シリーズ 外科医のための感染症 7. 抗菌薬使用の大原則 臨床篇

シリーズ　外科医のための感染症 7. 抗菌薬使用の大原則　臨床篇

さあ、それでは抗菌薬についての「お勉強」はこれくらいにして、実際の使い方について検証しましょう。

最大投与量を使う理由

　原則として抗菌薬は最大投与量使った方がよいです。それは、薬理学的、微生物学的に妥当と考えられる抗菌薬の投与方法です。
　ではなぜ、最大投与量が望ましい（ことが多い）のか。
　それは、期待されたような改善徴候を患者が示さなかった場合、それが「抗菌薬が外れている」せいなのか「量が足りないせい」なのか、判定できないからです。
　最初から最大投与量を使っていて、かつ患者がよくなっていない場合は、
「これは抗菌薬外れてんじゃないの」
　という話になり、「別の抗菌薬に替えましょうか」ということが可能になるのです。
　これまでにも、何度か抗菌薬の添付文書の問題点については触れています。日本の昔の添付文書は本当にひどくって薬理学もなにもない、テキトーな代物でした。海外とは全然違う薬の使い方で、思いっきりガラパゴス状態でした。
　それでも近年になってようやく薬理学的（PK/PD)に妥当な添付文書が改訂がなされ、ようやく大手を降ってまっとうな感染症診療ができるようになりつつあります。
　どこの教科書だったか、「欧米のような抗菌薬投与量でなくても、少ない投与方法でもかまわない。筆者はそれで困ったことがない」とかいう文章を読んだことがあります。
　でも、患者さんは困っていたと思いますよ。
　ぼくは「抗菌薬を増やして」熱が下がらなかった患者が何人も治癒に至っていますから。系統的にたくさんの患者を診ていないからなのか、患者の診方に問題があるのか、、、、どうしてこうガラパゴスになっちゃうんでしょうね。
　いつも申し上げることですが、「グローバルである」ことは、欧米の真似をすることではありません。かといって、日本でしか通用しない理不尽な診療に走ることでもありません。
　日本の医療がグローバルであるということは、「日本ではこれこれこういう事情で、こんなふうに治療をしていますよ」と海外の人に胸を張って自らのオリジナリティーを説明できることを言います。
　例えば、2013年、胆道感染症の国際ガイドラインが発表されました。このガイドラインでは、「北米では耐性菌が多い」ことを理由に、アンピシリン・スルバクタム単独投与はしないように、と推奨していました（Gomi H et al. TG13 antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2013 Jan;20(1):60–70）。
　しかし、ぼくらは「日本では感受性のよい菌はまだまだ多いし、実際アンピシリン・スルバクタムで治療してもうまくいってますよ。「国際」ガイドラインなんだから、北米の事情だけで決めるのはおかしいんじゃないですかね」とこのガイドラインに意見を述べました（Iwata K et al. Re: TG13 antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2014 Feb;21(2):E10)。で、「ま、それもそうだよね」というお返事をいただき、この議論は終了しました（Gomi H, Solomkin JS. Response to re: TG13 antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2014 Feb;21(2):E11)。
　このように、「日本の事情はこうなってますから、海外とは違うやり方で行きますよ」と国際的にも理解納得がいく形で説明できることが、「グローバルである」という意味なのです。
　そして、科学の世界ではこのように、見解を交わしあう対話が重要です。哲学者の鷲田清一先生がおっしゃるように、コミュニケーションとは「その会話の後で、自分が変わる覚悟ができているような状態」の会話をいいます。そうやって、Aという見解とBという見解が議論され、さらによいもの（C)が生まれるのです。このプロセスが、哲学者のヘーゲルが説いた弁証法に他なりません。
　残念ながら日本の医療界ではこのような科学的な議論がうまくいかないことが多いです。声が大きくて偉い人が（対話ではなく）演説をして終わり、ということが多いです。こちらが意見しても、（ぼくの言うことは聞いてなくて）同じ話（演説）を連呼するだけ、というシチュエーションには何度も立たされました。ぼくの見解そのものに対する吟味は全くなされず、ただ自分の意見を演説するだけ。そこには「自分が変わる覚悟」など微塵もありません。
　話だいぶずれちゃいました。いずれにしても、抗菌薬は最大投与量いっといたほうが、あとで判断に困らなくてすみます。それは主治医にとって、そして患者にとっても決して悪い話ではないのです。

基本戦略　抗菌薬スタートの方法

　すべてにおいてそうですが、抗菌薬使用にも「原則」と「基本戦略」が必要です。
　抗菌薬は感染症の原因微生物を殺すのがその役割です。それだけが仕事です。だから、ピンポイントで原因微生物「だけ」を殺してくれるのが望ましいです。
　しかし、残念なことに、これから抗菌薬を始めるぞ、という時点では「なにがピンポイントで原因微生物を殺してくれる抗菌薬か」は分かりません。というか、多くの場合「何が原因微生物か」すら分かりません。困りましたね。
　そこで、仕方がないので最初はピンポイントじゃない形で治療を始めます。これをエンピリック治療とかエンピリカルな治療といいます。
　そして、培養検査と感受性試験の結果を見て、「ピンポイントな抗菌薬」にスイッチするのです。これをde-escalationといいます。
　では、どのようにしてエンピリックな治療薬を選択したらよいのでしょうか。
　まず、市中感染症と院内感染症に分類しましょう。
　外来や救急センターにやってくる「市中感染症」の患者では、薬剤耐性菌が問題になることは多くありません。もちろん、最近の入院歴があったりすると話は変わるわけで、なんにでも「例外」はありますけど。基本的には、市中感染症ではそんなに薬剤耐性菌は考えなくても大丈夫です。
　ただし、最初の抗菌薬が万が一間違うとそのまま「持っていかれる」ような超重症例ではその限りではありません。この場合は「万が一の耐性菌」も念頭に置いて、ブロードな広域抗菌薬を複数使って「全部カバー」します。
　例えば、市中肺炎で入院してきた患者の場合は、通常原因となるのは肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラキセラ、マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）、レジオネラのどれかの可能性が高いです。で、それらを全部カバーをする

ロセフィン（セフトリアキソン）CTRX 1~2g １日１回
および非定型菌をカバーする
ジスロマック（アジスロマイシン）AZM 500mg １日１回点滴

のように治療します。治療期間は１週間くらいが多いでしょうか。まあまあ広域だけど、そこまで極端じゃない、市中感染症のエンピリックな治療法です。こういうときクラビットとかを使うと簡単ですが、緑膿菌までカバーするのはちょっとやり過ぎだし、もし結核を誤診していたりしたら大変なので（すでに理由は述べましたね）、普通は使う必要はありません。

　同様に、尿路感染症なら、

ロセフィン（セフトリアキソン）CTRX 1~2g １日１回

　だけでたいていいけます。大多数のUTIは大腸菌が原因ですから。すでに述べたようにクラビットとかは結構耐性化していますから、むしろも少し狭めに行くのがよいでしょう。治療期間は典型的には14日間です。
　ところが、敗血症性ショックで多臓器不全が起きていて、もう死にそうになっていて、感染のフォーカスも分からない、、、みたいな患者さんがやってきたらどうでしょう。この場合は議論南下している暇はありません。とりあえず、

メロペン1g
と
バンコマイシン1g

　のようにかなりブロードに広げてエンピリックな治療をします。もちろん、投与前の血液培養、喀痰と尿のワークアップも忘れずに（ま、この場合はたいてい挿管してから下気道の検体をとるでしょうね。尿カテーテルも入れるでしょうから、尿検体はそこから取れます）。
　このように市中感染のエンピリック治療は、

どういう感染か
患者の重症度

　によって選択する抗菌薬が決定されるのです。間違っても「いつもおんなじ」な薬を出してはいけません。患者に応じてメリハリをつけることが大事です。
　院内感染症のエンピリック治療については、それぞれの感染症の項でご説明いたします。

抗菌薬を途中で替えてはいけない

　これは、非常によくあるエラーです。ほとんど毎日目にしているといっても過言ではありません。
　発熱患者を治療する。数日経っても熱が下がらない。別の抗菌薬に替える。数日経っても熱が下がらない。抗菌薬をまた替える、、、以下同文。
　この、「抗菌薬を使っても熱が下がらないとき」に一番やってはいけないことが、

抗菌薬を替える

　なのです。
　
　では、なぜ間違いなのか。
　その理由は、「細菌感染症とはどういう病気か」をうまく理解すれば、分かります。
　細菌感染症は基本的に、同じところに止まっていません。よくなるか、悪くなるかのどっちかです。
　抗菌薬が効いていれば、患者さんはよくなります。抗菌薬が効かなければ、患者さんは悪くなります。
　でも、良くも悪くもならずに熱が高く、CRPが高いままで、、、、これは普通の細菌感染症の振る舞いではないのです。
　では、なぜこのような「熱が下がらない患者」がいるのか。理由は多岐にわたります。
　例えば、既に述べた「抗菌薬の投与量が足りない、投与間隔が長過ぎる」があります。せっかく原因微生物を殺せる「正しい」抗菌薬を選択しているのに、量が少なすぎたり、短い半減期のβラクタム約を「１日２回」とかで使っているパターンです。この場合は、抗菌薬を正しい投与法に治してあげるだけでさっと感染症はよくなります。抗菌薬を「替える」必要はありません。
　あるいは、感染症じゃなかった、、、なんてこともよくあります。術後の発熱の遷延、血腫の吸収熱、脳外科術後の中枢熱、腫瘍熱、薬剤熱、深部静脈血栓、偽痛風発作、、、すでに「感染症以外」も発熱の原因になることはご説明しましたね。
　こういうときに、抗菌薬を取っ替え引っ替えしても耐性菌がどんどん増えていくだけで、患者さんにいいことはなんにもありません。その後「本当に」感染症が発症したときの治療のオプションが減るだけです。ですから、こういうときは「抗菌薬を切って」発熱の原因探しをすることが大事です。
　「物理的な理由で」感染症がよくならないこともあります。抗菌薬だけでは感染症はよくならないのです。
　例えば、蜂窩織炎の患者で患部が挙上されていないことがあります。患部が下がっていると炎症部分に水がたまってうっ滞性皮膚炎になり、炎症が収まりません。患部挙上をしっかりするだけで炎症は収まります。
　あるいは、膿瘍性疾患などのデブリドマン。血流のない膿瘍の中には抗菌薬は届きませんから、感染症は治りません。しっかりドレナージしてやれば感染症はよくなります。当然、「抗菌薬を替える」必要はありません。
　内科病棟では、他にも「熱が下がらない」原因はありますが、まあ外科病棟でよく見るのはこんなところです。
　では、抗菌薬の投与方法を最適化し、他の病気も探し、物理的な原因も排除した上で、それでも熱が下がらないときはどうするか。やっぱり抗菌薬は替えるべきか。
　いえいえ、そういうときこそ感染症屋の出番です。ぜひ、一声おかけいただければ、いつでもお手伝いいたします〜。そして、ぼくらが患者さんを見た後「抗菌薬を替えましょう」ということはほとんどないのです。たいていは、別のところに熱が下がらない原因があるのです。

抗菌薬の替え方

　では、今度は逆に「抗菌薬を替える方法」についてご説明しましょう。
　抗菌薬を替えた方がよい場合はいくつかあります。

1. 原因微生物が判明し、de-escalationが可能なとき
2. 今使っている抗菌薬の副作用が発生したとき
3. 経口抗菌薬にスイッチしたいとき
4. 全然診断が間違っているとき。

　2番と４番は自明ですので、説明は割愛します。
　De-escalationについてはすでに簡単にご説明しました。
　例えば、バンコマイシンを使っていて、MSSAの血流感染と判明したときは、セファゾリンに変更します。
　二次性腹膜炎にメロペネムを使っていて、術中検体の培養から緑膿菌が出てこないときは、アンピシリン・スルバクタムに替えたりします。これもde-escalationの一種です。二次性腹膜炎は病態的に腸管内のグラム陰性菌、嫌気性菌が原因だと見積もられています。あとは、「耐性菌が検出されない」ことを根拠にde-escalationを行うのです。
　このように「培養結果に合わせる」だけがde-escalationではありません。要は、患者に何が起きているかを見積もり、それに合わせて最適な抗菌薬に調整してやることをde-escalationというのです。「複数菌の感染があるときはde-escalationはできない」とおっしゃる先生がいますが、それは臨床医学、感染症学を十分に勉強していないからなのです。
　もちろん、de-escalationができないこともあります。例えば、適切な培養をとらずにすでに広域抗菌薬が開始されてしまっているとき。失われた時間は取り戻せませんからね。
　でも、そういう制限はあるものの、「多くの場合は」きちんとした患者アセスメントによってde-escalationは可能です。大切なのは、「患者に何が起きているかをよく考えること」。臨床診断のよしあしがde-escalationの是非、そして可否を決めるのです。

経口薬へのスイッチ

　経口薬へのスイッチは、多くの感染症で可能です。特に長期間の抗菌薬治療が必要になる膿瘍性疾患、骨や関節の感染症などで適応となります。
　通常は患者が注射薬で改善するのを確認し、まあそうですね、２週間程度点滴薬で治療をしてから経口へのスイッチを行うことが多いです。この経口へのスイッチのタイミングはサイエンスというよりもアート、、、、経験則で行われているのが現状です。
　経口へのスイッチの原則は、基本的に「同系統の抗菌薬にスイッチする」です。
　でも、同系統の経口薬が存在しないこともあります。例えば、ゾシン（ピペラシリン・タゾバクタム）なんかがそうです。また、ロセフィン（セフトリアキソン）のように相当する経口薬が存在する場合でも、経口3世代セフェムはバイオアベイラビリティがよくないので、よい選択にならないこともあります。すでにのべたように、外科領域において経口３世代セフェムが好ましい選択肢であるケースは、はっきり言ってゼロ、です。
　だから、長期投与になりそうで、経口スイッチを検討しそうなときは、あらかじめこういう点滴薬を使わない、のが正解です。骨髄炎にゾシンとかロセフィンとかうちの後期研修医（感染症フェロー）が選択すると、岩田のドロップキックが飛んできます。
　戦争と同じで、抗菌薬も「始める時に終わらせるイメージ」を作っておかねばなりません。とりあえず抗菌薬出して、それから「どうしよう」と考えるのは、ビギナー・レベルの抗菌薬使いです。
　骨髄炎にセファゾリン、、、、でケフレックス（セファレキシン）にスイッチ。腹腔内膿瘍にユナシン（アンピシリン・スルバクタム）を使って、オグサワ（オーグメンチン、サワシリン）にスイッチ、、、みたいなのがスマートな経口スイッチ方法です。
　ということは、腹腔内膿瘍に最初からゾシンを使う、、というやり方はあまり上策ではない、ということが分かりますね。
　カルバペネムも同様です。確かにカルバペネムには（なぜか）経口薬は存在します（オラペネム（テビペネム・ピボキシル））。しかし、これも３世代経口セフェムと同じく、腸管からの吸収が悪い、PK(pharmacokinetics)的には「出来の悪い」抗菌薬なのです。したがって、膿瘍に取りあえずメロペン、、、でオラペネムにスイッチ、、、というのも下策です。岩田は絶対にしません。
　
Escalationという考え方

　ところで、de-escalationという用語はわりと人口に膾炙しましたが、逆の「escalation」という概念があるのを御存知でしょうか。
　これは、わざと初期治療に狭域抗菌薬を選択し、「うまくいかないときだけ」広域にスイッチする、というやり方です。
　ところでところで、ぼくは「細菌感染症はよくなるか、悪くなるかのどちらかだ」と申し上げました。
　しかし、何事にも例外はあります。よくも悪くもならない、定常状態の感染症もあるのです。
　それは、どういうものかというと、大きく分けて２種類あります（なんでも２分類でした）。
　ひとつめは、微生物の属性です。「よくも悪くもならない」タイプの微生物っているのです。典型的なのが、分裂速度が遅い結核菌ですね。結核は治療が上手くいかなくてもどんどん患者が悪くならないことも多く、「定常状態」を保ちます。
　もうひとつは、感染臓器の属性です。あまり動かない臓器ってあるんです。典型的なのが、感染性心内膜炎や骨髄炎、あるいは膿瘍性疾患です。やはり治療が上手くいかなくても患者が急転直下で数時間後に死亡、、ということはありません。
　ということはですね、こういう骨髄炎とかでは、最初から抗菌薬をドンピシャリとあてなくても、数日狭域抗菌薬を使ってみて、それで評価して、だめだと思ったら抗菌薬を広めに替える、、という時間的な余裕が与えられているんです。だから、最初はセファゾリンを使い、だめだったら広めに替える、、、という「escalation」が可能になるんですね。
　ということは、前述の「膿瘍性疾患」にいきなりメロペンとかゾシンを使う必要はないということもよく分かります。まずは保守的にユナシンあたりからスタート、臨床経過を見て考える、、でよいのです。ユナシンなら経口スイッチもオッケー、ですからね。穿刺ドレナージをし、グラム染色をし、まずはユナシンあたりで治療して、培養結果を見て「案外耐性菌だったな」とescalationする、、、みたいなシナリオは、「あり」です。
　でも、このような「ゆっくり型」の感染症についてもう少し考えるならば、「最初は抗菌薬を使わず、確定診断をしてから考えるでもいいじゃないか」という発想も出てきます。例えば、椎体炎のような疾患では、抗菌薬をいきなり使うんじゃなくて、CTガイド下で生検をし、原因微生物を確定してから治療することが可能です。とっかえひっかえ、いろいろな抗菌薬を試して、挙げ句の果てに結核でした、、では泣くに泣けません（実例あり）。
　感染症診療においては「待てるか、待てないか」はとても重要です。もちろん、「待てるか、待てないか」が大事なのは外科の先生がたも同じですよね。緊急オペが必要なのか、待機手術でよいのか。時間のコンセプトをうまく理解しているのは、外科医必須の能力だと思います。
　感染症診療もまったく同じだ、というわけです。
　ちなみに、escalationについては日本化学療法学会作成の「抗菌薬適正使用生涯教育テキスト改訂版」のなかで、外科系感染症医の三鴨廣繁先生（愛知医科大学）が詳しく解説されています。ヨイショすべきときはすかさずヨイショ、も感染症屋の「基本」です。

まとめ
・抗菌薬は、基本「最大投与虜」を
・急性感染症は適切な培養をとり、エンピリック治療。培養結果を見てde-escalation。
・市中感染症と院内感染症は、治療戦略が異なる。
・熱が下がらないといって抗菌薬を「替えては」ならない。
・「ゆっくり型」の感染症なら狭く攻めて、必要ならescalation。