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シリーズ 外科医のための感染症 コラム 終末期医療と感染症について

シリーズ　外科医のための感染症　コラム　終末期医療と感染症について

　既に述べたように、胆道感染は閉塞を解除することがもっとも重要です。しかし、膵癌や胆管癌が進行した場合、あるいは肝細胞癌が肝内胆管を圧排した場合など、閉塞がどうしても解除できなくなってしまうことがあります。
　この場合は胆道感染は難治性になり、またたとえ治ってもすぐに再発します。繰り返す発熱と繰り返す抗菌薬使用で原因菌はどんどん耐性化していきます。その結果、患者は隔離され、接触感染予防策をとられたりします。カルバペネムなども耐性化し、未承認薬のポリミキシンBやコリスチンなど、比較的毒性が強い抗菌薬を用いざるを得ないこともあります。
　こういうとき、大事なのは、「目標を明白にする」です。患者の、家族の、主治医の、そして感染症屋たちが異なる思惑でまったく噛み合ない診療をしていてはいけません。もはや、生命予後を改善することはあまり期待できません。では、何を目標に感染症を治療するのか。そこに感染症があるから、治療するのか。熱の症状をとって苦痛を軽減したいのか。「大きな話」をすることが必要になります。
　場合によっては治療効果が下がっても、（緩和ケア病棟で使いやすい）経口抗菌薬だけを用いたり、あるいは血液培養をとるのも止める、という方法だって可能です。血液培養は感染症の診断と原因微生物の検出に必須な検査ですが、その感染症の治療と原因微生物の検出そのものが相対的な重要性を失ってしまうことすらあるのです。場合によっては、鎮痛と苦痛軽減を目的として、モルヒネやステロイドが選択肢となることもあります。
　とにかく、方法のルーチン化は禁物です。発熱、血液培養、血液検査、抗菌薬、、、といった一意的な方法だけを覚えてしまい、話をルーチン化してしまい、「なぜそうするのか」を忘れてしまうと、感染症屋は単なるばい菌屋、単なる抗生物質屋になってしまいます。ときに、主治医も目標を見失っていたり、はっきりできなくなっているときもあります。そういうときにも、患者や家族との対話を促したり、チームで目標の再設定をしてもらうよう働きかけることも感染症屋の大事な仕事です。感染症屋はミクロな微生物を扱いますが、その目線はつねに「大きな話」に向けられていないといけないのです。

シリーズ 外科医のための感染症 33. 肝胆膵外科篇 肝移植後の感染症

シリーズ　外科医のための感染症　33. 　肝胆膵外科篇　肝移植後の感染症

　腎移植に次ぐ移植件数が多いのが肝移植です。岩田もアメリカの肝移植センターで感染症のトレーニングを受けましたが、腎移植より感染症のリスクが高く、コンサルトを受ける患者が多かったのが印象的でした。
　しかし、腎移植のときにも申し上げた通り、決して「思考停止」に陥ってはいけません。移植患者、免疫抑制者、易感染性のある患者だからこそ、一所懸命考え、原因を検索して、妥当性の高い診療を行わねばなりません。
　世界的な傾向ですが、移植外科医は手術や免疫抑制に関する訓練はよく受けていますが、感染症診療の訓練はあまり受けていません。良くも悪くも分業主義のアメリカだと感染症屋に「おまかせ」というアウトソーシングが普通です。が、日本だとついつい抱え込んでしまって、そしてやっつけ仕事になりがちです。
　でも、変ですよね。肝移植患者は感染症に弱いのですから、むしろ普通の患者よりもより高いエクスパティースでもって診断、治療されねばならないのですから。普通の感染症診療だってやっつけ仕事はだめなんです。ましてや、移植患者であれば、なおさらです。このへんも、ここがヘンだよ日本人ってとこでしょうか。

　というわけで、肝移植患者の発熱は、本当に感染症屋に「おまかせ」でアウトソーシングしていただいた方がよいと思います。なんでもかんでもアメリカみたいにすればよいというものではありませんが、この点はアメリカの分業主義に倣っちゃうほうが理にかなっています。移植同様、移植患者の感染症はとても複雑ですから。
　主治医の先生には専門性の高い移植手術と術後管理に専念していただいた方が、お互いにとってWin Winなわけで。患者にとって一番質の高いケアを目指すのであれば、やっつけ仕事をしないで「おまかせ」とするのが妥当な判断だと思います。

予防接種

　まずは予防接種から検討するのが大切です。腎移植など他の固形臓器移植（SOT)患者でも、日本で意外に忘れられているのが、移植以前の適切な予防接種です。詳細についてはガイドラインが出ているのでそちらに譲りますが、とにかく予防できる感染症（vaccine preventable diseases, VPD)は全部移植前に予防しましょう、ということです。A、B型肝炎、インフルエンザ、Hib, 肺炎球菌、麻疹、ムンプス、風疹、水痘など抗体をチェックしてワクチンを接種しておかなければなりません。

Danzinger-Isakov L et al. Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am J Transplant. 2009; 9: S258-262
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-6143.2009.02917.x/abstract
　
SSI

　肝移植後のSSIは他の臓器移植よりも多いと言われています。しかし、予防的抗菌薬の原則は、他の手術の変わりません。診断と治療についても、他のSSIと同様です。
　深部SSI、とくに胆管炎や膿瘍については少し付言しておきましょう。
　肝移植患者では、胆管閉塞による胆管炎や膿瘍性疾患が非常に多いです。よく見る間違いは、

・「胆道移行性がよい」といってスルペラゾン少量１２時間おき療法をやって治療失敗（なぜこれが間違いかは、すでに述べました）。
・「とりあえずカルバペネム」とカルバペネムばかり使っていて、カルバペネム耐性菌感染症を誘導してしまう。カルバペネムは胆汁移行性はよくないのでしたね。
・血液培養とってない（意外に多い！）
・膿瘍ドレナージの欠如
・CRPが下がった、といって治療中止、、、、数か月後に再発
・de-escalationをしないでダラダラメロペン継続、、、でカルバペネム耐性菌を誘導

　わりとこのへんの間違いをよく見ます。「うちの患者は易感染性だから、カルバペネムが必要なんだ」という主治医の熱意は理解します。しかし、すでに述べたように、カルバペネムは胆道感染におけるベストな抗菌薬ではありませんし、感染症を繰り返しやすい易感染性の患者は目先のことだけ考えず、グランドデザインというか、長期的な視野も必要です。そうしなければ、患者の利益につながらず、主治医の熱意は空回りします。
　熱いハートとクールな頭は同居する必要があります。熱意に加え、薬理学的な基本事項や感染症学的な戦略性は、もっておく必要があります。移植手術が熱意だけでは成り立たず、知識や技術や経験が必要なように。

PCP予防

　ST合剤が使われることが多く、これはリステリア、ノカルジア、トキソプラズマといった他の日和見感染の予防にも有用です。

CMV予防

　アンチゲネミア陽性の場合のpreemptive therapyが一般的に用いられていますが、肝移植患者に関するエビデンスは希薄です。バリキサ（バルガンシクロビル）を用いることによる血球減少により、他の感染症が増えてしまうのも問題です。いずれにしても、CMVはどの臓器にも病気を起こすことと、免疫修飾によって他の感染症も増やしてしまうことがあり、とても注意が必要です。ガンシクロビルやバルガンシクロビルが上手くいかなかった場合の代替案も重要で、このへんは副作用の多い薬のバランスのよい使用が大事になります。ですから、CMVを疑ったときは感染症屋と相談しながら使うのが妥当だと思います。

カンジダ血症

　C. krusei, glabrataだとカンディン系(ファンガード＝ミカファンギンやカンサイダス＝カスポファンギン）が、そうでなければジフルカンやプロジフ（フルコナゾール）が用いられることが多いです。βDグルカンは偽陽性も偽陰性もあり、培養検査も偽陰性が多く、解釈は難しいです。IEや眼内炎などの合併症の検索も必要です。これも感染症屋と協力して治療するのが望ましいです。

アスペルギルス

　βDグルカンやガラクトマンナン抗原といった検査の解釈、CTなどの画像の解釈、そして「肺アスペルギルス症」と呼ばれる疾患の種類（どのアスペルギルス症の話をしているのか）など、これも突っ込みどころが満載の感染症です。やはり検査を治療せず、感染症屋と相談しながら診療するのが望ましいです。

結核

　移植前のQFT, T-spot検査の解釈、胸部画像検査の解釈、結核既往歴の解釈、結核を発症したときの対応や他の薬との相互作用など、結核もマニアックなこねたが多い病気です。他の抗酸菌はさらにややこしくなります。これも感染症屋との協力が必要で、みだりに検査を重ねて、検査を治療していると話がこんがらがってきます。

文献
Clark NM, and Cotler SJ. Infectious complications in liver transplantation. UpToDate. Last updated Sep 19, 2012

シリーズ 外科医のための感染症 32. 肝胆膵外科篇 急性胆管炎と胆嚢炎

シリーズ　外科医のための感染症　32. 　肝胆膵外科篇　急性胆管炎と胆嚢炎

　歯科感染症領域は、医学界のお見合い、ポテンヒット領域です。歯科の先生は感染症がさほど得意でないことが多く、感染症屋も歯科領域は不案内、、、みたいな感じ。
　同様に、肝胆道領域も「お見合い、ポテンヒット」領域だったりします。
　ウイルス性肝炎は肝臓専門家（Hepatologists)が担当することが多く、感染症屋はインターフェロンや最新のプロテアーゼ阻害薬などは使い慣れていないことが多いです。もちろん、肝生検なんてできやしません。
　胆道系疾患も同様です。感染症屋はERCPもPTGBもできません。感染症屋にできるのはせいぜいうんちやおしっこや喀痰を染めて顕微鏡で見ることくらいです。
　急性胆管炎や胆嚢炎は基本的に「手技」で治る病気です。胆管炎はERCPなどでつまりさえなおしてしまえば、まあどの抗菌薬を使っても治っちゃいます。胆嚢炎は急性期は胆嚢摘出術で、少し時間が経った場合はPTGBなどで時間を稼ぎ、抗菌薬を使って治すか、数週間後に胆嚢摘出術で治します。感染症屋がこれらの疾患に寄与することは、あんまりないんです。
　
　初期研修医には、「胆嚢炎は外科医を呼ぶ病気、胆管炎は消化器内科医を呼ぶ病気」と教えています。また、「胆嚢炎は画像検査で診断し、胆管炎は血液検査で診断する」、とも教えています。もちろん、これはちょっと誇張が入っていますが、初期研修医に「原則」を教えるときは単純で明快なデフォルメが必要なのです。事実、胆嚢炎では肝胆道系の血液検査異常は軽微か、あるいはないことも多いです。しかし、胆管炎では胆道系酵素の異常が見受けられます。一方、胆管炎ではしばしば総胆管の拡張や石で詰まっている、、といった画像所見が見受けられません。「胆嚢炎は画像で、胆管炎は血液検査で診断」、というのは、まあそんなに検討はずれなコメントではありません。
　
　ところで、胆管炎と言えばスルペラゾン（セフォペラゾン・スルバクタム）だと思っている先生がたは多いことと思います。確かに、セフォペラゾンは胆汁に濃縮されやすく、胆汁/血清比が４倍以上あります。もっとも、これはピペラシリンなどにも見受けられる現象で、スルペラゾンだけが胆汁移行性がよいわけではありません。また、アンピシリンやトリメトプリム、メトロニダゾールやクリンダマイシンも胆汁/血清比は1~4倍と良好です。こうした抗菌薬も十分に使うことができます。ちなみに、メロペネムなどのカルバペネムは胆汁移行性は悪く、胆汁/血清比は0.25程度です（Matsumoto T et al. Clinical effects of 2 days of treatment by fosfomycin calcium for acute uncomplicated cystitis in women. J Infect Chemother. 2011 Feb;17(1):80–6.）。あれ？スルペラゾンでも治らない場合は、必殺のメロペン、とお考えの先生は多いのではないでしょうか。胆汁移行性がどれほど重要なのか。案外そんなに臨床的には重要ではないのかもしれませんね。というか、多分大抵の場合、メロペンを使うくらいなら、ゾシン（ピペラシリン・タゾバクタム）を使った方が、薬理学的には理にかなっていると思います。
　もっというと、スルペラゾンは移行性云々以前の大きな問題があります。あれは、1g12時間おきとかで出されることが多いのですが、そのうちセフォペラゾンは500mgしか入っていません。全部で1gしかない抗菌薬がたとえ高濃度で胆汁に移行しても、大量の抗菌薬にはとても追いつきません。
　だから、神戸大学感染症内科の市中胆管炎の第一推奨薬はユナシン（アンピシリン・スルバクタム）です。胆汁移行性がよいアンピシリンを大量に投与するのです。すでに述べたように、アメリカでは耐性菌が多くてユナシン単剤では推奨されていませんが、日本、少なくとも神戸近辺ではこれで大丈夫です。みなさまの地域の感受性も、是非確認してみてください。
　なお、肝機能が低下すると全ての抗菌薬の胆汁移行性は低下し、総胆管が完全に閉塞していると、（どれを選んでも）抗菌薬は全く胆汁に移行しなくなります。やはり、物理的に閉塞を解除してあげることが最重要、というわけです。

　岩田の雑感では、胆管閉塞さえ解除してしまえば、胆管炎は抗菌薬が間違っていても８割は治ります。投与量が圧倒的に少ないスルペラゾンでも、胆汁移行性が悪いメロペンでも。逆に、閉塞が解除できない腫瘍性の胆管炎などではどんなにまっとうな抗菌薬を使ってもよくならないことが多いです。
　じゃ、胆道感染では抗菌薬の使い方は適当でもよいってこと？という声も聞こえてきそうです。もちろん、そんなことはありません。確かに、８割の胆管炎はどんな抗菌薬でも、もしかしたら抗菌薬なしでも治ってしまうように思います。
　しかしながら、逆にいえば２割の患者さんは、抗菌薬の適切な使用が決め手になるわけです。EBMにお詳しい方はご案内ですが、２割増しの治療効果ということはNNT(number needed to treat)は５というわけです。内科医的にはNNT=5のプラクティスとはとてもよいプラクティスです。
　ERCPや胆摘が適切に行われれば、胆道感染は打率８割です。それはなかなかによい打率です。しかし、２割の取りこぼしを防ぐためには、やはり抗菌薬は妥当に用いるべきです。もちろん、血液培養や胆汁培養はきちんととり、de-escalationをしっかり行うのも大事です。胆道感染において検出菌だけをカバーすればよいのか、嫌気性菌カバーは残した方がよいのかについては十分なスタディーがありません。今後の課題だと思います。
　
文献
Dooley JS et al. Antibiotics in the treatment of biliary infection. Gut. 1984 Sep;25(9):988–98.