注意！ これは神戸大学病院医学部5年生が提出した感染症内科臨床実習時の課題レポートです。内容は教員がスーパーバイズしています。そして本人に許可を得て署名を外してブログに掲載しています。
２０１６年７月１５日より、レポート提出のルールを変えています。学生に与えられたレポート作成時間は総計５時間。月曜日に「質問形式」のテーマを考え、岩田が審査し、そのテーマが妥当と判断された時点からレポート作成スタート、５時間以内に作成できなければ未完成、完成して掲載レベルであればブログに掲載としています。
また、未完成者が完成者より得をするモラルハザードを防ぐために、完成原稿に問題があってもあえて修正・再提出を求めていません。レポート内には構造的に間違いが散在します。学生のレポートの質はこれまでよりもずっと落ちています。そのため、岩田が問題点に言及した「寸評」を加えています。
あくまでも学生レポートという目的のために作ったものですから、レポートの内容を臨床現場で「そのまま」応用するのは厳に慎んでください。
ご不明な点がありましたらブログ管理人までお問い合わせください。kiwataアットmed.kobe-u.ac.jp まで
（170119修正）ダプトマイシンの血中濃度モニタリング（TDM）は必要か
ダプトマイシン（DAP）はMRSAによる皮膚軟部組織感染症，敗血症および感染性心内膜炎に使用される抗菌薬である．グリコペプチド系抗菌薬と異なり，臨床における血中濃度モニタリング（TDM）は不要であるとされるが1），その根拠は明らかでない．そこで，DAPの血中濃度モニタリング（TDM）の必要性を検討するため，血中濃度パラメータが治療効果・副作用の指標となるか否かについて文献的考察を行った．
Bhavnaniらの報告では， S. aureus菌血症症例（n=108）に対するDAP （6 mg/kg/day）治療の後ろ向き研究において，6例にCK上昇（基準値上限の5倍以上）を認め， Cmin（最低血中濃度）>24.3 mg/LとCK上昇に有意な相関を認めた（p < 0.001, Odds比33; 95% CI 4.6–237）2）．また， Cmin<24.3 mg/L, Cmin>24.3 mg/Lの2群で投与開始からCK上昇までの日数を比較したところ，後者において有意に短く(p < 0.001)，ほとんどが7-14日目であった（各群のCK上昇累積発生率：7日目 0% vs 1%,14日目 50% vs 2.5%）．ただし，CK上昇はまれな副作用であり，本研究でも6例と少数であるため，カットオフ値（24.3 mg/L）の一般患者での有用性一般性は低いと考えられる．
一方，Takesueらの報告では，日本人のS. aureus皮膚軟部組織感染症例に対するDAP （4 mg/kg/day）単剤治療の後ろ向き研究において，AUC0-24h/MICと治療効果（症状の消失・微生物学的寛解）の間に有意な相関を認めなかった（n=52; Odds比1.03; 95% CI 0.73–1.45）3）．また，CminとCK値に有意な相関を認めなかった（n=82, 相関係数 0.0452）．ただし，対象は皮膚軟部組織感染のみであり，デブリドマン等の外科的処置の併用が予後に強く影響した可能性や，筋への炎症の波及がCK値に影響した可能性は無視できない．他にDAPの血中濃度パラメータと治療効果・副作用の関係を詳細に検討した報告は見つからなかった．
以上より，DAPの血中濃度パラメータは，治療効果との関連は乏しいが，CK上昇の予測因子としての有用性はあると考えられる．しかし，DAP測定の経済的・時間的コストは高く，実臨床においても治療効果には影響を与えず、副作用についても定期的なCK測定で十分対応できる．したがって，DAPの血中濃度モニタリング（TDM）は不要であると考える．
1）日本化学療法学会, MRSA感染症の治療ガイドライン（2013）, 94.
2）Bhavnani, S. M. et al. Daptomycin Exposure and the Probability of Elevations in the Creatine Phosphokinase Level: Data from a Randomized Trial of Patients with Bacteremia and Endocarditis. Clin. Infect. Dis. （2010） 50, 1568-1574.
3）Takesue, Y. et al. Correlation between pharmacokinetic/pharmacodynamic indices and clinical outcomes in Japanese patients with skin and soft tissue infections treated with daptomycin: analysis of a phase III study. Diag. Microbiol. Infect. Dis. （2015） 83, 77–81.
（初回原稿）
ダプトマイシン（DAP）は環状リポペプチド構造を有する抗生物質であり，MRSAによる皮膚・軟部組織感染症，敗血症および感染性心内膜炎に使用される。バンコマイシン・テイコプラニンと異なり，DAPの臨床使用における血中濃度モニタリング（TDM）は不要であるとされる1）が，その根拠は明らかでない。そこで，DAPの血中濃度モニタリング（TDM）は必要であるか検討するため，DAPの血中濃度パラメータが治療効果あるいは副作用発現の指標となるか否かについて文献的考察を行った。
血中濃度パラメータと治療効果あるいは副作用発現の関係を検討した報告は下記を含む数例に限られた。Bhavnaniらは，DAP （6 mg/kg/day）を投与されたS. aureus菌血症症例（n=108，感染症心内膜炎症例を含む）を対象とする後ろ向き研究を行ったところ，CK上昇を6例に認め，Cmin（最低血中濃度）とCK上昇の間に有意な相関を認めた（p = 0.01）2）。また，カットオフ値をCmin=24.3 mg/Lとすることで，Cmin高値群は低値群より短期間でCK上昇を認めた（p = 0.003）。
一方，Takesueらは，DAP （4 mg/kg/day）を投与された日本人S. aureus皮膚軟部組織感染症例を対象とする後ろ向き研究を行ったところ，単剤治療において，AUC0-24h/MICと治療効果（症状の消失・微生物学的寛解）の間に有意な相関を認めなかった（n=52; Odds比1.03; 95% CI 0.73–1.45）3）。また，CminとCK値に有意な相関を認めなかった（n=82, 相関係数 0.0452）。ただし，対象を皮膚軟部組織感染に限定しているため，デブリドマン等の外科的処置の併用が予後に強く影響した可能性，また病態自体によりCKが変動した可能性がある。
以上より，感染臓器などによる制約はあるものの，CminはCK上昇を予測する指標となる可能性が示唆された。したがって，DAPの血中濃度モニタリング（TDM）は必要であると考える。ただし，血中濃度パラメータが治療効果に影響するかについては不明であるなど，現段階で臨床応用する根拠は不足している。今後の研究により血中濃度パラメータの意義が証明され，目標値が決定されることが望まれる。
1）日本化学療法学会, MRSA感染症の治療ガイドライン（2013）
2） Bhavnani, S. M. et al. Daptomycin Exposure and the Probability of Elevations in the Creatine Phosphokinase Level: Data from a Randomized Trial of Patients with Bacteremia and Endocarditis. Clin Infect Dis. （2010） 50, 1568-1574.
3） Takesue, Y. et al. Correlation between pharmacokinetic/pharmacodynamic indices and clinical outcomes in Japanese patients with skin and soft tissue infections treated with daptomycin: analysis of a phase III study. Diag. Microbiol. Infect. Dis. （2015） 83, 77–81.
寸評：レポートはまあまあですが、その後の議論が有益だったと思います。２つの研究があり、両者が矛盾するのはなぜか。Whyの質問を提示し、理路整然とした議論をするのがだいじです。
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