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ESBL産生菌の感染症に対する治療でアモキシシリン・クラブラン酸を使うことは可能か

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

ESBL産生菌の感染症に対する治療でアモキシシリン・クラブラン酸を使うことは可能か

基質特異性拡張型βラクタマーゼ（extended-spectrum b-lactamase; ESBL）産生菌の感染症に対する治療での第一選択薬はカルバペネム系である¹⁾。ESBL産生菌の増加に伴うカルバペネム系の消費を抑えるために、代替薬としてセフメタゾールやピペラシリン・タゾバクタム(PTZ)を使うこともある¹⁾²⁾。PTZと同系統で内服薬のアモキシシリン・クラブラン酸(AMC)が使えれば、静脈ルートからの感染リスクの解消・通院回数が減るといったメリットを得ることができる。そこで、ESBL産生菌の感染症にAMCを使うことができるか調べ、考察することにした。

ESBL産生大腸菌による血流感染患者に対してカルバペネム系あるいはβラクタム/βラクタマーゼ阻害薬（β-lactam/β-lactamase inhibitor; BLBLI）〔AMCかPTZを使用〕で治療した6つの前向き研究を解析した後ろ向き研究³⁾では、初期治療・最適治療ともにBLBLIはカルバペネム系と比較して死亡率に差はなかった。〔初期治療(HR 1.14, 95%CI 0.29 to 4.40; p=0.84)、最適治療(HR 0.76, 95%CI 0.28 to 2.07; p=0.5)〕。しかし、この研究はより重症な患者にカルバペネム系を投与している傾向が疑われ、BLBLIの効果を過大評価している可能性がある。あくまでこれはBLBLIとカルバペネム系を比較したものであり、半数以上にAMCが使われているもののAMCとPTZそれぞれの結果は記載されていなかったため、この研究だけではAMCがカルバペネム系に劣らないかは判断しかねる。また、この研究ではAMCは静注という点にも注意しなければならない。

AMCに感受性のあるESBL産生菌による尿路感染患者(膀胱炎23例、前立腺炎10例)に対して経口のAMCで治療した後ろ向き研究⁴⁾では、33人中28人が寛解した。別の症例対象研究⁵⁾では、ESBL産生大腸菌による膀胱炎37例に対して経口のAMCで治療したところ、MICの値が低いほど寛解率が高く、MIC≦8μg/mLの場合は寛解率が93%（28人中26人）だったが、MIC≧16μg/mLの場合は寛解率が56%（9人中5人）だった。ちなみにCLSIではMIC≦8μg/mLを感受性ありと判断する。

また、ESBLにはCTX-M、SHV、TEMなどの様々な型があることが知られており、この型の違いにより薬剤感受性にも違いが生じる⁶⁾。そして、この型の検出頻度には地域で差がある。（日本ではCTX-M-27型の検出頻度が高い）そのため、海外の研究データを日本で活用する際には、注意が必要である。

以上より、AMCに感受性のあるESBL産生菌による膀胱炎や前立腺炎などの尿路感染という特定の条件下ではAMCはカルバペネム系の代替薬になりうるというデータが存在するが、n数が少ないためデータとしては不十分である。より正確な議論のために、国内でのAMC単独とカルバペネム系とのランダム化比較試験が必要である。

参考文献

1)ハリソン内科学第5版.2017;1058-59.

2)青木眞,レジデントのための感染症診療マニュアル第3版.2015;123-25.

3)Rodriguez-Bano J, et al. β-Lactam/β-Lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: A post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis. 2012; 54: 167-74.

4) Beytur A., Yakupogullari Y., et al. Oral Amoxicillin-Clavulanic Acid Treatment in Urinary Tract Infections Caused by Extended-Spectrum Beta-Lactamase–Producing Organisms. Jundishapur J. Microbiol. 2015; 8(1).

5)Rodriguez-Bano J, Alcala JC, et al. Community Infections Caused by Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Escherichia coli. Arch Intern Med. 2008; 168: 1897-902.

6) 石井良和　基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生菌https://www.bdj.co.jp/safety/articles/ignazzo/vol12/hkdqj200000uctrm.html

 

寸評：うん、よく議論できました。

カンジダ血症の患者に対して行う中心静脈カテーテルの抜去はどれくらい意義があるのか？

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カンジダ血症の患者に対して行う中心静脈カテーテルの抜去はどれくらい意義があるのか？　　

 

カンジダ血流感染は重篤な状態にある患者に悪影響を与え、死に至ることもある。この時CVCの管理が問題になるのだが、カンジダ菌血症が増加するにつれ最良のCVC管理について近年議論されるようになってきた。[1]  ガイドラインによると抗菌薬の投与と中心静脈カテーテル（CVC）の抜去を行うべき[2]としているが、果たしてCVCの抜去は患者に意義があるのか疑問に思い、今回調べることにした。今回「意義がある＝CVC留置群と比較してCVC抜去群で、有意なベネフィットがある」とする。

侵襲性カンジダ症（IC）の1915人の患者を対象とした定量的システマティックレビューにおいてCVC抜去群とCVC留置群の死亡率を比較した際、CVC抜去群は28％、CVC留置群は41％となり、CVC抜去群でより生存率が高いことが分かる(P＜.0001)。この研究だけを見るとCVC抜去をした方がよいという結論になるが、ICを起こした患者全員にCVC抜去がよい結果をもたらすとは限らないようだ。例えばカンジダの菌種に焦点をあてた後ろ向きコホート研究によると、Candida albicansとCandida glabrataにおいてはCVC抜去が死亡率の改善につながったが、Candida tropicalisとCandida parapsilosisにおいてはCVC抜去群とCVC留置群で死亡率に有意差がなかった。また、APACHEⅡスコアと関連付けて行われた後ろ向きコホート研究からは、APACHEⅡスコア＞34の患者においてはCVC抜去群とCVC留置群で死亡率に有意差がなかったという結果がでた。 [3]

これらのことからどれくらいと表すのは難しいが、Candida albicansとCandida glabrataにおいては意義があり、Candida tropicalisとCandida parapsilosisによるICや重症例では意義がないとわかる。ただ菌種の同定がすぐにできるわけでもないので、Candida tropicalisとCandida parapsilosisの場合はCVCの抜去が悪影響を与えるわけではないことを考慮すると、ICと診断できた時点でCVC抜去を考慮してもいいかもしれない。

ここで新たに疑問となるのが、CVCを抜去するとなったならばいつするのが適切なのかということである。ここでは「治療開始48時間以内のCVC抜去＝早期抜去」とする。多施設で行われた842人のカンジダ血症の患者を対象とした二重盲検無作為化比較化試験では、単変量解析ではCVCの早期抜去は菌の根絶や再発までの期間には影響しなかったが、感染の臨床的徴候は改善した。しかし多変量解析においては感染の臨床的徴候すら改善しなかった。 [4]ただ、この研究は対象者を16歳より上と限定しているため、16歳以下の患者に適応されるのか、また好中球減少のあるカンジダ血症の患者が10％しかいないため好中球減少のある者にあてはまるのかなど疑問は残る。さらには早期のCVC抜去と留置を比較したRCTのメタアナリシスが未だ行われていないため議論の余地はある 。

 

[1] Susanne Janum.et.al/2016/Central venous catheter(CVC) removal for patients of all ages with candidaemia

[2]日本医真菌学会/2012/侵襲性カンジダ症の診断・治療ガイドライン　

[3] David.R Andes,et.al /2012/Impact of Treatment Strategy on Outcomes in Patients with Candidemia and Other Forms of Invasive Candidiasis: A Patient-Level Quantitative Review of Randomized Trials

[4] Marcio Nucci et.at./2010/Early Removal of Central Venous Catheter in Patients with Candidemia Does Not Improve Outcome:Analysis of 842 Patients from 2 Randomized Clinical Trials

寸評：統計的有意差とはなにか、サブグループ分析の問題など、いろいろ学べてよかったですね。

「S.maltophiliaに対してミノサイクリンとST合剤ではどちらが有用か」

 

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「S.maltophiliaに対してミノサイクリンとST合剤ではどちらが有用か」

 

 

 

今回の担当症例の方がS.maltophiliaによる菌血症に対してST合剤ではなくミノサイクリンで治療されており、なぜだろうかと疑問に思い、このようなテーマにした。

 

Handらは後ろ向きコホート研究で、2006年1月から2012年12月までに任意の部位からS.maltophilia培養が少なくとも1つ陽性となるS.maltophilia感染症に対して48時間以上ST合剤またはミノサイクリンで単剤治療を施行した場合の治療の失敗(他の抗菌薬への変更、30日以内の同一検体培養で陽性、治療開始後30日以内に死亡で定義)を比較した。妊娠中、投獄中、抗菌薬の併用療法を受けた患者は除外された。

 

結果は、ST合剤が22人、ミクロサイクリンは23人に投与されていたが、治療失敗となったのはST合剤群で41%(9/22)、ミノサイクリン群30％(7/23)となり、有意差はなかった。しかし、この研究には問題がある。それは後ろ向き研究であるために交絡因子が不明なものがある可能性がある、治療が失敗するかしないかの非劣勢試験で2剤の有効性を評価していいのか、対象患者の数が少ないということである。

 

Weiらの研究では2013年3月から2013年11月までに分離された80個のS.maltophilia株に対してのST合剤、ミノサイクリンを含む9つの薬剤の感受性をみた。結果は、感受性がST合剤で93.8％、ミノサイクリンで95.0％となった。また、22個のST合剤耐性株に対してのミノサイクリンの感受性は70％以上となった。しかし、この研究にも問題点が存在し、すべての株が単一センターに集められたもので数も少なく、臨床現場で可能性がある有害反応を考慮しなかった点が挙げられる。

 

Handらの研究よりS.maltophiliaに対するST合剤とミノサイクリンの治療の失敗率に有意差はなく、Weiらの研究よりミノサイクリンがST合剤耐性株に感受性があるとわかった。どちらの薬剤を選択するかはそれぞれの薬剤の副作用によって悪化する可能性のある疾患を患者が有する場合、その薬剤は当然避けるべきである。また、Handらの研究で治療期間という観点からみると、ミノサイクリン群はST合剤群に比べ、臨床データが少ないため長い治療コースを受けた。したがって、ミノサイクリンは感受性が保たれ、ST合剤には腎毒性や高Ｋ血症という副作用があるが、S.maltophilia感染が疑われた場合、治療期間の短さからまずST合剤で開始するべきだと考える。効果が見られない場合はST合剤耐性株である可能性を考え、ミノサイクリンへの変更を考慮するべきだと考える。

 

S.maltophiliaに対するST合剤、ミノサイクリンの有効性に関する論文は数が少なく、さらなる多様なセンターで、多数の患者が対象となるような前向き研究が必要だと考える。

 

参考文献

 

1.Hand E,Davis H, Kim T,Duhon B. Monotherapy with minocycline or trimethoprim/sulfamethoxazole for treatment of Stenotrophomonas maltophilia infections. J Antimicrob Chemother 2016 Apr;71(4):1071-5.

 

2.Wei C,Ni W ,Cai X ,Zhao J,Cui J.Evaluation of Trimethoprim/Sulfamethoxazole (SXT), Minocycline, Tigecycline, Moxifloxacin, and Ceftazidime Alone and in Combinations　for SXT-Susceptible and SXT-Resistant Stenotrophomonas maltophilia by In Vitro Time-Kill Experiments. journal.pone.0152132. eCollection 2016.

 

 寸評：わかんないことがわかる、の典型的なレポートでした。よかったです（無知の知の知はよいことなのです）。さ、というわけで研究しましょう。

 

二次性腹膜炎の抗菌薬治療において、治療期間を延長すべき条件はどういったものか？

注意！　これは神戸大学病院医学部生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

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二次性腹膜炎の抗菌薬治療において、治療期間を延長すべき条件はどういったものか？

 

　外科感染症学会（SIS）と米国伝染病学会（IDSA）が共同で発表したガイドラインを含め、現在使用されているガイドラインには、成人の複雑な腹腔内感染症の治療期間について、「抗菌薬治療は、適切な感染源コントロールの達成が難しい場合を除いて、4〜7日に制限すべきである。」と記載されている(1)。かつては7〜14日間患者を抗菌薬治療するのが一般的であったが、最近では耐性菌の観点からも適切な感染源コントロールを行い、できるだけ治療を短縮することが推奨されている(2)(3)。そこで、このガイドラインがどういった患者群を対象にした研究を根拠にし、どこまで適応できるのかについて考察する。

　ガイドラインと同様に抗菌薬治療の期間短縮を結論とした論文をいくつか読み、それらがどんな患者を除外しているかを列挙する。

・米国ガイドライン(1)：初期介入の遅延（> 24h）、病気の重症度が高い（APACHE IIスコア≧15）、高齢、臓器不全の合併、低アルブミン、低栄養状態、びまん性腹膜炎、適切な壊死組織切除術または排液管理を行うことができない、悪性腫瘍の存在

・Robert Gら(4)：16歳未満、感染源コントロール不良、72h以内に死亡する可能性が高い、開腹手術予定、24h以内に処置した穿孔性胃十二指腸潰瘍、12h以内に処置した腸への外傷、非穿孔性・非潰瘍性の胆嚢炎または虫垂炎、細菌や真菌の増殖のない壊疽性虫垂炎または腹膜炎、細菌や真菌の増殖がない非穿孔性の壊疽性または虚血性の腸疾患、活性壊死性膵炎、一次性腹膜炎、腹膜透析患者、外科切開の一次閉鎖、妊娠、別の感染症の併存

・Antonio Basoliら(5)：12時間以内の手術を必要とする外傷性の穿孔、24時間以内に手術を必要とする胃十二指腸潰瘍の穿孔、主要病因が感染性ではない他の腹腔内プロセスを伴う患者、アレルギー、過敏症、抗生物質に対する重度の反応の病歴を有する患者、授乳中または妊娠中の患者、重度の肝疾患または腎疾患

・Philippe Montraversら(6)：真菌感染、8日以内の再手術、8日以内のICU離脱、8日以内の死

　以上の様に、腹膜炎のための抗菌薬治療の最適期間は広範に議論され短縮されているが、研究の対象からは重症患者などが除外されている。つまり軽度から中等度の腹腔内感染症に対する無作為試験では、治療期間の短縮が研究されているが、術後腹腔内感染症や重症の症例数は限られており、治療期間として4~7日が適切であるという根拠に乏しい。また、感染源コントロール不良となるリスクとして好中球減少患者、免疫抑制患者、再発性腹腔内感染患者や真菌感染患者もまた多く除外されており適切な結論は得られない。

　結論として、今後更なる症例の蓄積によって変わってくる可能性があるが、現時点では重症例や真菌感染などの場合には治療期間の延長を考慮すべきであると考える。また、リスクが高い場合（白血球減少、免疫抑制、感染再発、真菌感染、高齢、若年、妊娠など）には、外科医などと密な情報共有を行い、不安要素があれば治療期間を延長すべきであろう。このガイドラインが適応とならない重症患者では、不十分な治療期間による感染の再発が致命的となる可能性があり、同様にすべてのガイドラインを表層だけを読み盲信するのは危険であろう。

• SURGICAL INFECTIONS Volume 11, Number 1, 2010 ª Mary Ann Liebert, Inc. DOI: 10.1089=sur.2009.9930
• Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt) 2010;11:79-109
• Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:133-164
• Robert G. Sawyer, M.D.,Jeffrey A. Claridge, M.D.,Avery B. Nathens,et al. Trial of Short-Course Antimicrobial Therapy for Intraabdominal Infection. N Engl J Med 2015; 372:1996-2005
• Antonio Basoli,Piero Chirletti,Ercole Cirino,et al. A Prospective, Double-Blind, Multicenter, Randomized Trial Comparing Ertapenem 3 Vs ≥5 Days in Community-Acquired Intraabdominal Infection. J Gastrointest Surg (2008) 12:592–600
• Philippe Montravers,Florence Tubach,Thomas Lescot,et al. Short-course antibiotic therapy for critically ill patients treated for postoperative intra-abdominal infection: the DURAPOP randomised clinical trial. March 2018, Volume 44, Issue 3, pp 300–310

寸評：面白いレポートです。インクルージョン、エクスクルージョン・クライテリアと「べき」論は必ずしもシンクロしてないってことはここで学べましたね。

HBc抗体のみ陽性HIV感染者に対し2剤以上の抗HBV活性を有するARTは必要か

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学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。お尻に岩田が「寸評」を加えています。

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HBc抗体のみ陽性HIV感染者に対し2剤以上の抗HBV活性を有するARTは必要か

 

　HIV感染者がHBVに共感染した場合、HBV単独感染者よりも慢性B型肝炎への移行率が高く、肝硬変・肝癌への進展率が高いことがわかっている。この事実はHIV/HBV共感染者における肝臓関連疾患での死亡率に大きな影響を与えている。^1）こうした背景を踏まえ、米国DHHSの抗HIV療法ガイドラインは、HIV/HBV共感染者に対し2剤以上の抗HBV活性を有するARTを推奨している。HIV/HBV共感染者に単一の抗HBV薬を含むARTを行うことは、HBVの薬剤耐性化を招く恐れがあるため、控えるべきであるとされる。^２）

そこで、HIV感染者においてHBc抗体のみが陽性であった場合に、HBV感染として2剤以上の抗HBV活性を有するARTを選択すべきか疑問に思い、調べることとした。

　しかし、HBc抗体陽性/陰性の場合に2剤以上の抗HBV活性を有するARTを行うべきかどうかについて直接比較した文献は見つからなかった。抗HIV治療ガイドライン2018では、HBc抗体のみが陽性の場合にはHBV-DNA量を測定しoccult HBV感染の可能性を否定すべきであるとの記述があるが、HBV-DNAが陰性であった場合にどう対応すべきかについて言及はなかった。^１）

Hofer M.らは、HBV-DNAを含むB型肝炎マーカーのうちHBc抗体のみ陽性であった57人のHIV感染患者を対象とし、初回の血清検体検査から31ヶ月間（中央値）追跡して得られた凍結血清検体の再解析を行った。追跡期間内の検体からHBV-DNAが少なくとも1回以上検出された患者は51人（89.5％）であった。同様に、HBs抗原が少なくとも1回以上検出された患者は14人（24.6％）であった。また、HBV-DNAが検出されたHCV抗体陰性患者22人中、8人（36.4％）が6ヶ月以上のALT上昇を示し、慢性Ｂ型肝炎の存在が示唆された。^3）

この報告より、HBc抗体のみが陽性でHBV-DNAが陰性を示した場合でも、一回の測定結果をもってHBVの再活性化リスクがないと判断することはできないことがわかった。

　これらより、HIV感染者においてHBc抗体のみが陽性であった場合、HBVの薬剤耐性化のリスクがあることから、HBV感染とみなして2剤以上の抗HBV活性を有するARTを選択すべきだと考える。

参考文献

1. HIV感染症及びその合併症の課題を克服する研究班：抗HIV治療ガイドライン2018年3月
2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, October17, 2017, DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.
3. Hofer, M., H. I. Joller-Jemelka, and P. J. Grob, et al. Frequent Chronic Hepatitis B Virus Infection in HIV-infected Patients Positive for Antibody to Hepatitis B Core Antigen Only. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases17, no. 1 (1998): 6-13

寸評：良いテーマです。さて、ｎが多いか少ないか、も大事ですが、もっと大事なのはエフェクトサイズとそこから得られるアブダクションの「確度」です。ｎが少ないからだめ、みたいな通俗的なスローガンに乗っかってはいけません。あなたのレポートから推察するに「必要だ」とするのが臨床的なのです。