬によってAmpCの過剰発現率はどれほど異なるのか

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

 

Serratia感染症において抗菌薬によってAmpCの過剰発現率はどれほど異なるのか

 

SerratiaとAmpCについて

Serratiaはグラム陰性の非芽胞形成性通性嫌気性菌であり、腸内細菌科、セレチア属の真正細菌である。免疫不全者に日和見感染し、敗血症、腹膜炎、髄膜炎などを引き起こす。通常、Serratiaは通常時もβラクタマーゼを産生するAmpCという遺伝子を持ち、第1世代セフェム、ペニシリンに抵抗性を示す。しかしセフェム系抗菌薬投与下ではAmpCの過剰な発現を引き起こし第3世代セフェムにも抵抗性を示すようになることが知られている。[i]

抗菌薬治療中、どれくらいの頻度でSerratiaはAmpC過剰発現するのか

Serratiaに対し、第3世代セフェム抗菌薬の投与中に抵抗性を持ったかを研究した論文を探したところ、2件の論文が見つかった。１件目の論文では133人いずれの患者でも抵抗性を獲得しなかった。[ii] 2件目の論文では、139人の患者のうち8人が抵抗性を獲得した。（5.8％）[iii]いずれもサンプル数が少ないものの他の腸内細菌科と比較するとSerratiaのAmpC過剰発現する割合は小さいものと考えられる。

どの抗菌薬がSerratiaにAmpCの過剰発現をさせやすいのか

第3世代セフェムがSerratiaにAmpC過剰発現させる割合は5％程度であるとわかった。ではどの抗菌薬が過剰発現しやすいのか調べてみた。しかしそのような研究論文は見つからなかった。このため二つ目の方法として、以下のことを検討した。Serratiaの治療失敗例について考えてみる。（治療失敗はSerratia感染による死亡もしくは抗菌薬のescalation とした。）Serratiaの治療失敗は抗菌薬に対する耐性（ほとんどがAmpC過剰発現による[iv]）を獲得したことが原因と考えられ、その失敗率をAmpCの過剰発現率に近似できるのではないかと考えた。※①　77人のSerratia感染の患者に対し抗菌薬投与を行った結果４人が死亡し、３人はSerratiaによる死亡と考えられた。またSerratiaの感染に対して抗菌薬のescalationが必要だった例を調べるとペニシリン/タゾバクタム投与例で35例例中5例（14％）であった。しかしこの論文中に死亡例でどの抗菌薬を使用していたかの記述はなかった。[v]結果的にSerratiaにフォーカスを当てた場合にAmpC過剰発現を引き起こしやすい抗菌薬の順番付を臨床的な研究からはできなかった。しかし以下のようなデータがを参考として紹介する。腸内細菌科全体（Serratia marcescens、Enterobacter spp.、C.freundii、 M. morganii）に対してどの抗菌薬が投与中にAmpC過剰発現を引き起こしやすいかを研究した論文では、広域セファロスポリンは218例中11例（5％）、広域ペニシリンは100例中2例（2％）、アミノグリコシドは89例中1例（1.1％）で耐性を引き起こした。セフェピム、カルバペネム、シプロフロキサシンでは耐性を引き起こさなかった。[vi][vii]腸内細菌科に対しては広域セファロスポリン、ペニシリン/タゾバクタムの順に耐性を持ちやすいのではないかと考察できる。AmpC発現の機序的にSerratiaにも応用できる可能性がある※②

考察

※①Serratiaの治療失敗がAmpC過剰発現とは限らない（感染の起炎菌がじつは他にもいたなど）ため、失敗率と発現率に差がある可能性がある。

※②ある抗菌薬がAmpCの過剰発現を引き起こしたからと言って、その抗菌薬に耐性を持つかは別の問題である。つまりAmpCを過剰に発現させても抗菌効果が十分ある抗菌薬があるかもしれない。実際、腸内細菌科一般に対しカルバペネムはAmpC発現を引き起こしやすいとされるがカルバペネムはAmpC過剰発現した腸内細菌科にも感受性がある。感染部位によってAmpC過剰発現の頻度は異なるかもしれない。

結語

どの抗菌薬がSerratiaに対してAmpC過剰発現を引き起こしやすいかという論文は見つからなかった。しかし臨床的には広域セファロスポリン、ペニシリン/タゾバクタムの順に過剰発現を引き起こしやすいだろう。またSerratiaのAmpC過剰発現については有名ではあるが実臨床上その頻度は少ないということが分かった。一般に通常Serratiaに対して第3世代セフェムが使われることが多いが、第3世代セフェムに中にも発現過剰を起こしやすいもの、起こしにくいものが分かれば患者を危機にさらすことも減るだろう。

 

[i] Lucy Cheng, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2017 volume61 Piperacillin-Tazobactam versus Other Antibacterial Agents for Treatment of Bloodstream Infections Due to AmpC β-Lactamase-producing enterobacteriaceae

[ii] SH Choi, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2008 995-1000 Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy for Infections Caused by Enterobacteriaceae Producing AmpC β-lactamase :implications for antibiotic use

[iii] Fish DN, et al. Pharmacotherapy 1995 15; 279-291

[iv][iv] G. samonis, et al. Eur J Microbiol Infect Dis 2011 30 ;653-660 Serratia infections in a general hospital: characteristics and outcomes

[v] Ⅳと同じ

[vi] Ⅱと同じ

[vii] Ⅰと同じ

 

寸評：論旨が一貫しておらず、順番もひっちゃかめっちゃかで、あと文章の形式も間違っています、例えば文献番号。しかし、荒削りですが非常に将来性を感じるレポートです。何より自分の頭で一所懸命考えたのがいい。こういうのが一番将来性が高い。駄目なレポートですが、それでも良いレポートです。