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肝機能の考え方

肝機能の解説をします。といってもここでは感染症に関連した肝機能の解説です。もちろん、あくまでも臨床的にアプローチします。 よくあるピットフォールその１ ・肝機能異常＝ウイルス性肝炎という誤謬 HBsAG（B型肝炎表面抗原）とHCV抗体だけを測って、 「B型肝炎、C型肝炎は否定的です」 「じゃ、どうして肝機能悪いの？」 「、、、、、」 というのはよくある話。そもそも、ウイルス性肝炎も、A型やE型（こっちは簡単に診断できないけど）もあるのだから、BとCで満足してはいけません。 　こっからは私のあくまで個人的な見解なのですが、日本の研修医の多くが上のような失敗をしてしまう遠因に、PBL、problem based learningの間違った運用があると思います。これはきちんと調べたわけではなく、あくまで私が見聞きしたり学生さんの話を聞いたうえでの憶測に過ぎませんが。 　日本のPBLは、形こそPBLというやり方を取っていますが、実際には問題解決型のアプローチを取っていないことがよくあります。問題文章中のキーワードから思いつくことを並べ立て、あとは検査の解釈ゲーム。「この検査が陽性だと○○病を示唆する」といった知識ばかりがついていきます。そしてそのうち、知らず知らずのうちに「この検査が陰性だと○○病は否定的」という隠喩が込められてきます。 「検査陽性だと○○病」「検査陰性だと○○病は否定的」という議論は日本の多くのケースカンファで語られるところです。検査前確率も感度特異度もまるで無視、です。さらに、このような議論形式で「検査陰性だと○○病は否定しました」ということで研修医が満足してしまい、「もう私の仕事は終わった」といわんばかりです。だから私に 「だったらいったい何なの？」とつっこまれるのです。 　これが本来のプロブレムに乗っかったアプローチのはずです。（典型的な）公務員・お役所との、「それについては通知を出しました」「でも問題は続いてんですけど」という不毛な会話を思い出させます。 　ウイルス性肝炎以外にも肝臓を悪くする病気はたくさんあります。自己免疫性肝炎、薬剤性肝炎、primary sclerosing cholangitis(PSC)、Primary biliary cirrhosis(PBC)、ウイルソン病などなど。いきなりそういう疾患群を全部検査する必要はありませんが、「ウイルス性肝炎否定的です、おしまい」になるのはよくありません。 よくあるピットフォールその２ ・肝機能を悪くするのは「肝臓の病気」だけではありません。 　 　よく見逃されているのは、伝染性単核球症です。肝機能異常が目立ちますが、頚部リンパ節腫脹など、「肝疾患」では説明が付かない急性あるいは亜急性の疾患です。血液検査だけで熱をアプローチし、問診や診察をさぼっていると簡単に見逃してしまいます。 　伝染性単核球症をみたら、次のアプローチは「何が起こしているIMか」となります。多くはEBVですが、CMV、トキソプラズマなどさまざまな病原体が起こします。忘れていけないのはHIV。伝染性単核球症をみたら必ずHIV感染を鑑別に入れましょう。このとき行う試験は、EIAだけでなく、PCRが必要です。 　ときに、伝染性単核球症はとんでもなくLDHが高くなってびっくりすることがあります。私も昔、1000以上のLDHをみて「これはリンパ腫じゃないか」と心配になり、当時勤めていた診療所から大きな病院に紹介したことがあります。なんのことはない、EBVによる伝染性単核球症でした。 　あと、右心不全に伴う肝機能異常もよく見ます。 　感染症だと、レプトスピラ、マイコプラズマ、Q熱あたりがときどき肝機能異常を起こしますが、少しマニアックでしょうか。いきなり飛びつく必要はないでしょう。 　むしろ覚えておくべきは「敗血症」です。敗血症でときどき直接ビリルビン有意のビリルビン上昇を起こすことが知られています。臓器障害を伴う、いわゆる重症敗血症「severe sepsis」ですね。敗血症が治れば自然に下がってきます。敗血症によるビリルビン上昇と、薬剤（特に抗菌薬）によるビリルビン上昇の鑑別はときどき難しいです。敗血症がよくなって行くに従ってビリルビンが下がっていけば薬剤によるものは否定的でしょう。このように、「時間が解決してくれる鑑別診断」はよくあります。逆に、敗血症がよくなっているのにビリルビンはどんどん上昇していれば、これは薬剤を強く疑います。どっちか分からない場合は原因菌をカバーする異なる系統の抗菌薬に変更する、というのも選択肢かもしれません。ビリルビン上昇＝胆管炎、胆嚢炎、というのもよくある誤謬です。ビリルビンが上がった発熱でも肺炎や尿路感染と言ったコモンな疾患は必ず鑑別に入れましょう。 　その胆管炎、胆嚢炎もよく勘違いされる疾患です。まず大切なのは、 　胆管炎と胆嚢炎は違う！ 　ということです。もちろん、例外的な、胆嚢炎から続発する胆管炎（Mirizzi症候群）なんかもありますが、両者を明快に区別するのはきわめて重要です。 　なぜ両者を区別するのが大事かというと、呼ぶ医師が変わってくるのです。基本的に 　胆管炎は消化器内科の病気 　胆嚢炎は外科医の病気 　です。これが両者をもっとも端的に言い表した表現だと私は思います。 　胆管炎は総胆管閉塞を起こす疾患で、経皮、あるいは経消化管的なドレナージが必要です。内視鏡の得意な日本では内視鏡的胆道ドレナージ（ENBD,ERBD）の方が多いでしょうか。ドレナージさえしっかりしていればさくっと治ってしまう疾患です（悪性疾患がらみは手強いですが、、、、） 　胆嚢炎は、「胆嚢管cystic duct」の閉塞からおきる胆嚢内圧の上昇、炎症、そして（たぶん）感染症と展開する疾患で、治療の基本は胆嚢摘出術です。腹腔鏡あるいは開腹術となります。経皮胆嚢ドレナージはあくまでもオペができない人のための次善の手段であり、原則は手術が治療法。急性期にオペをしてしまうか、急性期が過ぎて胆嚢がぐずぐずになってしまえば抗菌薬で炎症が治まるまで待ってから手術で治療します。 　胆管炎は総胆管閉塞による、「胆道系酵素」の上昇がよく見られます。ビリルビン、LDH、γGTP、ALPなどです。しかし、胆嚢炎は原則総胆管は開いていますから、胆道系酵素異常は起きなくてもOKです。 「肝機能正常で、胆嚢炎、胆管炎は否定的です」 なんてプレゼンをする研修医は多いですが、ぶっぶーですよ。実のところ、胆嚢炎では肝機能がまったく正常な場合だって珍しくないのです。理由は考えてみてくださいね。 　むしろ、胆嚢炎の診断には問診、診察と画像の方が威力を発揮すると思います。その話は「画像編」でいたしましょう。 よくあるピットフォールその３ ・肝機能正常で、肝臓は大丈夫です。 　実は肝硬変だったりします。肝硬変と「肝機能」は見ているところが違うのです。トランスアミラーゼ正常（あるいは低値）の肝硬変は珍しくありません。 　肝硬変の指標としては、身体所見（asterixisなど）、腹水の有無、アルブミン、凝固機能など、いわゆる血液検査の「肝機能」でないところも重要になってきます。血小板減少なんかも大事ですよね。肝機能だけが肝臓のマーカーではないことも注意してください。 　肝硬変をもつ患者の起こしやすい感染症って何でしょうか？感染症マニアはすかさず、 「Vibrio vulnificus感染」 　というでしょう。もちろん、それは大正解ですが、頻度的に多いのは、おそらくSBP、spontaneous bacterial peritonitisです。 　SBPは結構見逃されています。肝硬変があって腹水がたまっていて熱があれば、そうでないと分かるまではSBPです。臨床症状はパットせず、腹膜炎、という名前が付いている癖におなかは柔らかくて痛くもかゆくもない、というのが典型です。血液検査はぱっとしません。肝機能も正常のことが多い。腹水を取って、好中球（白血球にあらず）250以上を持って診断します。 よくあるピットフォールその４ ・LDHが高くなる疾患だからといって肝疾患とは限らない 　感染症系で多いのは、PCPなど肺疾患です。他にも溶血性貧血、心筋梗塞や横紋筋融解症、リンパ腫や白血病なんかでも上昇します。LDHは肝臓、赤血球、筋肉、悪性腫瘍内に存在して、それらの破壊による上昇があるからです。伝染性単核球症でも上昇するのはすでに述べたとおり。ときどき、リンパ腫との区別が難しい伝染性単核球症が、あるいは一見伝染性単核球症に見えて実はリンパ腫だった、ということがあります。LDHのサブタイプがよく検査の教科書で解説されていますが、私自身はあの測定を必要としたことが、ほとんどありません。臨床的に判断できることがほとんどですし、分からないものはサブタイプを測ってもよく分からない、、、、、 最後に、間接ビリルビンの上昇。無症状であればGilbertが一番多いと思いますが、リファンピンで上がることがあります。梅毒治療でおつまみにつかうプロベネシドでも間接ビリルビンが上がることがあります。 参考 田中和豊　問題解決型救急初期検査　医学書院 Jaundice. In. Harrison's Principles of Internal Medicine 17th ed.

抗生物質王国の夕日（追記）

過去の出来事に現代の目で指摘するのはやや残酷です。そんなことをしてしまえば、織田信長も徳川家康も単なる大量殺人者になってしまう。 ただ、厚生省・厚労省が医療費との絡みで抗菌薬を勝手に操作していた当時の記事は、現在の医師数などの調整で医療費を安易に削減に走って起きた「医療崩壊」とパラレルです。要するに同じ構造で間違い続けているのです。そして、その当時の失態が今にいたって改善されていない、そういう構造こそに問題があるのでしょう。 私は、少し前に結核行政の問題点にもの申し、厚生労働省結核感染症課の役人と議論しました。彼は亀田総合病院で研修を受けていて、まともな臨床医療とは何かをよく理解している人物でした（医師免許を持っていて医系技官だからといって「現場」を知っていると思ってはいけませんから、彼のような存在は貴重です。短期間の表面的な「見学」だけで終わっていることも多いのです。そういう人が「現場を理解しています」という場合が実は現場を全く知らない場合よりも危険が多いときすら、あります。でも、理不尽な異動でそういうアセットを無駄遣いしちゃうんだなあ）。 議論を尽くし、行政と医療現場のギャップを少しでも埋められれば、と期待したのに、今年、彼は別の省に異動してしまいました。こうして、１−2年おきのローテーション、ジェネラリストという名前の付いた、その実、生涯初期研修医状態の霞ヶ関の論理がはびこります。 歴史を振り返る場合も、事実や事物を見るのではなく、「構造」を見るのが大事です。感染症構造主義って感じでしょうか。

抗生物質王国の夕陽

現在、故あって日本の臨床感染症界の歴史を調べ直しています。過去の新聞報道を読み直すと、私たちがなぜ今このような立ち位置にいるのか、いろいろ考えさせられます。いくつかご紹介しましょう。 1983/07/01, 日本経済新聞　朝刊 「抗生物質のトップメーカー」塩野義製薬がシオマリンで収益を伸ばしている、という記事。 「八千六百億円（生産額全体の二二％、五十七年）と医薬品の最大マーケットで、かつ最大の激戦区でもある抗生物質の分野で、武田薬品工業、藤沢薬など競争相手を抑え、引き続き先頭を走る自信が吉利社長の強気の発言の背景にあるようだ。現在、同社は抗生物質だけで月商十億円以上の大型商品を五品目もかかえており、“抗生物質王国”と呼ばれているのもうなずけよう」 という感じです。今だったらこんなコメントをすれば大ブーイングで株価が下がってしまいそうです。この時代、抗生物質は医薬品業界の牽引役であり、使えば使うほどよい、という流れを作ってしまいました。 そんな中、 1981/12/29, 日本経済新聞　朝刊 藤沢薬品工業(現アステラス製薬）などが2グラム入りの第3世代セファロスポリン（記事には説明無し）を申請していたのですが、厚生省が「２ｇにすると高額」という理由で難色を示し、販売中止になったという記事。日本独特の少量投与の流れができた理由の一つが、ここに垣間見ることが出来ます。 「厚生省はその理由として（１）大容量品の標準品に対する薬価倍率がこれまで日本では欧米諸国に比べ高かった（２）容量の多い規格品が大量に出回ると標準品で間に合う場合にも気軽に大容量品が使われ、水増し請求に使われる恐れがある――などを挙げている」 この役所の安易な決定が、その後数十年にわたる日本感染症界に大きな禍根を残したのでした。薬価を効能より重要視するような判断が（新聞報道されても平気なほどに）当然視されていた、黄金の80年代、という感じです。 1981/10/29, 日本経済新聞　夕刊 日本病院薬剤師会常務理事　国田初男氏の論説。一部、紹介します。みなさん、口あんぐりの準備はよろしいですか。 「開業医や病院で最もたくさん使っているのが「抗生物質」だ。日本では年間約八千億円分をつくっている。抗生物質は、細菌感染症の治療薬。カゼというのはそもそも細菌より下等な生物であるウイルスが原因でかかるのだが、カゼがちょっとでもこじれた状態になると、それを引き金に気管支炎や肺炎など細菌感染症を併発する。抗生物質はこうした症状を抑える働きがある。 　ところで人間の体内にはもともと良い細菌と悪い細菌がバランスよく共存していることが明らかになっている。しかしなんらかのきっかけで体が弱ると、このバランスが崩れて人体に害になる細菌が異常に増えてしまう。こうした“悪い細菌”の増殖を抑えるのも抗生物質の重要な役割。そこでたとえば手術後の患者などにも抗生物質をたくさん用いる」 うーん、ウイルスって細菌より下等だったのか、、、ってこういうディオちっくな部分が突っ込みどころなのではありませんよ。黄金の80年代ならぬ、日本暗黒の80年代、、、、バブル崩壊後の失われたうん10年よろしく、日本がこの時代に失ったものはあまりに大きかったのでした。 今まで死ぬ病気だった重症溶連菌感染症が劇的に治った！と先に紹介したアメリカ初のペニシリン使用を目撃した先生はインタビューでそのときの感動を伝えてくれます。もちろん、抗菌薬は人類にとって福音だったのです。しかし、なぜ、こんなことに。考察は続きます。

history of penicillin in US

The first use of penicillin in the United States Ann Intern Med 2008;149:135 歴史的なアメリカでのペニシリンデビュー戦です。どのようにイギリスから紹介され、入ってきたか、患者の尿からまたペニシリン抽出したり、驚きのエピソードです。podcastでインタビューも聞けます。

スローワイン

今日は朝回診をしたあと、自由時間。こどもとチーズパンを作りながら、南アフリカのワインを楽しみます。 スローワイン２００６ これは本当に深みのあるいいワインで、しかも安いです。近所のワインの大先生に勧めていただきました。ヨーロッパのワインでは、このお値段でこのクオリティーはむりっす。

麻疹抗体検査

麻疹抗体検査の解釈 　諸外国では免疫確認のためにしか使わない麻疹の抗体検査ですが、日本では未だにアウトブレイク後の対応や臨床診断に用いられています。未だに麻疹が流行っているなんて、本当に日本は恥ずかしい。もっとも、関西の某大学も最近流行ったので面目ないとしか言いようがありません。 　麻疹という疾患は臨床診断でいけることも多く、特にKoplik斑を認めればかなり高い特異度で診断可能でしょう。血液検査では、一般に血清学的な検査が用いられます。 　 麻疹の診断 　麻疹の診断にはEIA (enzyme immunoassay)のIgMを測定します。 　ちょっと脱線。私は検査の素人なので、EIAとELISAの違いがうまく理解できていませんでした。そこで調べてみると、以下のような説明があります。 http://www.osaka-amt.or.jp/mtqa/qa036.html　より 「免疫の本を読んでいてよく分からなかったのですが、ＥＩＡとＥＬＩＳＡの違いは何なのでしょうか？　出来れば具体的に教えていただけませんでしょうか。　 　EIAとは抗原抗体反応を利用して物質を測定する方法のうち、「酵素を標識物とする方法」の「総称」です。　EIAにはご存知のように均一系（Homogeneous)と不均一系(Heterogeneous)があり、ご質問のELISAは不均一系のものです。 　不均一系は競合法と非競合法に大別されます。この系は高感度ですが、検出したい物質の分子量はある程度の大きさが必要になります。 　競合法は、一定量の抗体をビーズやプレートなどに固相化し（固相化しない方法もある）、被検試料（目的物を検出したい試料）ならびにあらかじめ用意してある一定量の酵素標識抗原を同時に反応させ、結合できた酵素標識物の量から被検試料中の抗原（目的物）の量を知る方法です。 　一方、非競合法は競合法と同様に抗体（あるいは抗原）を固相化して、そこに被検試料（目的物）を反応させた後、酵素標識抗体を反応させることにより目的物の量を知る方法です。 　ELISAは、このように固相化した方法でのEIAのことを指します。」以上、引用終わり なんちゅう分かりづらい説明や。何度か読み直さないと何のことだかわからない。 　Manual of Clinical Microbiology 8th ed. を開くと、英語にもかかわらず、ずっと分かりやすい説明が載っていました。 「Because there are number of configurations of these EIA systems, more specific names may be used, such as the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), in which an antibody or antigen reagent is adsorbed (sorbent) onto a solid-phase support」 両者の説明のわかりやすさからいろいろな教訓を得ることができますが、今回はそこは割愛、、 　脱線終わり 　麻疹IgMは皮疹がでた時点から陽性になり、4週間はその後陽性が続くといいます。もちろん、完璧な検査などこの世には存在しませんから、問題点はあります。発症すぐに、特に発疹前に採取した検体だと偽陰性がでることがあります。また、ある検査系では発疹初日に採取した検体でも77％しか検査が陽性になりませんでした。 　偽陽性も問題です。IgMではリウマチ因子の存在で偽陽性になることが知られています。リウマチ因子はIgGに対するIgMですよね。 　EIAの感度、特異度はそれぞれ90％、99％くらいだそうです。メーカーによっても若干差があるでしょうが。陽性適中率、陰性適中率は麻疹のはやり具合や検査前確率によって動くそうで、50％以下になったり、99％になったりするそうです。計算上は、感度特異度は疾患の頻度に依存しないので動かないはず（ですが、けっこう差が出るような気がします。理由はよく理解できませんが）。 　また、パルボウイルスB19や風疹ウイルスと交叉反応を起こして偽陽性になると言う記載もあります。実は、私も30代女性の微熱、関節痛、うっすら皮疹の患者さんで「麻疹IgM陽性でした」というふれこみで紹介されたことがあります。おかしいな、全然麻疹ちゃうやん、ということでパルボIgMを調べたらばっちり陽性でした（お子さんもリンゴ病でした）。妥当な問診と診察、臨床判断を抜きにした検査がいかに人を誤らせるか、という典型だと思います。パルボの抗体は妊婦さん以外には保健適応がない、という理解不可能な規則が感染症王国日本にはありますが、個人的な経験では結構保健は通ってしまうことも多いです。この辺のしくみもよく理解できません。謎の多い感染症王国日本。 　よく用いられているhemagglutination inhibition (HI)法は感度、特異度ともに問題があるため、EIAを用いる方がベターです。これは、後述するIgGについても同様。ちとお値段は高いですが。中和抗体法（PRN assay)は感度も特異度も高いですが手間も時間もかかるので臨床現場ではあまり用いにくいようです。 　 　麻疹のIgGは過去の感染や予防接種の効果を判定するのに用いられます。そのカットオフ値（基準値にあらず）はメーカーによって異なります。しかし、どのくらいの抗体価をもってprotective、麻疹からは安全、とするかについてはあまり確たるデータがありません。実験で検証するのも難しいですしね。専門家の間でも諸説あるようです。カットオフ値を変化させるだけで、ワクチン接種回数が大幅に変わります。本来は1回しか打っていない方は全員ワクチンを打った方がいいのかもしれません。この辺はお金の問題もありますから、議論の余地のあるところです。 　厚労省は高校生や中学生に追加の麻疹ワクチンを打つようプランを立てましたが、例のごとくの広報下手で接種率は低いままです。またまた脱線になりますが、例の採血ホルダーや微量採血器具問題の遠因の一つは厚労省の広報下手のためです。正答率があまりに低い試験問題は不適切問題であり、医療機関の多くが認識していなかった通知は不適切通知なのです。お役人や公務員、独立行政法人の人たちは「通知しといたはず」「HPに載せておきました」という無責任な発言が多くて困ります。博○堂かなにかで研修を受ければいいのに。久しぶりに感染症情報センターのHPを見ましたが、ずいぶん様変わりして見やすくなっていました。しかし医療従事者でない一般の方で、どれだけの人がこのサイトを自主的に見てくれるでしょうか。このサイトは興味関心のある人が検索するには便利ですが、「興味も関心もない」人たちにメッセージを伝えるには、バナーを貼る、yahooやgoogleのHPにリンクをつける、公共広告機構などを使ってテレビCMなどの工夫が必要だと思います。 　2006年にようやく小児の定期予防接種でMRワクチンは二回打ちになりました。日本が麻疹フリー宣言を出すのは一体いつのことでしょう。大学や病院は「国はあまりあてにならない」という事実を受け入れて、自分たちの力で自分たちの組織を守る努力を、しばらく続けなければいけないのです。 写真は、街角で見つけた渋いタイトルの、本屋

血液培養の嫌気ボトル

血液培養の嫌気ボトルは必要？不要？という議論がけっこうされてきました（日本では、血液培養そのものをきちんととっていなかったので、そういう議論の前提すらまだないわけですが）。これをプラスマイナスではなく、患者に応じて選択できますかねえ、という論文です。 このデータまとめでロンドン大熱帯医学衛生学校で修士号をいただいた、ちょっと思い出の研究でした。

TFC香川

連休はTFC香川の勉強会でした。これまで須藤先生のレクチャーを拝聴する機会をなぜか逸していたので、今回こそはとの参加でした。本当によいレクチャーで勉強になりました。やっぱフィジカルは大事です。 http://www.carenet.com/store/dvd/sudo/01.aspx 本日は、うどんツアーでした。おいしかったです。TFC香川の皆様、本当にありがとうございました。

梅毒検査の考え方３

さて、理解を深めるために、実際のケースで見てみましょう。梅毒検査は検査からアプローチせず、患者からアプローチするのが大事だと思います。 77歳女性。大腸癌手術前の梅毒検査でRPR 2.0、TPHA陽性（数字は気にする必要なし）。梅毒的には無症状 解釈と対応 ・おそらく過去の梅毒、serofastでRPR低値のまま。もしかしたら過去の梅毒プラス生物学的偽陽性かもしれないが、いずれにしてもやることは同じ。特別なことはしない。 25歳男性。無痛性の潰瘍がペニスにあって受診。RPR陰性、TPHA陽性。 解釈と対応 ・おそらく一期の梅毒。TPHA IgMが上がっているところ。ペニシリンで治療。他のSTDも探して、パートナーにも介入しましょう。HIV検査も忘れずに。 44歳男性。発熱、皮疹にて来院。RPR16倍、TPHA陽性 解釈と対応 ・おそらく二期の梅毒。治療とその他の対応は一期の梅毒同様に。 56歳男性。「うつ病」という理由で精神科病棟に入院中。肺炎になって一般病棟にて内科治療。ここでRPR16倍、TPHA陽性。 解釈と対応 ・うつ病ではなく、神経梅毒を考え、髄液検査。この患者は髄液細胞数33で単球優位、蛋白微増、VDRLは陰性だったが偽陰性と考え神経梅毒としてペニシリン大量投与で14日間治療。劇的に神経症状は改善した。HIVも陽性であった。 44歳女性。発熱と関節炎、皮疹で入院。RPR陽性、TPHA陰性。 解釈と対応 ・皮疹があるので二期の梅毒を考えるが、TPHAが偽陰性になるのはこのステージではまれ。この患者はSLEと診断され、RPRは生物学的偽陽性であった。 77歳男性。老人ホーム入所時の梅毒検査でRPR8倍、TPHA陽性。無症状。 解釈と対応 ・おそらく潜伏梅毒。神経梅毒をワークアップするかは微妙（患者次第かな、、、）。ペニシリンにて治療し、他のSTDもワークアップ。 どうですか。結構イメージがわいてきましたか。他の検査同様、梅毒検査も臨床的なコンテクストが大事です。RPRとTPHAのプラスマイナスの２ｘ２表ではうまく理解できないことが多いので、ケースで理解することをお奨めします。

梅毒検査の考え方２

　梅毒の検査は主に血清学的に行います。どうしてかというと、T. pallidumは未だにラボでは培養できないのです。T. pallidumの遺伝子構造が分かったのも確か最近の話でした。梅毒のPCRによる診断はまだまだ先の話のようです。 　さて、梅毒の血清学的検査です。この解釈は教科書を何度読んでも難しい。これは検査からアプローチするから、失敗するのです。では、どうしたらよいか。 　いわゆるワ氏反応、Wassermann反応は、ワッセルマンさんにより1906年に発表されました。　UpToDateにはドイツ語のこの論文が引用されていますが、私は読んでいませんし、ドイツ語論文読めません。 Wassermann, A, et al. Eine serodiagnostische reaktion bei syphilis. Dtsch Med Wochenschr 1906; 32:745. 　梅毒の血清学的検査は、梅毒に感染した患者の抗体を見ています。特異的、非特異的な検査と大きく二つに分けられます。 　非特異的な検査には、ガラス板法、RPR法（rapid plasma reagin)、VDRL法（venereal disease research laboratory)などがあります。cardiolipin-cholesterol-lecithin抗原に対する抗体を調べていますが、梅毒以外でも上がります。典型的にはSLEですが、慢性肝疾患や、伝染性単核球症、関節リウマチ、結核、HIV感染などでも上がることがあります。非特異的な検査は定量的な測定が大事です。希釈倍量で表示し、2倍、4倍、8倍と倍数で表示されてきたのでした。通常は8倍以上でもって有意とします（検査の説明書だと陰性が基準値だと記されていますが、臨床的にはそうは判断しません。たぶん、この辺が梅毒検査を間違った方向に判断させている最大の原因です。これはあとで解説します）。ただし、生物学的偽陽性でも高いタイターが出ることがあるので、ここは注意が必要です。治療をすれば下がりますが、ゆっくり年単位で下がるので、次の週に陰性化していなくてもがっかりする必要はありません。 　最近、これが倍数指標ではなく、1.0といった実数表示になりました。沈降反応の希釈倍率を見ていたガラス板法からラテックス凝集反応に変更になったからだそうです。いちおう、メーカーの説明だとこの数値と倍数の数字は同じように扱えばよい、と説明されていますが、はて。 http://www.okayama-u.ac.jp/user/hos/kensa/nvirus/glass.htm 　特異的な検査は、FTA-ABS(fluorescent treponemal antibody absorption)、TPPA（treponema pallidum particle agglutination assay), TPLA (treponema pallidum latex agglutination)、TPHA (treponema pallidum hemagglutination)などがあります。これはT. pallidum 特有の抗原を用いますから、「特異的」であり、陽性であれば梅毒の存在、あるいは梅毒「だった」可能性が高いです。ところが、特異的な検査も実は生物学的偽陽性があり、１％ くらいにおきるそうです。ただし、熱が出たとか予防接種を打ったときに起きる一過性のものが多いとか。 Larsen, SA. Syphilis. Clin Lab Med 1989; 9:545. 　特異的な検査は定性的に判断します。陽性か、陰性か、それだけです。何倍、という数字は臨床判断の役に立ちません。治療をしても下がりませんし、下がってもがっかりする必要はありません。これは見なくてもいいのです。 さて、それでは各論です。臨床現場ではどのように検査を使うのか。 　一期の梅毒、下疳（潰瘍ができる）の時期です。このときは血清学的診断があまり役に立ちません。感染初期なので抗体が上がっていないことが多いのです。痛みのない陰部潰瘍ということで臨床診断してしまうことが多いですが、これも非特異的なので教科書ではdarkfield microscopyでスピロヘータを見つけることを推奨しています。これは、病変部を取ってきて、特殊な顕微鏡で光学顕微鏡でも見つけられない小さな小さなスピロヘータを見つける方法です。が、多くの医療機関では用いられていません。技師さんの特殊な技術も必要なようです。私も米国のSTDクリニックで見たことがあるだけです。一期梅毒では血液検査はあまり役に立ちません。 　ところで、一期の梅毒で一番最初に立ち上がってくる抗体は何でしょうか？これは、RPRではなく、特異的なFTA-IgMです。RPR陰性、FTA陽性だと「治療済み」と判断されやすいですが、一期の梅毒でもそうなることがあるのです。あくまでも臨床的なコンテクストが大事で、臨床判断から検査、というアプローチをすれば間違えません。 ・一期の梅毒では、梅毒検査はRPR陰性、TPHA陰性が多い。RPR陰性、TPHA陽性（IgMが上がって）のこともある。RPR、TPHAともに陽性のこともときどき。要するにどの結果になっても判断できません。 　二期の梅毒では、ほぼ全例非特異、特異的な検査両方が陽性になります。まれにRPRが陰性のことがあり、これは抗原量が多すぎるために起きるprozone反応のためと考えられています。ただ、経験のある技師さんに聞くと、prozoneの状態では見え方が異なるので「分かる」のだそうです。このような血清は希釈してやると陽性になります。 ・二期の梅毒ではRPR陽性、TPHA陽性。 　症状のない梅毒、潜伏梅毒（latent syphilis)では、二期の梅毒同様、RPR陽性、TPHA陽性です。三期も同様ですが、きわめてまれで私は見たことがありません。 　治療効果の判定にRPRは有用です。TPPAのような特異的な検査は役に立ちません。こちらは測らないのがいいのでしょうが、多くのラボではRPRとTPPAを込みにして「梅毒検査」としているので、分けて測れないのですね。フォローの場合は同じ検査・アッセイ系でフォローするのが大切です。患者によって抗体の下がり方は差がありますが、大体１，２年かけて下がりますから、数週間で下がらなくてもがっかりする必要はありません。一期、二期の梅毒は早く下がってきます。潜伏梅毒では遅いと言われています。もし、タイターが上がった場合、治療失敗や再発というより再感染の可能性が高いです。STDは必ずパートナーも診断・治療するのが原則ですね。特異的検査は陰性化しないのでフォローの必要はないですが、UpToDateによると24パーセントで陰性化するそうです。特にHIVの患者さんでは多いそうです。まあ、だからどうだ、ということはないですが。 　HIV感染と梅毒はなかなか診断に影響します。HIV感染があると検査の偽陰性があったり、逆に偽陽性になったりタイターが高くなったり不思議なことが起きるのです。なにしろ、梅毒の血清検査は抗体検査で、抗体産生はB細胞の機能に影響されています。HIV感染者はT細胞の異常だけではなく、B細胞も異常なのですね。FTA-ABS偽陰性の報告もあり、HIV患者の梅毒検査の解釈はとても難しいと言われる所以です（治療も難しいですが）。 ・HIV患者は全員梅毒検査を ・しかし、その解釈は結構難しい。 ・HIV感染があると神経梅毒の合併も多い。血清検査が陽性なら髄液検査を。 　神経梅毒は一期、二期、三期のいずれのケースでも合併する独立した病態です。髄液検査で診断しますが、その解釈は結構難しいです。 　まず、血清RPR32倍以上では神経梅毒の可能性が増します。HIV感染がなければリスクは10倍、HIV感染があっても6倍に増えるそうです。 CID 2007; 44: 1222 JID 2004; 189: 369 　HIV感染があり、CD４が低いと神経梅毒の可能性は高くなります。細胞数、蛋白、髄液VDRLなどどれが異常であっても神経梅毒と判断することが多いです。髄液VDRLは特異的ですが感度が低い（30％くらい！）ので、陰性は神経梅毒否定ではありません。細胞数は単球優位で10−400/uLというチョロ上がりのことが多いです。蛋白もチョロ上がり。髄液のFTA-ABSは感度が高く、除外に役に立つと言いますが、あまり用いられることはありません。 ・神経梅毒では血清RPR陽性（高値のことが多い）、TPHA陽性。髄液検査は様々。 参考　Hicks CB. Serologic testing for syphilis. UpToDate 16.1. last updated December 8, 2006 さて、理解を深めるために、実際のケースで見てみましょう。梅毒検査は検査からアプローチせず、患者からアプローチするのが大事だと思います。