感染症内科レポート「 NVSによるIEはなぜ重篤になりやすいのか」

注意！　これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。

２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。

また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。

あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。

ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで

感染症内科レポート「 NVSによるIEはなぜ重篤になりやすいのか」　

栄養要求性レンサ球菌（nutritionally variant streptococci : NVS）に関する資料を読んでいると、「NVSによる感染性心内膜炎（infective endocarditis : IE）は重篤になりやすい」という記述が頻繁に見られたが、その原因についての記載は無かったので、調べて考察を行った。　NVSは上気道、尿路、消化管の常在細菌で、IEの原因菌の5%を占めており¹⁾、A. defectiva, G. adiacens, G. balaenopterae, G. elegansの2属4菌種に分類されている。　

NVSによるIE49例とその他の口腔内常在菌によるIE130例の予後を比較した研究では、NVS群の方が死亡率（14%vs5%）、塞栓症状(33%vs11%)、外科治療を必要となる割合(33%vs18%)が有意に高かったと報告している。²⁾　

他にも、 NVSによるIEの30症例のreviewから、Enterococcus属やS. viridansによる症例に比してより重篤であり、適切な抗生物質の投与にも関わらず、41%の再発率で治療が困難であったと報告している研究もある。³⁾

次に、NVSによるIEが重篤になりやすい原因について考えられるものを列挙していく。

まず第一に、他のIE起因菌とは異なりNVSに特有に見られる特徴の1つとして、試験管内でpenicillinやvancomycinに対してtoleranceを示す株が多いことが挙げられる。（tolerance : MIC最小発育阻止濃度がMAC最小殺菌濃度の32倍以上であり、発育抑制は比較的容易だが殺菌が難しい性質）このtoleranceが他のIE起因菌と比較してNVSの殺菌を難しいものとし、再発率を高めているのだろうと推測できるが、現時点ではこのtoleranceが治療成績を落としているエビデンスは存在しない。¹⁾

２つ目には考えられる原因として、NVSは他のIE起因菌と比べ、penicillin耐性を持つ（MICが高い）割合が高いことが挙げられる。これは、penicillin結合タンパクの酵素のパターンが異なるからである。試験管内の実験において、NVSの33%~67%に比較的penicillin耐性が見られ（MIC：0.25~2.0μg/ml）、その中には高耐性を示す（MIC：4.0μg/ml~）株も存在した。ただ、Enterococcus属やS. viridansで見られるようなaminoglycosideに高耐性を持つ（MIC：500μg/ml〜）株はNVCでは確認されなかった。⁴⁾　このNVSに特徴的なpenicillin耐性により他のIEと比較してNVSの治療効果が落ち、それが直接的に再発率や死亡率の上昇を招いていると考えることができる。

3つ目に考えられる原因として、NVSによるIEでは塞栓症状が他のIE と比べて多く発生することが挙げられる。IEが塞栓を

起こす臓器として中枢神経が60-70%と最も多く、その他脾臓、腎臓、肺、末梢動脈、冠動脈、肝臓、腸間膜動脈などである。⁵⁾

中枢神経系の塞栓症は重篤な病態を呈し、内科的および外科的治療のいずれも死亡率は高いので、塞栓症状の発生率の高さが予後の悪さに直結していると考えられる。NVSの中でも特にA. defectivaで塞栓症状が多く発生すると言われているが、その詳細なメカニズムは明らかになっていない。

以上3つの原因が考えられるが、ここで1つの疑問が湧いた。そもそもNVSは栄養要求性が高いため血液寒天培地ではほとんど発育せず、チョコレート寒天培地やブルセラHK寒天培地で炭酸ガス培養や嫌気培養によって良好な発育を示す。すなわちIEの起因菌の中では培養が比較的難しい細菌である。また、培養条件によってグラム染色性が不定で形態的にも多形性を示す。

これらの特徴により、他のIE起因菌と比較するとNVSは一般に同定が難しく、同定できたとしてもそれに要する時間は他の多くのIE起因菌と比べ長くなる。現在では培養技術の進歩、確立により、同定までに要する時間は短くなったとは言え、「NVSによるIEは重篤になりやすい」という記載のエビデンスとなっている、KayaらやChristensenらの研究が行われていた1990年代～2000年代初頭には現在よりもさらに長い時間がかかったと考えられる。　

Christensenらの研究で比較対象となっているEnterococcus属やS. viridansでは早期に菌種が同定され治療開始されることが多く、それに対してNVSにおいて適切な治療が開始される時期が遅くなったことが影響しているかもしれない。

また、NVSにおいてpenicillin耐性が見られる株が多いことも考慮すれば、菌種同定までの初期治療が効果不良である可能性がある。ゆえにKayaらやChristensenらの研究で両群に適正な治療をおこなったという前提に問題があり、純粋なNVSとその他の菌種の性質だけを比較できていない可能性も残る。

NVSによるIEが重篤になりやすい理由としては上記の3つが考えられるが、その根拠となる研究にはいくつかの疑問を抱いた。

実際にNVSの細菌の性質単体がIEの重症化に対して作用する程度は、本当はもっと低いのかもしれない。

参考文献

1) レジデントのための感染症診察マニュアル（第3版　2015）642

2) Kaye D et al. Infective Endocarditis. 2nd edition. New York: Raven Press; 1992:191-208.

3)   Christensen et al. Journal of Clinical Microbiology. 2001, 39:3520-3523

4) Xiaotian Zheng et al. Journal of Clinical Microbiology. 2004, 42:4323-4326

5)   感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン（2008年改訂版）

 

寸評：内容も論旨の展開も見事です。